心力衰竭的机制

20世纪以来，心力衰竭的机制和治疗不断完善。可将其划分为3个进程，20世纪40年代至60年代，心力衰竭的发生机制主要考虑为“心肾”机制，即心泵功能障碍及其影响下的肾血流灌注不足。心肌收缩力减弱导致心输出量减少，肾脏不能排除过多的水分而引起水钠潴留。“强心、利尿”成为主要的治疗方式。20世纪60年代末至80年代初，心力衰竭的主要机制是“心循环”模式，即血流动力学异常学说。不仅有钠、水潴留，更重要的是外周血管收缩，阻力增加，心脏后负荷增大。故在“强心、利尿”的治疗基础上，突出应用“血管扩张剂”减低心脏后负荷，这在短期内虽可较快改善血流动力学障碍，改善症状，但长期治疗并未改善患者的远期预后，未降低病死率。20世纪90年代以后，开启了以“神经内分泌激活和心室重构”为主导的心力衰竭机制。血流动力学障碍只是心力衰竭的结果，心力衰竭真正的原因是“神经内分泌系统的激活与心室重构互为因果的恶性循环”，形成了以“拮抗神经内分泌亢进，阻止心室重构”为主的生物学治疗模式，治疗目的从改善短期的血流动力学措施转为长期的修复衰竭心肌的生物学性质策略。

一、病理生理机制

心力衰竭症状的出现或加重常可由感染，如呼吸道感染、心内感染、全身感染等；心律失常，如心房颤动和各种快速性心律失常；输液过多、过速；体力过劳，精神压力过重，情绪激动；环境、气候的急剧变化；心脏负荷加重，如妊娠、分娩等；治疗不当，如洋地黄用量不足或过量，利尿过度及短期内大量利尿、造成水电解质紊乱及合并有甲状腺功能亢进、贫血、肺栓塞等因素所诱发。

1.血流动力学异常

任何原因引起的心力衰竭，其基本问题是心室功能曲线（或称为Starling曲线）低下，向右下方移位。即在任何特定的左室舒张末期压升高时，心搏出量较正常人为低。心室功能曲线反映心排血量与心室充盈压之间的关系。根据Frank-Starling定律，随着心室充盈压的增高与舒张末期心肌纤维长度的增加，心搏量可相应增加，表现为心室功能曲线的上升。但这种心搏量的增加有一定限度，当左室舒张末期压达15～18mmHg，Frank-Starling机制达到最大效应，此时心搏量不再继续增加，反而降低。当心脏指数＜2.2L/（min·m2）时，即出现低心排血量的症状和体征。随着左心室舒张末期压的增高继而引起左房压、肺静脉压和肺毛细血管楔压的升高。当后者超过18mmHg（2.4k Pa）时，即出现肺循环淤血的症状和体征。当右室舒张末期压和右房压升高致中心静脉压＞12mmHg（1.6k Pa）时，即出现体循环淤血征。

2.心肌损害和心室重构

原发性心肌损害和心脏负荷过重使室壁应力增加，导致心室反应性肥大和心室腔扩大，心肌细胞和细胞外基质均有变化，这就是心室重构的过程。肥厚的心肌收缩速度下降；收缩时间延长；松弛延缓，但心肌纤维缩短能力和心室排空能力并不减弱。因此如果心肌有适当的肥厚而足以克服室壁应力时，心室功能仍得以维持，临床上亦不产生充血性心力衰竭的症状。因而，心肌肥厚在初期可起到有益的代偿作用。然而心肌过度肥厚，肥厚心肌处于能量饥饿状态，心肌缺血，心肌细胞死亡，继以纤维化，剩下的存活心肌负荷进一步加重，心肌进一步肥厚伴进行性纤维化，如此形成恶性循环。当心肌肥厚不足以克服室壁应力时，左室腔进行性扩大伴左室功能减退，最后发展至心力衰竭。

