风险特征分析

本节描述基线健康风险评估过程最后一步——风险特征分析。在这一步中，将对毒性评价和暴露评价进行概述，并将其整合到定量和定性风险表述中。为描述物质潜在的非致癌性特征，对预计摄入量和毒性进行比较;为描述潜在致癌性特征，则根据可能摄入量和化学物质特定的剂量－反应关系计算一个人终身暴露可能引发癌症的概率。一些主要的假设、科学的判断、可能性范围、估算的不确定性也将在评估中体现。

风险特征分析是风险评估和风险管理的桥梁，在整个决策过程中是最后一个关键环节。这一步将给风险管理者提供风险评估相关信息，同时，将考虑风险决策中其他一些重要因素，如经济、技术可行性以及相关法律规范。本节介绍的风险特征分析方法与EPA发布的风险评估准则是一致的(图2－16)。图2－17和图2－18显示的是风险特征分析的程序步骤。

图2－16　风险特征分析程序

图2－17　风险特征分析步骤

由于致癌性和非致癌性是化学物质毒性的两种不同模式。因此，对致癌和非致癌性化学物质效应分别进行阐述。风险特征分析不仅只计算风险数值，还应包括对风险评估结果的解释及其存在的局限性。因此，本节除提供计算风险估计值方法、工具外，还提供风险评估结果导则的解释和描述。

一、毒性和暴露评价结果审查

评估的大多数场所不仅只涉及一种化学物质的评估，还可能对致癌和非致癌物质均有关注。因此，风险特征分析的第1步是收集、整理、比较、分析这些暴露评价结果(如所有暴露途径摄入量、其他相关物质)和毒性评价结果(如所有暴露途径及相关物质的毒性值)。

下面两部分内容主要讲述如何收集、整理暴露和毒性评价资料，以及如何审查这些资料的一致性和有效性。

1.资料的收集和整理

收集暴露评价中评价的每种暴露途径和土地利用资料，审核描述风险特征所需资料，下面列出了风险评估必要的暴露信息资料清单:

(1)化学物质摄入量(包括慢性的、亚慢性的、急性的)。

(2)重要的暴露模型，包括:暴露地点化学物质浓度;暴露频率及时间;吸收假设;不确定性特征。

(3)列出的暴露途径在同一个人相同时间内均可合理地暴露。

在毒性评价中，必须保证评估的每种化学物在上面所列的描述风险特征的资料是可用的。

2.一致性和有效性检验

对每一种化学物质暴露和所关注的暴露途径的毒性结果进行一致性和有效性的评估，这些假设包括平均暴露时间、暴露途径、吸收调整率，评估的基本原则是确保暴露评价与毒性评价相一致。所以在风险特征分析时需要以下的毒理学资料:①化学性致癌物质的斜率因子;②所有致癌化学物质数据和分类权重讨论结果;③A类致癌物导致的肿瘤类型;④所有化学物质慢性和亚慢性参考剂量以及急性毒性指标值，包括致癌物质和生长发育毒性物质;⑤与参考剂量相关的主要效应;⑥计算参考剂量的不确定性、不确定性因子和修正因子以及参考剂量的可信度区间;⑦毒性值是否可以表示为吸收剂量或给予剂量;⑧从动物外推到人时，其药代动力学数据可能对参考剂量和斜率因子产生的影响;⑨外推的不确定性。

(1)平均暴露时间:如果毒性值基于一生平均暴露时间(如斜率因子)，那么暴露时间必须能代表那么长的时间，癌症风险的评估都要使用一生平均暴露时间，对少于一生平均暴露时间的，要将其转换成一生平均暴露时间(转换方法见EPA《致癌风险评估准则》)。另一方面，对于不是一生暴露的潜在非致癌性效应评估，不能用慢性参考剂量去作短期暴露评价，也不能将短期暴露换算值等同于慢性参考剂量的一生暴露，而应使用亚慢性或短期的毒性值来评估短期暴露。暴露时间的评估审核，与为保护人体健康鉴定毒物毒性研究的暴露时间基本相同，毒理学家应进行回顾比较。在缺乏短期毒性值时，慢性参考剂量可作为最初的筛选值;也就是说，如果短期暴露值与慢性参考剂量的比例＜1时，潜在的不良健康影响较低;如果这个比率＞1，那么必须确认存在严重健康效应的短期毒性值，短期毒性值可以咨询ECAO。

EPA环境标准及评估办公室技术援助:FTS 684－7300;513－569－7300。

(2)暴露途径:每一种接触方式所应用的全部毒性值(资料)都应与暴露途径相一致，对于一些因接触途径不同而产生不同局部效应的物质，不同接触途径之间数据不能相互外推，例如，因吸入某种物质而引发肺癌的毒性资料不适合评价皮肤接触这种物质的风险。EPA认为经口暴露的毒性值可以外推到皮肤暴露毒性值，但没有建议经口暴露毒性参考值可从吸入毒性数据外推获得。ECAO建议，外推要根据具体情况而定。一般来说，吸入性资料不能从经口暴露资料外推获得。其他信息资料参见“第七节毒性评价”。

从IRIS获得的吸入参考剂量一般用空气中浓度来表示(如mg/m3)，不用给予剂量［如mg/ (kg·d)］表示。因此，在暴露评价中有必要计算以mg/(kg·d)表示的参考剂量，并与估计摄入量进行比较。以mg/(kg·d)表示的参考剂量等于以mg/m3表示的参考剂量乘以一个人每日吸入20m3空气，再除以平均体重70kg。

(3)吸收量调整:估计暴露量和毒性值既不用吸入剂量也不用摄入量表示(如给予剂量)。除皮肤暴露外，应用第六节介绍的方法估计的暴露量是摄入量，未使用吸收率来进行调整修正。然而，应用3种吸收量调整修正方法对可利用的毒理学资料进行相应的修正是必须的，下面将对此进行介绍，本章“第十节吸收率调整”也提供了吸收修正的例子。

