(一)肾上腺皮质激素
肾上腺皮质由外向内可分为三带:球状带、束状带和网状带。球状带主要分泌盐皮质激素,主要为醛固酮(aldosterone,Ald);束状带分泌糖皮质激素,主要是皮质醇(cortisol)及少量的皮质酮;网状带分泌雄激素(androgen)和少量雌激素(estrogen)。这三类激素与性腺合成的性激素前体均为胆固醇,是由17个碳原子组成的四环烷,都是胆固醇的衍生物,故称类固醇激素。C17位有酮基者称17酮类固醇(17-KS),C17位有羟基者称17羟类固醇(17-OHCS)。类固醇激素的合成取决于特殊的酶系统,经过一系列酶促反应合成。
1.肾上腺皮质激素的代谢
(1)皮质类固醇激素的合成:基本原料是胆固醇,合成过程分以下几步。
27 C的胆固醇经羟化裂解,在C20处脱去侧链的6 C片段,形成重要的中间产物孕烯醇酮,后者经不同位置羟化、脱氢等过程,分别转变成皮质醇、醛固酮、睾酮(testosterone,T)和雌二醇(estradiol,E2)等主要类固醇激素(图13-3)。
肾上腺皮质各部位所含酶类不同,故生成不同的皮质类固醇激素,如球状带含有18-羟化酶,可合成含18-羟醛固酮;束状带含有17α-羟化酶,能生成17-羟皮质醇;性腺内含有17-α羟化酶,但缺乏21-羟化酶,只能合成性激素而不能产生皮质激素。
(2)皮质激素的运输、失活与排泄:释放入血的糖皮质激素主要与血浆中的皮质醇结合球蛋白(cortisol-binding globulin,CBG)可逆结合,只有游离形式的皮质激素才能进入靶细胞发挥生理作用。CBG为一种α2球蛋白,合成于肝,对皮质醇有高度的亲和力。
图13-3 皮质类固醇激素的合成
皮质激素的灭活、降解主要在肝完成,经过加氢、结合、还原等反应的降解产物,通过肾和肠道排出体外。其代谢产物有四氢皮质醇、四氢皮质酮和四氢醛固酮等。
2.皮质激素对物质的代谢作用
(1)糖皮质激素:其作用十分广泛,体内大多数组织的物质代谢都受它的调节。如抑制糖的氧化、促进糖异生,加强肝蛋白质合成、抑制外周组织蛋白质与脂肪合成,促进其分解。糖皮质激素还具有减轻炎症和变态反应,抑制创伤后血管扩张等生理、药理作用。
(2)盐皮质激素:促进肾保钠排钾,增加细胞外液,维持机体水和电解质平衡等。
(3)性激素:主要由性腺分泌,肾上腺皮质可合成少量性激素。性激素包括雄性激素和雌性激素,后者又分为雌激素和孕激素。
雄激素以睾酮为主,除对生殖系统作用(促进男性副性器官发育、促进维持副性征)外,对全身代谢也有明显作用,如促进蛋白质合成、促进骨骼生长、刺激红细胞生成等。
雌激素以雌二醇为主,除促进女性副性器官发育、促进和维持女性副性征外,还促进蛋白质合成,降低胆固醇,降低血管渗透性和脆性,促进肾对水、钠重吸收。
孕激素主要指孕酮,其生理作用在于保证受精卵着床和维持妊娠,对组织代谢也有影响,如促进周围组织蛋白质分解、拮抗盐皮质激素作用等。
3.肾上腺皮质激素的分泌调节 与甲状腺分泌调节相似,肾上腺皮质激素(主要是糖皮质激素)的合成与分泌主要受下丘脑-垂体-内分泌腺调节轴的控制。
垂体分泌释放的ACTH作用于肾上腺皮质束状带、网状带细胞膜上的受体,促进细胞增殖,合成并分泌糖皮质激素、性激素增多。ACTH持续增高,可一过性地引起盐皮质激素分泌增加,但无持久影响。下丘脑分泌、释放促肾上腺皮质激素释放激素(corticotropin-releasing hormone,CRH),选择性促进腺垂体分泌ACTH。
血液中游离的糖皮质激素对CRH和ACTH分泌释放的负反馈调节作用非常重要。ACTH和糖皮质激素的分泌存在着明显的昼夜规律,分泌高峰在6~8时,低谷在22~24时。此外,应激和其他伤害性刺激均可通过调节轴促进糖皮质激素的分泌。
4.肾上腺皮质功能紊乱
(1)肾上腺皮质功能亢进症(皮质醇增多):各种原因引起肾上腺分泌过多的糖皮质激素(主要为皮质醇)所致的症候群总称为库欣综合征,是肾上腺皮质的主要疾病。
依赖ACTH的库欣综合征病因有:①库欣病,由垂体ACTH分泌亢进引起,伴有肾上腺皮质增生,垂体多有微腺瘤,少数为大腺瘤;②异位ACTH综合征,系垂体以外肿瘤分泌大量ACTH,伴有肾上腺皮质增生,见于肺癌、胸腺癌、胰岛细胞癌等。不依赖ACTH的库欣综合征病因有:①肾上腺皮质腺瘤;②双侧肾上腺结节性增生等。