二、神经-体液机制

1.神经系统的改变

（1）交感神经系统（SNS） 慢性心力衰竭时低心排血量兴奋压力感受器反射性激活交感神经。去甲肾上腺素（NE）为交感神经末梢释放的递质，血液中NE浓度升高，反应了心力衰竭时SNS的激活。SOLVD实验证实，心力衰竭患者在症状出现以前就有SNS的激活，并且激活程度越高，病死率也就越高。早期SNS的激活对心力衰竭起代偿作用，通过增快心率（HR）和增强心肌收缩力，提高心排血量。随着心力衰竭的进展，SNS将对心力衰竭患者产生有害作用：①HR增快和心肌收缩力增强使心肌耗氧量增加。②由于SNS激活，周围小动脉长期处于收缩状态，导致周围器官灌注不足，加重组织缺血、缺氧。③儿茶酚胺（CCA）具有心肌毒性，可导致心肌肥厚、细胞凋亡以及间质纤维化。而且血浆儿茶酚胺类物质浓度增高可导致心脏舒缩功能障碍并诱发心律失常，加速心力衰竭进程。在心力衰竭早期，儿茶酚胺介导的正性肌力效应虽可部分代偿心输出量下降，改善心功能，但长期过度刺激可导致心肌β受体表达失衡，加速心力衰竭恶化。β3受体与β1和β2受体有49%～51%的同源性，也可被儿茶酚胺激活，但它与β1、β2受体在分子结构、药理学特点方面都有显著区别。有研究证实心力衰竭时心肌组织β1受体下调和β3受体上调，而β2受体无明显改变。三种β受体亚型通过不同信号通路调节心功能，心脏β1和β2受体经环磷酸腺苷（cAMP）发挥心肌正性肌力作用，心脏β3受体刺激细胞内环磷酸鸟苷（cGMP）增加，使心肌收缩力降低，产生负性肌力作用，以部分抵消β1、β2受体正性肌力作用。除了引起负性肌力效应之外，近来研究发现β3受体还参与心肌能量代谢和细胞凋亡。

（2）肾素血管紧张素醛固酮系统（Renin-Angiotensin-Aldo-Sterone system，RAAS） 心力衰竭时由于肾脏血流量减少，肾小囊内压下降，球旁感受器兴奋，导致RAAS激活。同时，心力衰竭时SNS的激活和心脏局部肾素血管紧张素系统（RAS）激活有关。RAAS激活产生的主要活性物质为血管紧张素Ⅱ（AngⅡ），RAAS激活在心力衰竭早期可通过增加有效循环血量等来进行代偿，但随着心力衰竭的进展，对心力衰竭患者将产生有害作用：①RAAS激活使外周血管收缩，组织器官灌流减少。②RAAS激活使心肌及心肌间质细胞代谢发生变化而使心室肌重构，并影响其舒缩功能。③RAAS激活使血浆中醛固酮水平升高，从而使肾脏重吸收水钠增加，导致水钠潴留，加重心力衰竭。另外，RAAS与SNS也密切相关，交感神经激活可增加肾素的释放，而AngⅡ可作用于交感神经，正反馈促进NE的分泌，同时还可以促进肾上腺素、血管加压素及醛固酮的释放，而高醛固酮血症，可致自主神经功能失调，交感激活、副交感活性降低。AngⅡ不仅具有强大的收缩血管作用，引起心室后负荷增加，致使心肌细胞肥厚、细胞凋亡以及间质纤维化和血管、心室重构，最终导致进行性的心室功能障碍。神经内分泌细胞因子长期、慢性激活促进心室重构，加重心肌损伤和心功能恶化，后者又激活神经内分泌因子，形成恶性循环。2000年Donoghue等和Tipnis等新发现一种血管紧张素转换酶的同系物，命名为血管紧张素转换酶2 （Angiotensin Converting Enzyme2，ACE2），ACE2表达部位比ACE局限，主要表达于心脏、肾脏、脑、睾丸等部位。ACE2的主要生物学效应是降解AngⅡ产生Ang1-7。Ang1-7的效应与AngⅡ相反，具有舒张血管、抗增生、抗炎症的作用，对衰竭心脏有保护作用。ACE2在调节心脏和血管生理功能方面发挥重要作用，其表达异常可导致心力衰竭。目前认为RAS存在两条功能相反的通路，分别是ACE产生AngⅡ和ACE2产生Ang1-7，这两条通路的平衡决定了循环和器官局部RAS效应肽的水平，对维持心脏正常结构功能有重要意义。