1)皮肤暴露:皮肤暴露评价的结果用每日每千克体重吸收物质的量来表示，因此，有必要从给予剂量获得吸收剂量毒性值，并与暴露估计量进行比较，详见本章“第十节吸收率调整”中的计算例子。

2)吸收剂量毒性值:对于一种物质的毒性值是以吸收剂量毒性值而非给予剂量毒性值表示(如IRIS中三氯乙烯和其他几种物质的吸入斜率因子)的情况，应该用吸收剂量而非摄入量来表示暴露。

3)不同暴露介质的调整:根据暴露介质(如经口暴露的食物、土壤、水，吸入暴露的水和颗粒物)偶尔进行适当调整吸收率，但一般不推荐，除非存在强有力的论据。许多经口参考剂量和斜率因子是在水中摄取的，有些甚至是使用玉米油进行灌胃或喂养获得的，因此，在许多情况下，应用未经校正的毒性值进行评估，能提供一个合理或保守估计的风险。

二、定量风险评估

表2－18～表2－20提供的是记录计算结果、不确定性和吸收校正相关信息的表格样本。

表2－18　癌症风险估计的表格举例

*:该值只是用来举例。
a:只在本表格中识别A类致癌物癌症类型。
b:所有癌症风险都应该只作为一个重要的图表来描述。
c:基于摄入饮用水的斜率因子和假定的吸收比例为1.0。

d:总结对总体风险估计贡献最大的致癌物的证据分类。

表2－19　危害指数估计的表格举例

表2－20　亚慢性危害指数的表格举例

1.接触单一物质风险计算

(1)致癌效应:对于致癌物的致癌效应，主要评估个体终身暴露于潜在致癌物，其癌症发生增加的概率(如个体终身增加或超额的癌症风险)，这部分提供的指南与EPA(1986年)提供的癌症风险评估指南是一致的。对于一些致癌机制信息比较全的致癌物，能确保对下面列出的方法进行了修正，同时，也可以视情况咨询ECAO。

在斜率因子转换成平均一生直接暴露每日摄入量情况下，将增加个体发生癌症的风险。因为大多数情况下，较低摄入量(与动物实验摄入量相比较)多为超级基金场所的环境暴露。在一般情况下，对于多阶段剂量－反应关系模型曲线，在低剂量部分，其剂量－反应关系呈线性关系(参见IRIS背景资料2，关于多阶段模型的讨论)。在这种假说情况下，斜率因子是一个常数，且风险与摄入量直接相关，因此，采用这种线性形式的致癌风险方程来估计致癌风险。下面为低剂量暴露线性方程:

Risk=CDI×SF

其中，Risk为个体发生癌症的概率;

CDI为一生70年的慢性平均日摄入量［mg/(kg·d)］;

SF为斜率因子，以［mg/(kg·d)］表示。

然而，这种线性方程只适用于低风险水平，如估计风险＜0.01，而在一些情况下，化学物摄入量很高，如估计风险＞0.01，就需要选择另外一个计算方程，也就是一次击中(One-hit)方程来代替，这与上面介绍的低剂量线性方程是一致的。One-hit方程:

Risk=1－exp(－CDI×SF)

其中，Risk为个体发生癌症的概率;

Exp为以e为底的指数;

CDI为一生70年的慢性平均日摄入量［mg/(kg·d)］。

因在多阶段模型中，通过动物实验得出的斜率因子常常是反应概率95%可信限的上限值，因此，一般估计的癌症风险是上限估计值，这意味着EPA有理由相信“真实风险”将不会超过通过模型得出的风险估计值，但可能小于预测的风险。

(2)非致癌效应:用来描述发生在个体的潜在非致癌毒性指标并非用个体发生有害影响的概率来表示的。目前，EPA没有使用概率方法来估计潜在的非致癌健康效应，而是通过特定时间内的暴露水平与相同暴露时间的参考剂量的比较来评估潜在的非致癌效应，这个毒性暴露比值叫做危害商数，将在下面进行介绍。

非致癌性危害商数方程

非致癌性危害商数(HQ)=E/RfD

其中，E为暴露水平(或摄入量)，RfD为参考剂量，暴露水平和参考剂量的单位要一致。

非致癌性危害商数假设低于某个水平(如参考剂量)的暴露对人群健康甚至是敏感人群也不会发生有害的健康效应，如果暴露水平超过这个阈值(如，E/RfD＞1)就可能产生潜在的非致癌效应，而且，根据这一规律，E/RfD的比值越大，对人的健康危害也越大。当然，E/RfD的比值不能用统计学上的概率来解释，如E/RfD的比值为0.001，并不意味着1 000个人当中有1人产生非致癌性健康效应。有一点要强调的是，当暴露≥RfD时我们所关注的健康效应水平并不呈线性增加，因为RfDs不能等同于准确或精确值，因此，不同的物质，其剂量－反应关系曲线中的斜率因子可能较RfD范围大。

对于慢性、亚慢性、急性这3种暴露时间要根据其可能产生的有害非致癌性健康效应分别进行考虑。根据指南，人类慢性暴露时间范围为7年至终身暴露，对如此长时间暴露，超级基金几乎全部关注到了(如居住区的居民，指定的用户饮用水水源)。亚慢性暴露时间范围为2周至7年，超级基金也经常关注亚慢性暴露，如儿童可能上暴露位置附近的初中中学而暴露2、3年。而对于暴露时间＜2周的，超级基金偶尔会关注，如出现生长发育毒性的化学物质，其短期暴露也只有1、2天，这种也可能被关注。

