醛固酮受体拮抗剂

在肾素血管紧张素醛固酮系统中，醛固酮对心肌重构，特别是对心肌细胞外基质促进纤维增生的不良影响是独立和叠加于AngⅡ作用的。衰竭心脏心室醛固酮生成及活化增加，且与心力衰竭严重程度成正比。使用ACEI或ARB均可降低循环中醛固酮水平，然而长期应用ACEI后（3个月以上），循环醛固酮水平却不能保持稳定、持续的降低，即出现“醛固酮逃逸现象”。醛固酮受体拮抗药即盐皮质激素受体拮抗药（MRA），是目前国内外心力衰竭指南中Ⅰ类级别的推荐药物，对于防止心肌纤维化与心室重塑、调节心力衰竭患者的神经内分泌系统，改善患者预后，降低慢性心力衰竭患者病死率具有重要意义。

一、适应证

适用于已接受ACEI/ARB+β受体阻滞剂治疗而仍然持续存在症状（LVEF＜35%、NYHAⅡ～Ⅲ级，Ⅰ/A）；AMI后、LVEF≤40%的患者；有心力衰竭症状或既往有糖尿病史也推荐使用MRA（I/B）。

二、禁忌证

肾衰竭，肾小球滤过率（GFR）＜30ml/min；高钾血症，血钾＞5.0mmol/L；孕妇；无尿。以下情况慎用：无尿或肾功能不全，肝功能不全；低钠血症；酸中毒；乳房增大或月经失调。

三、应用方法

（一）制剂选择

目前上市的醛固酮受体拮抗剂只有螺内酯和依那普利。

1.螺内酯 又称安体舒通，为非选择性醛固酮受体拮抗剂，其化学结构与醛固酮类似，两者在肾脏远曲小管和集合管皮质部起竞争作用，干扰醛固酮对上述部位钠离子的重吸收，促进钠或氯离子排出而产生利尿作用，同时使钾离子排出减少，故作为保钾利尿剂应用于临床。

2.依那普利 为选择性醛固酮受体拮抗药，它是螺内酯的衍生物，其化学结构上螺内酯环被17-羟丙基组及17-羟基组所取代，对雄激素、糖皮质激素及孕激素受体的亲和力较螺内酯降低100～1000倍。因此，几乎没有男性乳房发育的情况发生。依普利酮与盐皮质激素受体的亲和力较螺内酯低10～500倍，但药效却高出2倍左右。其口服吸收好，食物不影响其吸收。

（二）剂量选择

从小剂量开始，逐渐加量，尤其螺内酯不推荐应用很大剂量（表11-5）在临床使用过程中，应在评估患者基础肾功能情况的条件下调整药物用量并定期检测肾功能和血钾水平。当开始使用醛固酮拮抗剂时，需确认患者以下条件是否符合：NYHAⅡ～Ⅳ级；血钾浓度＜5mmol/L；eGRF＞30ml/（min·1.73m2）。EMPHASIS-HF研究中的药物剂量调整方案见表11-6所示。在实践临床应用中，用法宜更为保守，若血钾浓度＞5.5mmol/L，则应该停药至血钾水平正常。初始治疗或调整剂量72h和1周时均需监测血清肌酐和血钾水平，然后前3个月内每月1次，随后每3～4个月检测1次；如有并发症出现或其他可能影响血钾水平的情况时，应随时检测。

表11-5 慢性心力衰竭应用的MRA剂量

表11-6 醛固酮拮抗药应用的推荐剂量及监测

四、不良反应与注意事项

（一）不良反应

1.男性乳房发育 螺内酯导致男性乳房发育的比例高达6.9%～10%，然而相比于螺内酯依普利酮其化学结构上螺内酯环被17-羟丙基组及17-羟基组所取代，对雄激素、糖皮质激素及孕激素受体的亲和力较螺内酯降低100～1000倍。因此，几乎没有男性乳房发育的情况发生。

2.性功能障碍和月经紊乱。

（二）注意事项

血钾＞5.0mmol/L、肾功能受损者[肌酐＞221μmol/L或＞2.5mg/dl、或e GER＜30ml/（min·1.73m2）]不宜应用。使用后定期监测血钾和肾功能，如血钾＞5.5mmol/L，应减量或停用。合用保钾利尿剂或补钾盐后，可能导致肾衰竭和肝功能异常，必须定期监测血钾浓度。避免使用类固醇抗炎药物和环氧化酶-2抑制剂，尤其是老年人。