（3）自主神经 自主神经调节失衡也参加了心力衰竭的发生和发展过程，不仅存在SNS的激活，而且存在副交感神经功能减退。心力衰竭早期，交感神经张力增高，迷走神经张力减弱。在心力衰竭进展阶段，交感、迷走神经均受损，以迷走神经损害更重。SNS兴奋外，副交感神经功能减退也是心力衰竭时的自主神经调节失衡的一个重要方面。

2.各种体液因子的改变

（1）抗利尿激素（Antidiuretic Hormone，ADH） 心力衰竭时由于心排血量下降刺激颈动脉窦压力感受器，促使垂体后叶分泌ADH增多，导致水钠潴留和外周血管阻力增加，使心脏前后负荷加重，另外ADH还可以通过心脏的V1受体发挥负性变力的作用，加重心力衰竭。

（2）心钠素（Atria Natriuretic Peptide，ANP）和脑钠素（Brainnatriuretic Peptide，BNP） ANP主要由心房细胞分泌，而BNP主要由心室细胞分泌。心力衰竭时心房内压增高可导致ANP的分泌增加，左室收缩功能降低和室壁张力增加可促进BNP的分泌，从而导致血浆中ANP和BNP的浓度增高。对于慢性心力衰竭特别是无症状心力衰竭的早期诊断有重要意义。心力衰竭时患者出现ANP和BNP抵抗，ANP和BNP生物效能降低，导致不能及时排出多余的水、钠，加重心脏负荷。在SOLVD实验中，无症状和有症状左室功能失调患者的血浆ANP浓度明显增高，且与射血分数呈显著线性负相关。其升高程度与心力衰竭严重程度呈正相关。BNP在充血性心力衰竭早期或左室功能不全时，血浆中的含量就已增加，因而BNP可作为诊断心力衰竭的一个敏感指标。利钠肽是心力衰竭的一种代偿机制，其作用通常经鸟苷酸环化酶实现，促进血管扩张和尿钠排泄，对抗NE释放和RAAS作用，因而被称为反向调节激素。

（3）一氧化氮（NO） 心力衰竭时由于神经内分泌的过度激活导致NO的释放增加。研究表明，心力衰竭时NO代谢产物排除增多，也说明了心力衰竭时NO增加。心力衰竭时NO合成增加对调节外周血管及心脏舒缩功能具有一定的代偿作用。但随着心力衰竭病情的发展，NO释放增加，对心脏具有负性肌力作用，对心肌产生损害作用；NO还可以通过抑制三羧酸循环和与细胞色素氧化酶上的氧竞争而抑制酶活性，减少ATP生成，从而抑制心脏收缩；另外，NO还可诱导心肌细胞凋亡、使心肌细胞减少。

（4）内皮素（Endothelin，ET） ET是一类多功能的生物活性多肽，是目前已知的最强烈的血管收缩因子。包括3种异构体ET-1、ET-2、ET-3及血管活性肠收缩肽4种，其中ET1是唯一存在于心血管的ET。血浆ET水平升高和心肌ET合成与释放增加对心力衰竭有重要的致病作用，并与心力衰竭严重程度成正相关。研究发现血浆中ET-1浓度与肺血管阻力和全身血管阻力呈良好的相关性，提示ET-1可能参与心力衰竭时肺循环阻力和后负荷的增加，心力衰竭时血浆ET1浓度的升高与心肌收缩力呈负相关，提示ET-1可直接损伤心肌细胞，降低心肌收缩力，另外，ET-1还参与心脏缺血—再灌注损伤，以上种种因素都进一步加重心力衰竭的发展。