2.接触多种物质的总风险

在许多时候，我们要对同时接触多种化学物引起的潜在的健康效应进行评估(如既有致癌物质，也有其他毒物)。在同时接触几种物质时，如果只对一种化学物的评估来估计潜在风险或危害，那么，会明显低估其潜在风险。为了全面评估多种致癌和非致癌化学物质的暴露风险，EPA制订了《混合化学物质健康风险评估指南》，它同时适用于同一种暴露途径接触不同来源的多种化学物的风险评估，虽然，致癌与非致癌效应的计算过程不同，但在缺乏特定混合物相关信息情况下，致癌与非致癌效应两套程序可以采取剂量相加进行计算。

超级基金提供的混合化学物的信息很少，即使有，常常也很难利用。由于现行技术问题，使得混合物的监测或混合物在空间和时间上的变化模型与环境中的单一成分不同。如果提供的混合物的数据信息可以利用，但不足以进行定量评估的，则要注意假定性资料中的信息。

(1)致癌效应:应用下面EPA(1986a，b)风险评估指南中所列方程来评估同时暴露于多种致癌物质所致个体增加的致癌风险。这个方程是精确方程的近似法，用来评估同一个体同时暴露≥2种致癌物质引发癌症风险的总概率。精确方程和近似法的区别是，精确方程对总癌症风险＜0.1的忽略不计，因此，简单的相加方程适用于大多数的风险评估。

多种物质引起的癌症风险商数方程:

RiskT=∑Riski

其中，RiskT为总致癌风险，用概率来表示，Riski为第i种物质估计的致癌风险。

多种致癌物质暴露风险评估求和技术是假定单一物质摄入量很小，假定这些化学物只产生独立的效应，不会产生协同效应或拮抗效应，所有化学物均产生相同的健康效应(如致癌)。如果这些假定不成立，可能会高估或低估多种物质实际产生的风险。

通过对特定致癌物风险求和分别单独计算每一种暴露途径的总致癌风险，最终致癌风险评估结果仅采用一个有显著性意义的数字来表示。当然，每一种暴露途径的总致癌风险不应超过表2－18中“总体途径风险”一栏中所列的特殊暴露途径估计的致癌风险。

必须清楚这种方法存在几种局限性:①因为斜率因子是一个95%的上限值，且95%的概率分布并不是严格的相加，那么，评估得出的总致癌风险比多种不同致癌物相加得出的风险人为地变得更加保守，如果只有1种或2种致癌物，可以不必关注这个问题。②事实上，不同的致癌物对人的致癌性是不同的，有不同的权重，多种致癌物的致癌风险方程对所有致癌物都等同地相加，对B类、C类致癌物给予与A类致癌物相同的权重。另外，给予从动物实验中得出的斜率因子与从人类研究中得出的斜率因子相同的权重。最后，两种不同的致癌物质的作用机制不是相互独立的。对致癌物质相互作用的评价可咨询RPM采用新的工具进行评估，对于这些关注的问题将在特定地方进行讨论。

(2)非致癌效应:评价多种化学物造成的总的潜在非致癌效应，可采用EPA《混合化学物质的健康风险评估指南》中的危害指数法。这种方法假定同时暴露于几种低于阈值的化学物质可导致同一种有害健康效应，同时还假定从低于阈值暴露到可接受剂量暴露产生的多种有害健康效应的比值可按比例相加。危害指数等于危害商数的和，非致癌效应危害指数的计算方程如下:

危害指数(HI)=E1/RfD1+E2/RfD2+…+Ei/RfDi

其中，Ei为第i种毒物的暴露水平;RfDi为第i中毒物的参考剂量。

这里E和RfD的单位要统一且是相同的暴露时间段(如慢性、亚慢性或短期暴露)。

当危害指数＞1，它可能因潜在健康效应而受到关注，当然，任何一种化学物质的暴露水平大于其毒性值时都会引起危害指数＞1;对多种化学物质暴露时，即使没有一种化学物质的暴露水平超过参考剂量，但其危害指数也可能＞1。

分别计算慢性、亚慢性、短期暴露的危害指数是很重要的，记住致癌物的非致癌效应的RfDs也同样很重要。

1)慢性暴露的非致癌效应:对于每一种慢性暴露途径(如7年至终身暴露)，要分别计算每一种化学物质从慢性每日摄入量到慢性参考剂量的比值来单独计算每种暴露途径的慢性危害指数，表2－19提供了记录这些结果的格式，可以将结果记录在“总体暴露危害指数”这一列中。

慢性暴露的非致癌效应危害指数的计算方程:

慢性危害指数(CHI)=CDI1/RfD1+CDI2/RfD2+…+CDIi/RfDi

其中，CDIi为第i种毒物的慢性每日摄入量，以mg/(kg·d)表示;RfDi为第i中毒物的慢性参考剂量，以mg/(kg·d)表示。

2)亚慢性暴露的非致癌效应:对于每一种亚慢性暴露途径(如2周至7年暴露)，要分别计算每一种化学物质从亚慢性每日摄入量到亚慢性参考剂量的比值，单独计算每种暴露途径的亚慢性危害指数，表2－20提供了记录这些结果的格式，可以将结果记录在“总体暴露危害指数”这一列中，同时，仅根据亚慢性暴露增加相应比值。

亚慢性暴露的非致癌效应危害指数的计算方程:

亚慢性危害指数(SHI)=SDI1/RfDS1+SDI2/RfDS2+…+SDIi/RfDSi

其中，SDIi为第i种毒物的亚慢性每日摄入量，以mg/(kg·d)表示;RfDSi为第i中毒物的亚慢性参考剂量，以mg/(kg·d)表示。

3)＜2周暴露的非致癌效应:同样的方法可以应用于短时间多种物质的暴露。如对饮用水的暴露，可应用1天和10天的健康建议值作为参考毒性值。依据可利用的数据，单独计算生长发育毒物的危害指数，这些毒物暴露几天就可能产生有害健康效应。可参见《可疑生长发育毒物健康效应评估指南》(EPA 1986c;EPA 1989)中更细的指导。

