转化医学与临床能力提升

转化医学的核心是打破基础医学与临床医学、药物研发之间的固有屏障，在从事基础科学发现的研究者和了解患者需求的医生之间建立起有效的联系，特别集中在基础分子生物学研究向最有效的疾病诊断、治疗和预防模式的转化，以提高医疗水平。其最大特点是聚焦具体疾病，即以人的健康为本，以重大疾病为研究出发点，以促进科学发现转化为医疗实践为目标。我国是多民族的人口大国，具有丰富的人类遗传资源，作为一个幅员辽阔的发展中国家，地区间社会经济发展的不平衡使得我国的疾病谱呈现丰富的多样性，这为我们研究疾病的发生发展规律、疾病的遗传机制、环境因素的影响等提供了宝贵的临床资源，也为转化医学在临床诊治中的应用提供了有利的条件。

（一）转化医学主要临床研究领域

1．组织工程　组织工程是一门典型的多学科交叉学科，它的发展依赖于生命基础科学、临床医学、生物材料、生物力学、计算机与工程学等诸多领域的发展，同时它的发展也遵循了转化医学的基本原则，即从组织再生修复的临床需求出发，应用基础研究成果，解决组织器官再生和功能重建的临床问题。我国从20世纪90年代初开展组织工程研究，通过多领域科学家的努力，逐步实现了从应用成熟细胞逐渐向应用干细胞构建组织的过渡，研发了结构简单的支架材料到结构复杂、具有生物学活性的智能型材料，建立了能模拟组织发育、局部微环境、生物力学刺激等因素的组织构建技术，并在具有免疫功能大动物体内成功修复了骨、软骨、肌腱、皮肤、角膜、血管等多种组织缺损，开展了组织工程骨、皮肤的临床试验。

2．生物标志物　生物标志物的研究是转化医学一个重要的内容，通过各种高通量的检测方法，如基因组学、蛋白质组学、生物芯片技术以及生物学数据库，可以筛选出肿瘤标志物，进行疾病危险度估计、疾病诊断与分型、治疗反应和预后的评估，判断药物疗效和评估患者预后的生物标志物和药物靶标。全基因组相关性研究帮助科学家们鉴定出了多个与患癌风险相关的单核苷酸多态性位点，这类研究可以提示罹患某种特定疾病的风险，帮助人们选择一种趋利避害的生活方式或者药物预防。基于患者的遗传、分子生物学特征和疾病基本特征进行分子分型，实施个体化的治疗是现代肿瘤学发展的方向，个体化的医疗可以合理选择治疗方法和药物，最终促成肿瘤患者的康复。

生物芯片技术不仅可应用于疾病预测，更可作为分子诊断的新方法。通过检测患者特异的基因谱或蛋白质谱，提供前所未有的详细的诊断标志物群。在肿瘤诊断的应用中，通过DNA、RNA以及蛋白的分子水平而提供更加精准的分子分型和分子分期，可以作为TNM分期系统的补充，使得针对患者的个体化治疗成为可能。

3．疫苗　疫苗的发明和使用是人类文明的伟大成就之一，200多年前发明牛痘疫苗消灭了天花，而今天的疫苗研发得益于微生物学、免疫学、流行病学、分子生物学与临床试验的紧密合作。以HIV为例，目前的抗逆转录病毒联合疗法（CART）本身并不能治愈HIV感染，需要进行终身药物治疗。艾滋病治疗疫苗可能是治愈艾滋病的另一个途径。研究人员评估了VACC-4X治疗性疫苗的有效性、安全性和免疫原性，表明VACC-4X是安全的，耐受性良好，有免疫原性，可以降低中断CART治疗后的病毒载量。VACC-4X可以作为将来治疗HIV感染的新手段。每年全球超过20万妇女死于宫颈癌，人乳头状瘤病毒（HPV）感染是宫颈癌的主要病因，宫颈癌患者中HPV的感染率超过90%。因此，研发HPV疫苗来预防HPV感染从而预防宫颈癌的发生具有重要意义。中国已于2011年月正式启动了中国人乳头状瘤病毒（HPV）数据库，为宫颈癌防治、疫苗研发以及制定宫颈癌公共卫生政策提供理论依据。

4．干细胞　干细胞是具有自我复制和多向分化潜能的原始细胞，是形成人体各种组织器官的原始细胞。干细胞研究不仅可以帮助我们理解人类发育过程中的复杂事件，将之推广于临床，还可能用于治疗许多严重的疾病。干细胞转化医学利用干细胞治疗各种组织器官的坏死性、创伤性和退行性病变，把健康的干细胞移植到患者或自己体内，能再生或再造修复器官组织的结构损伤以及功能恢复，具有标本兼治的效果，将成为治疗恶性肿瘤、心血管疾病、自身免疫性疾病、糖尿病、帕金森病、Alzheime病、重度烧伤、脊髓损伤和遗传性缺陷等多种人体组织器官损伤性重大疾病最有希望的临床手段，具有十分巨大的科学意义和临床应用价值。

（二）转化医学临床平台建立的要点

1．培养临床转化医学人才　转化医学是沟通临床和基础的桥梁，因此，从事该研究的专业人员需同时具有相当的临床及基础科研背景，即基础-临床复合型人才。临床医生每日需要进行繁忙的诊疗工作，如果做到临床工作与基础研究并重可能不太现实。而医学相关基础研究人员多有生物学、细胞学等基础医学的背景，拥有相对熟练的实验操作技能和良好的理论基础，但通常临床工作的经历较为缺乏，因此，很难把握临床需求。就选择从事转化医学研究人员来说，原先从事临床工作而转入基础研究的人员应当是比较合适的人选。这种人员的遴选具有较大的偶然性和不确定性，因此，需要制定一整套转化医学研究人员培养体系，进而更加适应其研究内容。这样规范化培养出来的人员可以同时具有良好的医学临床实践经验和扎实的基础研究操作技术，可以总体把握临床疾病的病因、病机及治疗，同时与基础研究中的实验技术、实验方法相结合，最终培养出具有从临床凝练到基础，从基础研究投射到临床应用思维模式的新一代转化医学研究人才。