（5）精氨酸加压素（AVP） AVP具有抗利尿及收缩周围血管的生理作用。心力衰竭时血浆中AVP水平升高，引起水潴留，同时使周围血管收缩而导致心脏后负荷增加；心力衰竭早期， AVP有一定的代偿作用，而长期的AVP增加将使心力衰竭进一步加重。

三、细胞和分子机制

1.心肌细胞和收缩蛋白的丧失

心肌缺血、缺氧、感染、中毒等造成大量心肌纤维变性、坏死时，心肌细胞和收缩蛋白丧失，以致心肌收缩性减弱而发生心力衰竭。

2.心肌能量代谢障碍

心力衰竭时心肌糖类和脂肪等物质代谢紊乱引起心脏能量代谢途径改变，导致心肌重构，最终促进心力衰竭的发展。心肌能量代谢（释放、储存、利用）中任何一环节发生障碍均可导致心肌收缩性减弱。

（1）心脏底物利用的转变 脂肪酸和葡萄糖是心肌能量代谢的重要底物，在正常成年心肌细胞，脂肪酸氧化为其提供60%～90%的能量，葡萄糖氧化为其提供10%～40%的能量。但在心力衰竭状态下，心肌能量代谢底物将发生变化，衰竭心肌葡萄糖氧化代谢相对增强，脂肪酸氧化代谢的比例下降，其本质归因于参与脂肪酸氧化的酶系表达向参与葡萄糖氧化酶系的转化。

（2）线粒体功能障碍 过去认为，心肌重构是指心肌重量、大小和形状的改变，但近年来研究发现，这个宏观的概念并不能清楚地说明衰竭心肌重构的本质。多种亚细胞结构，如胞外基质、肌膜、肌浆网、肌原纤维、线粒体和细胞核在心力衰竭时发生生化组分和分子结构的变化，称为心肌亚细胞重构（subcellular remodelling），其中线粒体重构是亚细胞重构的重要部分。线粒体是细胞能量代谢的主要细胞器，超过90%的ATP来源于线粒体。研究发现衰竭心肌组织线粒体最大耗氧率和ATP酶活性均显著降低，ATP产生和储备减少。进一步研究发现，线粒体电子传递链的缺陷和氧化磷酸化功能受损是ATP产生和储备减少的分子基础。线粒体电子传递链是氧自由基产生的主要来源，心力衰竭时氧化应激显著增强，活性氧簇（reactive oxy-gen spe-cies，ROS）产生增加、蓄积，将导致线粒体DNA结构和功能受损。

（3）心肌高能磷酸盐的改变 ATP是心肌组织中唯一能够直接利用的能源，心肌维持泵血功能需要大量ATP，然而心脏中ATP含量却很低（约10mmol），仅能供几次舒缩活动所需。ATP的分解也极为迅速，大约每10～15s整个心脏的ATP库就清空1次。因此，要求心肌迅速、高效地氧化供能，以提供稳定、可靠、足够的ATP以满足夜以继日的心脏机械运动对能量需要。已有大量研究发现不同病因引发的心力衰竭中，心肌ATP的含量均有不同程度的减少，并随心力衰竭病程的进展而不断降低。哺乳动物的肌肉中含有较多的磷酸肌酸，当肌肉收缩时，磷酸肌酸的高能磷酸键可以转移给ADP，使其重新合成ATP，以补充不断消耗的ATP，保证心脏运动的正常进行。已有研究发现肥大和衰竭心脏中总肌酸和磷酸肌酸的水平均有降低，且磷酸肌酸与ATP浓度的比值也有降低。肌酸不能由心肌细胞自身合成，它的聚集依赖于肌酸的转运系统。心力衰竭时肌酸转运体功能下调是导致衰竭心肌组织总肌酸和磷酸肌酸水平下降的重要原因。高能磷酸化合物减少导致收缩功能储备减少，这既是心力衰竭时心肌代谢的特征，也是心肌代谢重构的促进因素。