必须清楚这种方法存在几个局限性。就像前面提到的那样，因为RfDs不是准确值或精确值，而且也不是基于效应严重程度完全相同得出，因此，当暴露水平≥参考剂量时，我们所关注的效应水平并不成直线增加。此外，危害商数结合了物质的RfDS，RfDS是以具有不同毒理学意义的关键效应为基础的，而且，在许多情况下，包括不同不确定性的调整和不同修正因素都将整合到不同置信度水平的RfDS中(如从动物外推到人，从观察到不良效应的最低水平到未观察到不良效应水平，从一个暴露时期到另一个暴露时期)。

危害指数方法的另一个局限性是，剂量相加的假设是基于化合物在相同的作用机制下产生相同的效应。因此，当危害指数方程应用到一些产生不同效应化合物或一些不同作用机制化合物中时可能会高估潜在效应，虽然，这种方法在筛选水平是合适的。如果只有1种或2种物质造成危害指数＞1，这种情况常常是不被关注的，如果当几种危害商数相近的物质造成危害指数＞1，那么，就要根据效应和作用机制将化合物适当的分开，并为每一组单独计算危害指数。

(3)危害指数离析:根据效应和作用机制计算危害指数分离可能比较复杂也比较耗时，因为它需要先鉴别每一种化学物的主要效应和靶器官，然后根据化学物的靶器官和作用机制对其进行分类。这个分析过程并不简单，而且应该由毒理学家来完成，如果这个分离过程没有被认真做好，会导致真正的危害被低估。对复杂或有争议的案例可以咨询ECAO风险评估技术人员。

下面简单介绍根据效应和作用机制进行分类后重新计算危害指数的过程。当一种特定效应危害指数＞1时，应考虑其作用机制，对效应很强的案例，虽然指明了两种化合物通过不同作用机制对同一器官系统(如肝脏)产生有害效应，但也不应用剂量相加来处理。所有这些决定都应经过ECAO的评审。

根据效应进行危害指数分离的步骤如下:

危害指数的分离要求识别每一种化学物的主要效应，包括那些比关键效应剂量更高的剂量下发生的效应［如，化学物100mg/(kg·d)的剂量下可能导致肝脏肿瘤，而在250mg/(kg·d)的剂量下可能导致神经毒性］。主要效应类型包括神经毒性、免疫毒性、发育毒性、生殖毒性以及靶器官的不良效应(即肝、肾、呼吸系统、心血管系统、胃肠系统、血液系统、肌肉系统和皮肤/视觉效应)。尽管更高的暴露水平可能会导致关键效应之外的不良健康效应，RfD可保守简化为每一个效应分类的毒性值来使用。

如果没有特定数据进行剂量－可加性假设(如果两种化学物在同一场所出现，已知协同毒性比两种毒物的单独毒性简单相加的总和要高5倍。)，则需要修改相应的危害指数。参考EPA《化学混合物健康风险评估指南》(1986b)讨论的整合定量交互数据的危害指数公式。如果化学物交互数据可用，但是不能充分支持定量评估，则需要注意场所风险评估文件中的“假设”信息。

危害指数分离的信息源:

在所有可用的信息源中，ATSDR毒理学概述的格式和内容在快速确定由高于关键效应的暴露水平所致的附加健康效应时最为适合。应注意ATSDR对暴露持续时间的定义不同于EPA，并且独立于物种;急性，4天内;中等，14天～1年;慢性，＞1年。IRIS关于关键效应外的健康效应信息非常有限，EPA标准文件以及HEAs、HEEPs和HEEDs可能不能系统地覆盖所有高于最敏感效应相关的剂量水平的暴露所致的健康效应。

三、多个暴露途径的组合风险

在一些超级基金场所，个体可能通过多个途径暴露于一种化学物或者多种物质的化合物。例如，一个个体可能在危险物质废弃场所附近通过饮用污染的井水、摄入污染的鱼以及吸入来自该场所的灰尘等多途径暴露于某个或某些物质。这些化学物的总体暴露应该等于所有暴露途径的暴露量的总和。然而，不能将某一场所所有暴露途径评估得到的风险值进行简单相加。下面将阐述如何识别应该组合的暴露途径，以及如何通过多个暴露途径计算总体癌症风险和非癌症危害指数。

1.识别合理的暴露途径组合

确定一个个体或一个群体两个或者多个暴露途径的风险或者危害指数是否应该组合有两个步骤。第1步识别合理的暴露途径组合。第2步检查同一个个体是否将通过多个途径持续面对“合理的最大暴露”(RME)。

识别暴露评价过程评估的关键暴露区域中的同一个个体或亚人群的潜在暴露途径，确保考虑到当前和未来土地利用的每一个暴露途径的最高暴露区域(例如，最近的下坡井和顺风受体)。对于每一个暴露途径，都已经制订了一个特定区域和时期的风险估计值和危害指数，并不需要应用于其他区域或时期。因此，如果两种暴露途径并不会对同一个体或亚人群产生影响，不管是暴露途径的单独风险估计还是风险指数影响了其他暴露途径，风险都不需要组合。

一旦确定了合理的暴露途径组合，就需要通过“第六节暴露评价”中阐述的方法检查同一个个体是否一致面临RME。记住，每一个暴露途径的RME估计包括很多保守和上限参数值与假设(例如，水摄入的95%可信限上限值，在一个住所居住时间的上限值等)。同时，一些暴露参数不管在空间还是时间上都是不可预测的(例如，最大顺风浓度可能转换方向，地下水最大羽流浓度可能在经过一个井时移动)。实际上，污染物浓度随着时间和空间而变化，同一个个体在同一时期可能会或者可能不会面临多个暴露途径的RME。一个个体可能通过一个途径面临RME，另外一个个体可能通过另一种途径面临RME。只有当你解释为什么多个途径用于同一个个体或亚人群的关键RME假设时，才应该组合多个RME风险。