(2)肾上腺皮质功能减退症:慢性肾上腺皮质分泌糖皮质激素不足产生的综合征,较少见,按病因可分为:①原发性肾上腺皮质功能减退症,又称艾迪生病,由于自身免疫、结核、真菌感染、肿瘤或白血病等破坏双侧肾上腺引起肾上腺皮质激素分泌不足。②继发性肾上腺皮质功能减退症是指下丘脑-垂体病变引起ACTH分泌不足所致。
肾上腺皮质功能减退症多见于成年人,老年人和幼年较少见,结核所致男性多于女性,而自身免疫所致女性多于男性。临床表现为心血管系统、消化系统、神经系统、生殖系统等功能减退。由于血中糖皮质激素水平降低,负反馈引起垂体ACTH分泌增多。
(二)肾上腺髓质激素
肾上腺髓质位于肾上腺中央部,组织学上可看作是节后神经元转化为内分泌细胞(嗜铬细胞)的交感神经节,主要分泌肾上腺素(epinephrine,E)、去甲肾上腺素(norepinephrine,NE)和多巴胺(dopamine,DA),他们的化学结构均为儿茶酚胺类,故统称为儿茶酚胺。肾上腺释放的肾上腺素约为去甲肾上腺素的4倍,仅分泌微量的多巴胺。血液及尿中的肾上腺素几乎由肾上腺髓质分泌。去甲肾上腺素、多巴胺也可来自其他组织中的嗜铬细胞。
血液中儿茶酚胺含量很低(10~300pg/ml),化学性质不稳定,目前尚无准确可靠的测定方法。尿香草扁桃酸(vanillylmandelic acid,VMA)为儿茶酚胺的终末代谢产物,占体内肾上腺素、去甲肾上腺素代谢产物的60%,其化学性质较儿茶酚胺稳定。约63%的VMA由尿排出,故检测尿中VMA可了解肾上腺髓质的分泌功能。
1.儿茶酚胺的代谢
(1)儿茶酚胺的合成:其基本原料是酪氨酸,主要来源于蛋白质的分解,也可由苯丙氨酸转化。合成步骤大体如下:酪氨酸经酪氨酸羟化酶催化,生成二羟苯丙氨酸(多巴),后者经多巴脱羧酶催化,生成多巴胺,再经羟化酶催化,生成去甲肾上腺素。去甲肾上腺素由SAM提供甲基生成肾上腺素。催化此反应的苯乙醇胺N-甲基转移酶在肾上腺髓质活性最高,因此肾上腺髓质是产生肾上腺素的主要场所。合成的儿茶酚胺储存于嗜铬细胞的囊泡内。
(2)儿茶酚胺的分解:主要场所是肝脏。参与分解代谢的酶主要有单胺氧化酶(MAO)和儿茶酚-O-甲基转移酶(catechol-O-transmethylase,COMT)。MAO催化单胺类物质(儿茶酚胺、5-羟色胺等)氧化脱氨基,COMT主要催化儿茶酚胺的羟基进行O-甲基化。在MAO、COMT及其他酶的共同作用下,儿茶酚胺变成多种醇类和醛类的中间产物,进一步生成以有机酸为主的终末产物。肾上腺素和去甲肾上腺素的主要终产物是3-甲氧基-4-羟苦杏仁酸(即VMA)。多巴胺的主要终产物为3-甲氧-4-羟基乙酸(高香草酸,HVA)。大部分VMA和 HVA与葡糖醛酸或硫酸结合后,随尿排出体外(图13-4)。
图13-4 儿茶酚胺的代谢
2.儿茶酚胺的生理功能 儿茶酚胺既是肾上腺髓质分泌的激素,又是肾上腺素能神经元释放的神经递质,故生理功能广泛而复杂。通常儿茶酚胺以一定量分泌,迅速被组织利用,必要时释放入血。肾上腺素和去甲肾上腺素均可直接作用于心脏,使心缩力增强,心跳加快,心搏量增加;去甲肾上腺素对血管的收缩作用较广泛;多巴胺在增加内脏和肾血流量的同时,使血压下降。
肾上腺素对代谢的影响比去甲肾上腺素明显,可促进肝糖原分解及糖异生,使血糖增加,加速脂肪动员,加强能量的利用和产热,使机体处于能量动员状态。
3.儿茶酚胺的代谢异常 主要疾病是嗜铬细胞瘤(pheochromocytoma),因细胞内的嗜铬颗粒遇重嗜酸盐被染成褐色而得名,约有90%发生于肾上腺髓质,多为良性。临床表现主要为高血压症候群,为阵发性或持续性高血压。病程长者有左心室肥大、心力衰竭、冠状动脉硬化、肾小动脉硬化、脑出血、血栓形成等。患者基础代谢率增加,产热增多,体温升高。另外,肾上腺素有拮抗胰岛素的作用,可出现血糖过高,糖耐量降低。
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