（4）缺血性心肌病代谢改变 血液供应为心肌能量代谢提供底物和氧，血供的改变可直接影响心肌代谢。心肌缺血不仅是重要的临床病理生理状态，也是引起慢性心力衰竭的重要原因。心肌轻度缺血时，心肌细胞能量代谢无明显变化；中度缺血时，心肌细胞糖酵解加速，脂肪酸氧化代谢增强；心肌组织严重缺血或无血流供应时，无法进行氧化磷酸化，糖酵解产生的ATP成为维持心肌细胞存活唯一的能量来源。此外，心肌缺血时的代谢改变还与缺血时间有很大的关系。心肌缺血发生的早期线粒体缺氧，细胞内酸中毒。随后高能磷酸化合物降解（其中磷酸肌酸水平降低早于ATP降低），细胞内无机磷酸增加。这两种生化改变可以减弱线粒体氧化磷酸化，使缺血区域心肌收缩力降低，降低了心肌对氧的需求，有一定的保护作用。在缺血发生数分钟后，细胞内pH值和无机磷酸盐含量就已达到相对稳定的状态，有实验表明离体灌流心脏发生心肌缺血时，细胞内pH值在6.7～6.9的范围时对心肌有保护作用，低于这个范围则有害。缺血后期，细胞内酸中毒加重，pH值进一步下降，催化糖酵解反应的酶活性受抑，细胞内乳酸、ATP和磷酸肌酸含量减少，细胞内外离子浓度稳态被破坏，最终导致心肌细胞坏死或凋亡。

3.心肌兴奋收缩耦联障碍

钙离子（Ca2+）是心肌细胞最重要的第二信使，在调节心肌收缩功能、基因表达、心肌肥大和心力衰竭中具有重要作用。在心肌兴奋时，肌质网对Ca2+的摄取、释放障碍，胞浆中Ca2+浓度不能迅速达到激发心肌收缩的浓度，从而导致兴奋 收缩耦联障碍。目前，普遍认为心力衰竭的诱发以致心律失常的出现主要是通过对细胞内Ca2+调控，影响心肌细胞的兴奋收缩耦联效应这一最终途径来实现。蛋白质的可逆磷酸化是各种心脏活动的核心。包括兴奋收缩耦联、Ca2+调控、细胞代谢、肌丝调节和细胞间通讯。在过去半个世纪，与肾上腺素能信号升高相关的激酶途径是心血管领域的一大研究焦点。新的研究结果提示蛋白磷酸酶在人类正常和疾病状态中起关键作用。蛋白磷酸化作为心肌细胞蛋白代谢的中心过程，许多心肌蛋白显示多磷酸化位点。激酶/磷酸酶动态平衡起到维持心脏正常功能的核心作用。如果心脏出现先天或后天性的蛋白磷酸化障碍，就会表现出心律失常和心力衰竭。

心肌细胞至少有五种类型的Ca2+电流：三种表达于细胞膜表面，L型Ca2+电流（IL-Ca）；T型Ca2+电流（IT-Ca）和可透过Na+的Ca2+电流（ICa TTX）。另两种作用于细胞亚膜受体的通道电流，即肌质网（sarcoplasmicreticulum，SR）上兰尼丁受体（ryanodinereceptors，Ry Rs）Ca2+释放通道和1，4，5三磷酸肌醇（IP3）受体Ca2+释放通道。其中ILCa和ITCa在正常心律和心律失常中起着显著而关键的作用。收缩状态下少量Ca2+通过L型或T型Ca2+通道进入心肌细胞激发SR通过Ry Rs或IP3释放Ca2+，舒张状态下Ca2+是通过SR的Ca2+ATP酶和Na+Ca2+交换进行转运。在生理上，心肌的任何电活动都会影响其力学过程，这个力学过程是由Ca2+介导的细胞膜去极化和细胞内钙信号传导过程所控制。其本质是两种Ca2+通道之间的通讯，即位于细胞膜上的电压依赖性L型Ca2+通道和位于胞内肌质网上的RyRs Ca2+释放通道，钙火花作用被认为是这种兴奋收缩耦联的基本单位。在心脏收缩和舒张过程中，心肌细胞遭受大变形而产生力学作用。当力学作用超载时可导致心肌肥大和心律失常等病变。