在一些情况下，应该将一个途径的RME风险与另一个途径由更典型的暴露参数值导出的风险估计值进行组合。通过这样一种方法，所获得的多途径组合风险估计值可能更好地与RME条件相联系。

如果多途径的总体风险和危害指数视为合适的，则风险评估人员应该清楚地指明计算总体风险估计值和危害指数的暴露途径组合。支持这些组合的偏离信息也应清楚地表明。然后，计算相关暴露提取和个体(或亚人群)的总体癌症风险估计值和危害指数。例如，表2－18和2－19分别展示了假定的通过两种途径(饮用污染的水井地下水和摄入从当地河流里面捕捉的污染的鱼)暴露于一个场所污染物的居住人群的癌症风险估计值组合与慢性非癌症危害指数组合。在这个假定例子中，“已知”少数有居住在该场所附近的居民吃的当地鱼类比其余的社区吃得多，并且他们拥有更多受高污染的水井。

以下分别描述如何计算致癌和非致癌物质的多途径总体风险和危害指数。

2.总体癌症风险

首先，计算汇总同一个个体或亚人群暴露的每一个暴露途径的癌症风险。对于超级基金风险评估来说，只要是同一个个体同一时间段内，假设来源于每一个暴露途径的癌症风险是符合相加模型的(即，少于一生时间的暴露均转化为等同于医生暴露)，下面描述了此类总体风险的计算。表2－18的表格为总体癌症风险估计提供了记录的位置。

多个暴露途径的癌症风险评估:

总体暴露癌症风险=风险(暴露途径1)+风险(暴露途径2)+……+风险(暴露途径i)

如前所述，尽管汇总风险可能性的精确公式包括联合风险的术语，但是在总体风险＜0.1时，可以忽略精确公式和上述近似公式之间的差异。

3.总体非癌症危害指数

为了评估多个暴露途径的总体非致癌效应，每个暴露时间的总体危害指数(即慢性、亚慢性和急性)应该分别进行计算。下面描述了这一公式。表2－19的表格为慢性暴露的总体危害指数记录提供了位置。

多个暴露途径的危害指数计算公式:

总体暴露危害指数=危害指数(暴露途径1)+危害指数(暴露途径2)+……+危害指数(暴露途径i)

分别计算慢性、亚慢性和急性暴露的总体暴露危害指数。

对于单个暴露个体或超过单一个体的一组人群的总体危害指数来说，应该注意潜在的非癌症健康效应。对于多暴露途径，即使没有一个暴露途径危害指数＞1，总体危害指数也可以＞1。如果总体危害指数＞1，以及整合多个暴露途径的总体危害指数是基于不同的化学物，则需要考虑分离不同化学物所致的主要效应。

四、不确定度的评估和描述

本部分讨论评估超级基金场所风险评估中的不确定度的实践途径，以及描述一个场所定量风险评估可信度水平相关信息的方法。在超级基金场所风险评估中使用的风险测量方法通常不是对风险进行“全概率”估计，但是条件评估是在给定了大量关于暴露和毒性假设的前提下进行的(如，给定了一个特定的未来土地利用的风险)。因此，对于以适当的角度进行风险评估来说，完全指定假设和风险评估固有的不确定度是非常重要的。不确定度描述的另一个作用是识别的额外数据收集，并在很大程度上改善补救措施的选择。

超级基金场所风险评估中应用高度定量的不确定度分析通常不需要也不实际，原因有很多，场所数据的收集和分析要求是其结果能表现为概率分布。在所有环境风险评估中，已知数值型结果的不确定度通常很大(即，至少在一个数量级或者更大)。所以，识别风险评估中对不确定度的贡献大于精确量化不确定程度的场所相关的关键变量和假设。因此，本部分的重点是可以在有限资源投入下，产出供决策制定者使用的有用信息的定量或者半定量方法。

有很多场所风险评估相关的不确定度分类。第1种是最初的化学物质选择，用于在采样数据和可用的毒性信息基础上描述暴露和风险。第2种是用于风险特征描述的每一个物质的毒性值的固有不确定度。第3种是单个物质和个体暴露的暴露评价的固有不确定度。这些不确定度通常由化学物监测数据和监测数据缺失时暴露浓度估计模型的不确定度所驱动，但是也可由人群摄入参数所驱动。最终，当通过多个途径暴露于多种化学物的时候，不确定度整合入风险评估中。

以下几节阐述场所特异性暴露的不确定度，并对一般毒性评价不确定度进行总结和讨论。

1.识别和评估重要的场所特异性不确定因素

暴露评价不确定度通常包括风险特征描述中固有的场所特异性不确定度，因此总结每一个场所的不确定度尤为重要。一般来说，在风险评估过程中，尤其是暴露评价时，需要解决以下几个不确定度来源:①自然环境的定义;②模型应用和假设;③迁移、转归和暴露参数值;④追踪不确定度，或者不确定度如何通过评估的多个步骤放大。这些不确定度来源中的一部分可以定量，而另外一些则最好定性。

(1)定义自然环境(physical setting):超级基金场所风险评估的自然环境初步描述涉及很多专业判断和假设。包括当前和未来的土地利用，识别现在和将来可能对暴露途径，以及场所中检测的定量风险评估所需化学物。在超级基金场所风险评估自然环境定义中，需要注意以下几个方面:

1)暴露途径和土地利用实际发生的可能性:风险评估的大部分工作是进行癌症风险和危害指数的估计，但是这个是基于现有暴露条件已经分析的条件下的。如果现在开始10年内该场所是一个居住用地，与该场所相关的污染物所致健康风险可能是X。为RPM或者其他风险管理人员提供假设的条件发生的可能性是非常重要的，在适当的背景下，可以解释一个条件风险估计值。如果一个场所中的一个居住用地存在10～50年的可能性很小，所作的风险管理决策则会与可能性很高的情况明显不同。在研讨会上收集的信息以及暴露评价信息可以帮助RPM识别每一个暴露途径和土地利用发生的相对可能性，至少可以定性分析(如，居住用地使用控制、区域划分和地区发展计划等)。

2)由于健康效应信息缺失或者化学分析定量值缺失而在定量风险评估中未包括在内的化学物，可作为最终风险评估不确定度的重要来源。如果由于浓度或者检测频率导致排除已知健康效应的化学物，评估人员应该审查和确认排除的化学物是否有必要纳入。对于在场所中检出，但是由于数据限制未纳入定量风险评估的化学物，需要在风险评估中讨论排除的可能后果。

自然环境定义相关的不确定度如下:

对于未纳入定量风险评估的化学物，简单描述为:排除的理由(如质量控制)和排除后对风险评估的影响(如由于污染广泛，无法确定风险)。

对于当前土地利用，描述为:源和信息质量，以及定性置信水平。

对于未来土地利用，描述为:源和信息质量，以及发生可能性相关信息。

对于每一个暴露途径，描述暴露途径选择和未选择的理由。

对于每一种暴露途径组合，描述同一个体或亚群在同一时期暴露途径选择的限定条件。

(2)模型应用和假设:常常有人怀疑一个暴露模型或者其数学表达式(如地下水运输模型)与场所特异性环境条件的真实情况近似程度。理想的情况下，大家都想用一个完全经过验证的模型解决所有已知的相关参数的复杂性。然而，目前普遍运用的只有简单的、部分验证的模型。因此，识别关键模型假设(如线性、同质化、稳态条件和平衡)及其对风险评估的潜在影响就显得非常重要。在验证模型的现场数据缺失的情况下，可以做一个敏感度分析(即，对功能关系的不同假设)来表明可能与模型相关的不确定度大小。至少应该列出关键模型假设，并且指明每一个假设对风险方向和大小的影响，如下框所示。

模型不确定度描述

列出或者总结关键模型假设。

指出每一个假设对风险的可能影响:

(1)方向(如，增大或者减少风险)

(2)大小(如，大小的顺序)

(3)参数值不确定度:在风险评估过程中，计算化学物转归和迁移以及人群摄入时涉及大量的参数值。风险评估参数值不确定度描述的第1步是识别影响风险的关键参数。该步骤通常可以通过专业意见或敏感度分析来完成。在敏感度分析中，导致风险的可疑参数值多种多样，而其变化程度会导致总结和比较的风险估计值的变化(如，输入与输出改变的比例)。与关键参数相关的不确定度总结非常重要，如下所述:

1)重要场所的数据缺失:可能要求假设特定的风险评估参数值。例如，没有个体在场所附近的小溪里游泳的频率相关资料，通过国家平均水平来假定游泳频率和持续时间，可能影响该途径的暴露评价。

2)重要资料的不确定度:可能存在其他参数，例如土壤浓度测量值是否可以代表土壤中污染物的真实浓度分布。

(4)追踪不确定度(tracking uncertainty):理想的情况是，评估人员可能希望继续通过每一个参数相关的不确定度来描述最终风险估计相关的不确定度。超级基金风险评估的更实际方法是通过模型使用，定性描述不确定度如何被放大或偏移。一般的定量、半定量和定性不确定度描述方法如下所述:

1)定量方法:只有很少的情况下RPM才能使用定量分析方法指出。如前所述，超级基金场所通常不适用也不需要高度定量的不确定度统计分析。

如果一个场所使用了定性分析方法，必须在设计和解释该分析的时候有统计学家的参与。描述不确定度的定量分析方法可能在暴露模型很简单，并且纳入的参数值在已知的情况下才能使用。在这种情况下，第1步应该是描述关键参数值的可能分布(无论使用测量值还是假设分布)。第2步是通过使用分析型(如一级Taylor近似值)或者数值型(如Monte Carlo模拟)方法的分析表示不确定度参数值。如果有几个参数，且已知其分布和线性关系，则分析方法可能可行。数值型方法(如Monte Carlo模拟)可能更适合于复杂关系分析，但是必须在电脑上进行，并且即使使用省时技术(如Latin Hypercube采样)也还是需要很多的资源。

一级分析和Monte Carlo模拟是描述不确定度的两种技术。一级分析基于一个假设，即假定一个模型输出变量的总体变异是个体模型输出变量的函数，以及输出变量的敏感度随着输入变量而变化。输出变量的敏感度通过函数或者模型的一级推导定义，而该函数或者模型可以通过分析型或者数值型产生。Monte Carlo模拟是通过重复地解模型方程来估计暴露或者风险的分布。模型中的每一个变量的可能分布都必须定义。每一次解方程都要随机选择计算机。风险评估人员通过暴露或者风险分布输出结果可以识别任一特定百分比的值(如暴露分布的95%估计值)。

这些定量技术要求在所有输入参数的分布和参数间独立性的程度(即方差)。如果没有定义一个或者多个参数值的分布，用一级分析或者Monte Carlo模拟估计的暴露或风险值的可能分布会明显减少。随着模型参数的增加，这些技术越来越难使用。而且，估计暴露或者风险的分布可能导致分析的不确定。即使在最综合的分析中，也不能找到所有的不确定度源，并且也不能识别所有的参数。因此，作为所有输入分布和协方差的补充记录，在展示结果的时候，识别所有假设和没有纳入定量不确定度分析的不完全信息(如一个特定的土地利用发生可能性)是非常重要的。