2．建立临床生物样本库　医学的发展方向是基础研究和临床治疗结合的形式。作为转化医学研究的重要资源，生物样本库正日益受到各国高度重视。生物样本库是集成基础研究和临床应用的重要技术载体，纳入患者的危险因素、临床诊治、生存和预后及完整的各类生物标本等资料，将临床表型数据与遗传数据进行有机整合，形成以研究个体为单位的生物医学信息资源平台。疾病的个体化治疗依赖于疾病样本分子遗传学指标的变化，疾病相关的研究对象即生物样本，逐渐成为研究工作中不可替代的“原材料”。而由临床来源的样本更是不可再生的宝贵资源，高质量的临床研究样本对于探索新的治疗方法，发现新的诊断工具，制定新的指端指标以及新药的研究都有重要的意义。因此，建立专门的组织样本库，大规模、高效地搜集和利用生物样本、生物信息和数据，用于转化医学研究的需要是非常有必要的。我国人口众多，临床医学资源极为丰富，建设重大疾病组织样本库为疾病研究、新药研发和各种临床试验服务，合理收集大样本临床综合资源数据库，构建符合国际标准的重大疾病临床信息数据库和生物标本数据库，是造福于下一代患者的重要课题。各个领域的各类重大疾病的基础、临床研究和药物研发各期，都离不开高质量的生物样本、完善的临床病理信息和患者预后情况。生物样本库的建设和使用可以为我国自主知识产权的创新性药物的研发与评价提供统一共性平台和有力技术支撑。

（三）转化医学在临床诊治中的应用实例

1．转化医学与肿瘤药物临床使用　靶向治疗药物已经广泛应用于临床。靶向药物的研发也正是依赖于分子生物学、细胞生物学、药理学、代谢学等多学科交叉联合。靶向药物专门针对那些在某种肿瘤细胞的生存、生长以及转移中起到关键作用的异常分子而设计，阻断或抑制该异常分子的功能。可以分为小分子药物和单克隆抗体两大类。小分子药物通常是信号传导抑制剂，它能够特异性地阻断肿瘤生长、增殖过程中所必需的信号传导通路，从而达到治疗的目的。例如诺华制药生产的用于治疗慢性粒细胞白血病和肠胃间质瘤的格列卫（gleevec，通用名imitinib）、百时美施贵宝制药生产，用于治疗慢性粒细胞白血病伊马替尼耐药的施达赛（sprycel，通用名dasatinib）、以EGFR为靶点的用于治疗非小细胞肺癌的阿斯利康生产的易瑞沙（iressa，通用名gefitinib）和瑞士罗氏的特罗凯（tarceva，通用名erlotinib）均属此类，并已进入临床应用。单克隆抗体药物是通过抗原抗体的特异性结合来识别肿瘤细胞的。例如用于治疗HER2基因阳性（过量表达）的乳腺癌的赫塞汀（herceptin，通用名trastuzumab）、以EGFR为靶点的结肠癌和非小细胞肺癌治疗药物爱必妥（erbitux，通用名cetuximab）等。

2．转化医学与心血管系统疾病　医学应用于心血管系统疾病诊疗中取得了很大进步。1989年，Saito Y发现BNP具有利钠利尿、血管舒张、抑制肾素-血管紧张素-醛固酮系统与抗利尿激素的分泌，抑制交感神经的传出冲动等。Ernberg T发现其对心血管结构和功能的改变具有一定的特异性和敏感性，与心力衰竭等心血管疾病关系密切。目前BNP已经成为应用最广泛的诊断心力衰竭的标志物。转基因的BNP已成为目前治疗急性心力衰竭和重症心力衰竭有效药物。

3．转化医学与内分泌系统疾病　寻找简易可行、准确高效的早期风险预测标记物，既是有效预防糖尿病的前提条件，也是决定临床预防试验成功与否的关键的因素之一。2014年3月份，《Diabetes》发表了一篇文章，该文章首次探索了外周血单核细胞的基因表达水平作为糖尿病早期生物标记物的可行性。同时，采用回顾性随访跟踪研究设计，全基因组筛查，多基因验证和联合的新模式，开拓和发展了生物标记研究领域的方法学。发现多基因联合模型可以作为标记物对Ⅰ型糖尿病风险进行早期评估，提高预测准确度，增强疾病预防的效益风险比。

4．转化医学与公共卫生领域应用　有部分学者已经致力于开展毒理学细胞模型的研究，力图以体外细胞取代传统的动物模型，以获得更快速、更具代表性的检测工具和评价手段。例如，Lundberg等于2002年通过成功导入猿猴病毒40（SV40）的早期区和端粒酶催化亚基——人端粒酶逆转录酶（hTERT）构建了永生化的原代人类呼吸道上皮细胞，这些永生化细胞可被H-ras或者K-ras致癌基因诱导致恶性转变。在随后的研究提示该类细胞株模型对于致癌物的检测可大大缩短细胞转化的间期，从而具有潜在的应用于化学致癌活性筛查的价值。这些研究成果，将为环境致癌物毒性检测带来快速简便的应用手段和工具。