Ca2+内流受阻正常情况下，去甲肾上腺素（NE）与心肌细胞表面的β受体结合后，通过腺苷酸环化酶，使心肌细胞内ATP转变为cAMP，后者再激活膜上的钙通道，使其开放而使Ca2+内流；又可通过蛋白激酶的活化，使肌质网摄取和释放Ca2+加速，故有加强心肌兴奋收缩耦联的作用。在心肌肥大过程中，交感神经系统兴奋，β1肾上腺素受体激动后通过Gs蛋白激活cAMP依赖的蛋白激酶PKA，进而调控肌细胞内Ca2+浓度。其中有三个重要的Ca2+通道。L型Ca2+通道负责Ca2+的内流，肌质网上Ry R通道为Ca2+释放通道，肌质网上SERCA2a可以重摄取Ca2+。PKA可以磷酸化L型Ca2+使Ca2+内流增加；也可以磷酸化Ry R通道使其开放，增加Ca2+从肌质网释放；同时磷酸化SERCA2a使其重摄取Ca2+减少。通过这三条途径可导致胞内Ca2+浓度增加。这样Ca2+依赖性的磷酸酯酶钙调蛋白激活，使转录因子NFAT去磷酸化而转位至核内诱导心肌参与肥大的基因表达。另外，上调的Ca2+结合钙调蛋白活化钙调蛋白激酶Ⅱ（CaMKⅡ）也可以诱导肥大基因表达。

心肌疾病导致的心律失常、心肌顿抑和结构损害等，其机制主要是细胞内Ca2+超负荷和氧自由基两个因素。心肌缺血或低氧时，心肌细胞浆开始负载Na+和Ca2+，恢复氧及代谢底物供应时两个主要阳离子泵快速重新激活：肌质网（SR）Ca泵和肌膜Na+泵（Na+K+ATP酶）。Ca2+泵激活导致了过多Ca2+进入细胞内Ca2+储备细胞器——肌质网。如果肌质网的容量不足以容纳胞浆蓄积的Ca2+，则会出现肌质网持续释放和再吸收Ca2+的循环。只有在Ca2+外流，例如肌膜Na+/Ca2+交换泵充分激活时才停止。Ca2+在心肌细胞兴奋收缩耦联效应中扮演了重要角色。

4.心脏舒张功能和顺应性异常

（1）心室舒张功能障碍主要机制有 ①钙离子复位延缓。实验证明，人和动物衰竭心肌的Ca2+复位延缓，胞浆中Ca2+的浓度不能迅速降到使Ca2+脱离肌钙蛋白的水平，从而导致心肌舒张延缓或不全，这样就妨碍了心脏的充盈。②肌球肌动蛋白复合体解离障碍。心肌处于收缩状态，严重影响心脏的舒张充盈。③心室舒张负荷降低。主要为冠状动脉的灌流充盈不足，而影响心室的舒张功能。

（2）心室顺应性降低 心室顺应性是指心室在单位压力变化下所引起的容积改变。心室顺应性降低时，妨碍了心室的充盈。心室各部舒缩活动不协调当心肌梗死、心肌炎时，心室壁各部位舒缩在空间和时间上不协调。表现为：①部分心肌收缩减弱。②部分心肌无收缩。③部分心肌收缩性膨出，即当心肌收缩时，病变区反向外膨出。④各部心肌收缩不同步（如心脏内传导障碍）。从而可使心输出量减少，在心力衰竭的发生机制中起一定作用。

5.炎症与心力衰竭

血管炎症是动脉粥样硬化发生发展的病因。心肌炎症是心肌病和心肌衰竭发生发展的病因。心力衰竭患者外周血的前炎症细胞因子及其受体增加。Chang HJ等表明，失代偿性增加的左室舒张末压即可引起细胞因子的释放增加。研究表明，促炎性细胞因子在心力衰竭早期即被激活，可能比典型的神经激素激活更早，这两类分子家族在循环中的水平是临床上判断心力衰竭预后的独立预测因子。促炎性细胞因子在正常心脏并不表达，心力衰竭时炎性反应激活的原因尚不十分明确，研究认为与血流动力学因素、氧化应激、微生物、神经激素的激活、内毒素等有关。促炎性细胞因子在心力衰竭中的作用包括：抑制心肌收缩，细胞因子可直接或间接降低心肌收缩性；诱导心肌细胞凋亡；参与心肌重构，细胞因子可促使心肌细胞肥大，增加心肌间质纤维化和胶原沉积，使心肌僵硬度增加。