通过风险分析描述不确定度的数值型方法的参考文献包括Burmaster和von Stackelberg (1988)，Hoffman和Gardner(1983)，Iman和Helton(1988)，以及NRC(1983)。通过分析型方法描述不确定度的文献包括Burmaster和von Stackelberg(1988)，Hoffman和Gardner(1983)，Iman和Helton(1988)，以及NRC(1983)。

2)半定量方法:通常可用数据不足以描述参数分布，但是足以描述参数可能估计的潜在范围。在这种情况下，敏感度分析可用于识别影响模型输入变量，制订暴露或风险分布的界限。敏感度分析可以估计由某些参数的最大、最小值以及其他参数的中间值所致的暴露或风险范围。这类不确定度可以通过敏感度分析产生的暴露或风险范围，以及用于估计模型输入变量的合理范围的描述来进行估计(EPA 1985)。

3)定性方法:有时，定性方法是给定信息使用的前提下(如识别可能导致结果错误的区域)，描述超级基金风险评估不确定度的最实际方法。通常，描述参数不确定度的最实际方法是为每一个参数建立一个不确定度定量或者定性描述，简单表明使用这些模型(如一个特定的地下水运输模型)的情况下，这些不确定度对风险评估结果的可能影响。下框描述了参数定义相关的不确定度列表。

描述转归和转运以及暴露参数不确定度

列出所有关键的暴露评价参数(如渗透率、暴露持续时间、生物浓缩因子和体重等);

列出每一个参数的值以及选择的理由;

描述测量值或者假定参数值的分布，如果可能的话考虑:

总体范围;

分布形状(如对数正态分布);

均数(算数平均数或者几何平均数)以及标准差;和(或)特定的百分位数(如中位数、95%)。

量化风险评估中使用的统计值的不确定度(如均数的标准误)，或者数据缺失和限定符;

描述由于假设或者数据缺失导致的风险估计偏移的方向和大小。

考虑以图表的形式表示关键参数不确定信息，以清楚地给RPM或者其他风险管理人员展示不同假设的显著性。例如，表2－18是污染的鱼摄入以及这个暴露途径对风险估计的影响。表2－19说明了这些假设对于摄入受污染的鱼所致危害指数估计的显著性。此外，空气暴露建模如场所附近的排放所致风险的等值线图形，有助于RPM和其他风险管理人员鉴别一个社区当前或者未来场所风险的显著性。

1.每千克湿重鱼含被污染化学物X的量为30mg(30mg X/kg湿重鱼)
2.发生癌症的风险是以对数表示，10－4的风险指的是一个个体发生癌症的概率为1/10 000，10－5的风险是指一个个体发生癌症的概率为1/100 000
图2－18　暴露假设对癌症风险估计的影响举例

注:摄入每千克湿重鱼含被污染化学物Y的量为10mg(10mgY/kg湿重鱼)
图2－19　暴露假设对危害指数估计的影响举例

2.识别或评估毒性评价不确定因素

对癌症风险估计和非癌症危害指数产生作用的物质，总结暴露期间毒性值固有的不确定度。一些信息(如，潜在人类致癌物的证据权重，非癌症毒性值的不确定度调整)已经在表2－15～表2－17模板表格中记录，其他信息在毒性评价时产生。应用于大多数毒性评价的不确定度列表如下框所示。

毒性评价不确定度描述

对于定量风险评估过程中的每一个物质，列出与下列内容相关的不确定度:

定性危害发现(即，对人类的潜在毒性)

毒性值的推导，例如，人类或者动物数据，研究的持续时间(如用于设置亚慢性RfD的慢性研究)，以及任何特殊考虑;

与影响同一个体的其他物质的协同或者拮抗作用

计算基于少于一生暴露的一生癌症风险

对于由于毒性信息不足而未纳入定量风险评估的物质，要列出其:

可能对健康的效应

排除后对风险估计值的可能影响

与多个物质暴露所致总体风险或危害指数计算相关的不确定度是风险特征分析的一个内容。剂量相加模型忽略了化学物间的协同或拮抗作用，并且假定作用和代谢机制相似。然而，可用于定性评估相互作用的数据一般很少。在信息不足的情况下，EPA指南指出，致癌风险应该以相加模式处理，非致癌危害指数也以相加模式处理。这些假设用于防止低估一个场所的癌症风险和非癌症健康效应。

必须讨论同一个个体或亚人群的总体癌症风险或者总体危害指数计算所用的化学物协同或拮抗作用相关信息。基于靶器官特异性和作用机制的可用信息表明，将癌症风险以相加模式处理可能高估或者低估风险。如果只有非致癌物的潜在交互作用或剂量相加相关的定性资料，讨论中应表明危害指数会低估还是高估。如果一个暴露点的总体危害指数是稍高于或稍＜1个单位，或者总体危害指数＞1个单位，但是效应特异性危害指数＜1个单位，或者不确定度明显影响该场所的风险管理决策，则此类讨论就显得尤为重要。

五、考虑场所特异性人群研究

1.与ATSDR健康评价比较

初步的ATSDR健康评价应该在RI/FS风险评价之前完成，早在“范围界定”之时就提供给风险评估人员。

ATSDR健康评价的结果和结论主要为定性的。如果ATSDR健康评价识别了未纳入RI/FS基线风险评估中的暴露途径或者相关化学物，则描述支持排除这些变量的信息。如果健康评价的定性结论和极限风险评估的定量结论之间存在差异，则要解释该差异，如果可能对话，还应该讨论其影响。

2.比较其他可用的场所特异性流行病学或健康研究

大多数超级基金场所，都没有周围人群的人群暴露研究或者健康效应研究。如果已经开展了受控的流行病学或者其他健康研究，可能作为初步ATSDR健康评价或者其他社区参与的结果，将其纳入基线风险评估也是很重要的。然而，并非所有这类研究都能提供对于超级基金风险评估来说有意义的信息。