（1）心肌基质金属蛋白酶（MMP、Matrix metallo-proteinases，MMPs） 它是蛋白酶家族的成员，涉及细胞外基质MMPs蛋白的降解，心脏MMPs在心肌重塑和充血性心力衰竭的发展过程中起着显著的作用。基质金属蛋白酶组织抑制因子（TIMPS）是已知的调节MMPs表达和活性的蛋白质家族.TIMPS是内源性MMPs的生理性抑制因子。心力衰竭患者TIMPS活性下降提示正常心肌存在维持MMPs和TIMPS的平衡机制。此外，细胞因子除了直接作用于心肌和影响心肌功能外还调节MMPs和TIMPS的表达。因此，心肌炎症改变可能是由于机械张力和激素因子刺激伴随心肌重构发展的结果。

（2）肿瘤坏死因子-α（Tumor Necrosis Factor-α，TNF-α） 主要来源于激活的单核—巨噬细胞。正常心肌细胞不能产生TNF-α，心力衰竭时在多种因素剌激下，心肌细胞大量产生TNF-amRNA及表达TNF-α。在人衰竭心脏中，可检测到TNF-α和TNF-amRNA，认为心力衰竭时心肌组织是TNF-α产生的场所。提示心力衰竭时心脏既是TNF-α的合成场所又是其作用靶器官。TNF-α的局部细胞免疫活性和促凝固作用使TNF-α在调节细胞、血管内皮细胞和血管平滑肌的代谢中起重要作用。TNF-α能使血管内皮细胞中参与构成NO合成酶的mRNA降低，增加巨噬细胞、血管内皮细胞中的NO合酶表达，使血管平滑肌细胞产生过氧化阴离子增加，从而使NO半衰期降低，外周血管不能有效扩张，引起循环阻力增大，心泵功能下降。另外， TNF-α加速骨骼肌蛋白分解，使肌纤维萎缩，故骨骼肌收缩力下降。TNF-α在心力衰竭时的心肌重构中也扮演了重要角色，动物实验表明，运用TNF-α抑制剂后，左室舒张末期容积减小，基质金属蛋白激酶表达减弱；而对照组左室舒张末期容积增加，基质金属蛋白激酶表达也增强。TNF-α在心肌细胞中有1和2两种受体，若敲除心肌细胞受体1，能够减轻小鼠慢性心力衰竭症状，提高生存率；若敲除心肌细胞受体2，则加重小鼠慢性心力衰竭症状，降低生存率，因此TNF-α可能是通过受体1参与的病理生理过程，而受体2可能起着保护心脏的作用。大量研究证实循环中TNF-α的浓度与心功能级别成正相关，与LVEF成负相关。正常情况下，TNF-α是宿主抗损伤的基本因素，但其过量则诱发对全身及心脏的有害作用。

（3）白细胞介素6（interleukin-6，IL-6） IL-6是一种多功能细胞因子，除可调节免疫和炎症反应外，还能介导心肌重构和心功能不全。SOLVD多中心大规模临床实验表明，心力衰竭患者IL-6水平升高，心力衰竭越重，升高越明显。IL-6水平与心功能分级呈正比，与心脏射血分数呈反比。另外，有动物实验表明IL-2和IL-1对心肌有抑制作用，而抗细胞因子抗体在一定程度上可使其心脏的抑制作用逆转。总之，心力衰竭时促炎性细胞因子和抗炎性细胞因子失衡，这不单纯是心力衰竭的一个伴随现象，而是在心力衰竭的发病机制中具有重要的作用。从理论上讲，免疫疗法对心力衰竭的治疗可能会有帮助，但临床上抗肿瘤因子治疗效果并不十分理想。

6.氧化应激

心力衰竭时氧自由基（OFR）的主要来源是：儿茶酚胺（CCA）的大量分泌和自由化，促炎性细胞因子，如TNF、IL-1、IL-6、γ-干扰素等合成分泌增加或直接刺激内皮细胞，导致NADH NAD-PH氧化系统激活，心肌细胞产生OFR，黄嘌呤氧化酶激活，OFR产生增多；线粒体呼吸链功能异常、氧分子的单电子还原增加；磷脂酶A激活、水解膜磷脂释放花生四烯酸，经环氧化酶作用合成前列腺素并产生大量OFR。心力衰竭时不但有OFR的生成增多，还存在其清除减少，从而导致OFR的增加。OFR将通过下述机制作用于心力衰竭：①直接损伤心肌细胞及其超微结构，OFR可损伤心肌细胞膜并导致离子通道的改变造成心肌细胞损伤。②导致心室肌的重构，OFR通过刺激间质胶原酶活化，分解胶原蛋白，破坏间质胶原网络，促进胶原合成，导致心肌纤维化。实验表明，应用自由基清除剂可部分抑制或减缓心室重构。③增加血管阻力，OFR可导致血管内皮功能障碍，使内皮细胞依赖的血管舒张作用减弱，血管阻力增加。

7.心肌细胞凋亡

近年来有关细胞凋亡与心力衰竭关系的研究证明，心肌细胞凋亡造成心肌细胞数量减少可能是心力衰竭发生发展的原因之一。在心力衰竭发生发展过程中出现的许多病理因素：氧化应激，压力或容量负荷过重，神经内分泌失调，细胞因子缺血缺氧等均可诱导细胞凋亡。Baker等以压力负荷所致小鼠心肌肥大7d内可见心肌细胞明显凋亡；Sadoshima等在以冠状动脉微血栓所致犬慢性心力衰竭模型中发现陈旧性心肌梗死周边出现明显细胞凋亡。Commual等报道，成年鼠心肌细胞暴露于NE中24h，可使存活的心肌细胞数减少。Hayakawa等证实，使用广谱的caspase抑制剂能改善慢性心力衰竭的心脏功能。caspase是缺血和非缺血性心脏病的潜在治疗靶点。急性心肌梗死患者梗死部位较高的凋亡发生率与明显的左室重构有关。caspase抑制剂能显著发挥治疗效用的例子是预防败血症所致的心脏功能不全。并明显保护内毒素诱发的心脏功能不全。长期给予caspase抑制剂能改善心肌梗死患者的长期预后。

8.端粒酶活性与心力衰竭的新机制

端粒是真核细胞线性染色体末端6 bp重复序列及相关蛋白质组成的特殊结构。端粒酶是合成端粒DNA重复序列的逆转录酶也是依赖RNA的DNA聚合酶、端粒酶RNA具有模板功能，端粒酶蛋白亚单位具有逆转录功能，端粒酶活性的表达与细胞衰老、凋亡密切相关。最近Leria等的研究表明端粒酶敲除Tere鼠心肌细胞增生减低，凋亡增加细胞肥厚、心脏扩大和心力衰竭。在人类，端粒变短与老化、心力衰竭有关。

9.磷酸受纳蛋白基因突变

多伦多大学David Maclennan博士和哈佛医学院心血管遗传学小组的主任Christine E.Sei-dman在科学杂志发表文章，他们在一个具有致命性心力衰竭家族史的家族中发现了磷酸受纳蛋白基因突变，该突变导致心力衰竭患者在20多岁或30多岁死亡，这个突变首先是在小鼠中发现的。他们首次发现磷酸受纳蛋白基因突变也是人类扩张型心肌病的一个致命基因。导致心脏异常扩大和泵血功能下降。这项研究的重要性不在于发现了这个特殊家族中的这个特殊突变。Seidman评论这项研究提示了心肌细胞钙平衡的改变导致了心力衰竭。了解钙调节失衡，对于心力衰竭的治疗具有重要意义。

参考文献

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