人们可以在风险评估过程早期，尽早与ATSDR区域代表、亚特兰大CDC或者州和地方健康机构联系，确定人群暴露于场所污染物的流行病学研究或健康研究，避免使用可能有明显偏移或者混杂因素的研究信息或数据。关于居住在场所附近的少数个体的体内高水平污染物的独立研究报告是不能充分确认这些个体从这些场所获得了有意义的暴露的假设。在该场所附近居住的少数个体的疾病或症状报告也不能证明健康效应是由于暴露于该场所导致的后果。一个经过培训的流行病学家应该回顾任何可用的研究，以识别研究的局限性和在场所风险发现的启示。小人群和大多数超级基金场所中的主导暴露变量可能导致使用流行病学技术识别场所相关效应变得极为困难。

如果场所特异性健康或暴露研究已经得到确定和充分评价，则应该将研究的发现整合到总体风险特征分析中，以强化风险评估结论(如，风险评估预测血铅升高，人体暴露研究证明血铅水平只有暴露于那些被场所污染的地下水的人群才升高)。由于风险评估和目前的健康研究相关的不确定度通常比较大且有多个类型，因此有必要对这两种类型的研究进行定性而非定量的比较。应该描述健康研究与风险评估之间的一致和分歧的部分，并且讨论导致任何分歧的可能因素。

六、基线风险特征分析结果的总结和陈述

基线评估结果不应作为绝对风险的特征描述。风险和危害指数估计值的重要用途之一是突出一个场所的潜在风险源，从而可以在补救程序中进行有效处理。对场所的风险大小和种类以及影响风险估计值的主要不确定度进行总结是风险评估小组的责任。在一个项目背景下估计风险的重要性或者风险是否应该处理都不是风险评估小组的责任，而应该是风险管理决策。

风险特征分析结果的最终使用者可以是RPM或者该场所的其他风险管理人员。因此，本部分提供了帮助风险管理人员使用风险信息进行场所特异性决策的一些材料。

1.以文档形式总结风险信息

对风险特征分析人群的最后讨论是风险特征分析的关键部分。该部分提供了在对场所已知和未知信息的前提下将数值型风险估计值和危害用于补救选择决策的方法。讨论至少应该包括:

(1)对识别场所相关的关键污染物的可信程度，以及相对于背景浓度范围的污染物浓度的讨论;

(2)对该场所的癌症和其他健康风险的类型进行描述(如，肝脏毒性、神经毒性)，区别人群已知的健康效应和通过动物实验预测的健康效应;

(3)用于风险估计的定量风险信息的置信水平，以及未纳入定量评估的物质毒性的定性信息;

(4)关键暴露途径的暴露估计置信水平和相关的暴露参数假设;

(5)NCP超级基金场所补救目标的癌症风险和非癌症危害指数的大小(如，癌症风险从10－7～10－4，非癌症危害指数为1.0);

(6)驱动场所风险的主要因素(如，物质、途径和途径的组合);

(7)减少结果确定性的主要因素和不确定度的意义(如，多个物质和多个暴露途径的相加风险);

(8)暴露人群的特征;

(9)与场所特异性健康研究的比较。

此外，如果潜在暴露人群比较大，陈述人群结果，尤其是对人群的特征描述有助于RPM在当前土地利用条件下评估风险。然而，基于合理的最大暴露(RME)的个体风险估计值不应代表一个广义的人群。

2.以表格形式总结风险信息

应该列表对所有暴露途径、土地利用分析和风险评估涉及的所有物质作癌症风险和非癌症危害指数的总结。这些表格必须附有文字说明，不能单独作为整个风险特征描述。本章“第六节暴露评价”中有关总结的表格和本节中的表2－18～表2－20，图2－18、图2－19提供了总结的模板，图2－20和图2－21作为可选的表述方式，可能有助于风险评估结果的可视化。场所附近的亚人群的基线癌症风险估计和非癌症危害指数以暴露途径分组，用条形图表示。图2－21的分段条形图可以使读者快速识别对总体危害指数贡献最大的暴露途径，以及识别整个途径中的驱动物质，同时还提供了参考水平(如，危害指数为1.0)。图2－18、2－19有助于RPM或其他风险管理人员将不同假设和不确定度对最终风险或危害指数的影响可视化。此外，将风险水平(或危害指数大小)与环境介质中物质浓度以及处理成本进行联系，可以使RPM或其他风险管理人员更容易权衡不同补救措施的效益。

注:附近居住人群一生超额癌症风险a≤3×10－4。发生癌症的风险是以对数表示，10－4的风险指的是一个个体发生癌症的概率为1/10 000，10－5和10－6的风险是分别指一个个体发生癌症的概率为1/100 000和1/1 000 000。括号中的值代表潜在人类致癌物的EPA证据权重分类: A，人类致癌物;B2，可能的人类致癌物(动物证据充分但是人群证据不足)。
图2－20　单个化学物对暴露途径和总体癌症风险估计值的相对贡献举例

注:附近居住人群危害指数=0.6a。危害指数等于所有危害商数的总和(即，暴露水平或者每个化学物的RfD)。危害指数并不是一个概率，一个等于1.0的危害指数或商数意味着即使敏感人群也不大可能发生不良健康效应。
图2－21　单个化学物对暴露途径和总体危害指数估计值的相对贡献举例

用少数几个简短的段落总结风险特征分析各步骤的结果。熟悉整个场所风险评估步骤的风险评估小组成员有责任突出风险评估的主要结论。结论应该同时总结癌症风险和非癌症危害的定量和定性发现，并且通过提到的评估中的主要假设和不确定度适当地证明这些发现。