心力衰竭的非药物治疗

严重心力衰竭患者除心源性休克泵衰竭导致死亡外，心律失常发病率也随之上升，患者随时可发生猝死。多数心血管疾病的最终归宿是慢性心力衰竭，选择合理的治疗策略，改善慢性心力衰竭患者生活质量是每个心血管医师日常工作的重要组成部分。尽管药物治疗心力衰竭取得了很大的进展，但其再入院率、病死率仍然居高不下，心力衰竭末期临床药物治疗仍不能很好的提高患者的生存率和生活质量。因此临床医师需要寻求除药物治疗以外的方法来更好的治疗心力衰竭。近年来，相关非药物治疗发展迅速，已成为治疗慢性心力衰竭不可缺少的一种方法。

一、经皮左心室辅助装置

经皮左心室辅助装置（Percutaneous Left Ventricular Assist Devices，PLVAD）目前在治疗心力衰竭方面显现出其独特优势。据估计，目前已有多种PLVAD运用于心力衰竭患者的支持治疗，每年约有7万例患者成为PLVAD植入的候选人群。PLVAD主要应用于心源性休克、心脏手术后心功能不全、心脏移植前的临时支持以及晚期心力衰竭的永久支持治疗。

（一）PLVAD的设备和原理

PLVAD是在左心辅助装置（left ventricular assist devices，LVAD）的基础上发展演变而来的。LVAD是指用人工制造的机械装置，部分或完全替代心脏的泵血功能，保证全身组织、器官的血液供应。根据工作原理不同，可分为：滚压泵、搏动泵、旋转泵、全人工心脏。安置LVAD多需经正中切开胸骨，有时也可经左胸入路。LVAD入口插入心内，出口输入主动脉，一般需在体外循环下进行。

基于LVAD开胸植入的手术创伤，1990年Glassman等在左心房股动脉旁路技术的基础上研制了TandemHeart装置并报告其应用结果以来，PLVAD装置的研究及应用不断深入，主要有：①TandemHeart装置，不仅可以作为左心室辅助：由心房间隔穿刺置管引流出左心房的血液至体外泵，再灌注至大动脉，减轻左心室负荷；也可单独或同时作为右心室辅助：经导管引流出右心房的血液至体外泵，再灌注至肺动脉，减轻右心室负荷。②Impella©系统：左心室辅助：由股动脉逆行插管至左心室，传感器在导管尖段，通过导管尖部多个侧孔将左心室血液抽入导管，由导管在主动脉瓣上方的侧孔再灌注至主动脉，减轻左心室负荷；也可用于右心室辅助循环：由股动脉插管至右心室肺动脉，从导管在右心房和腔静脉内的多个侧孔将右心房 腔静脉的血液抽入导管，经肺动脉瓣上方的导管侧孔再灌注至肺动脉，从而降低右心室负荷。③A-Med Systems PLVAD：泵在体外，可根据需要更换不同功率和心排量型号的泵，而不需要重新置换导管系统。④体外膜氧合器（Extra Corporeal Membrane Oxygenation，ECMO）：即体外“膜肺”，适用于伴有严重低氧血症的患者。将静脉系统血液送至体外膜氧合器充分氧合后在输送至动脉系统，又称为全心肺支持。特点是氧合作用很好，但不能真正做到心脏负荷减轻，而且由于在外周血管建立了静脉-ECMO-静脉通路可能增加心脏负荷。

（二）PLVAD的临床应用

1.PLVAD临床疗效

目前相关PLVAD的临床应用疗效相关研究主要集中在合并心源性休克的患者。根据Thiele等人的报道，与主动脉内球囊反搏技术（Intra-aortic Balloon Pump，IABP）比较，Tandem-Heart装置可明显提高心源性休克患者的心指数（Cardiac Index，CI），但PLVAD需要输血和肢体缺血并发症却相对较高，且两组治疗后30d的病死率无明显统计学差异。另有一项关于TandemHeart装置的随机对照试验结果显示TandemHeart可以明显提高CI，增加平均主动脉压（Mean Arterial Pressure，MAP），降低肺毛细血管楔压（Pulmonary Capillary Wedge Pressure， PCWP）。

对Impella装置的研究表明，在PLVAD治疗后30min，即有显著的血液动力学改善。MAP和CI的升高显著优于IABP。30d的病死率组间无明显差异。同时，对合并心源性休克的急性心梗患者，Impella可显著提高MAP和CI，降低体循环阻力和PCWP。在高危PCI患者循环支持治疗中，Impella可明显增加患者射血分数，患者30d和90d的不良心血管时间有减少趋势。影像学检查同时表明，应用Impella可降低PCI后心肌缺血范围。对于严重左心功能障碍和冠状动脉复杂解剖状况的患者，Impella辅助PCI可较IABP显著减少心血管不良事件的发生，减少重复血运重建和再入院费用，缩短住院时间。

鉴于心脏停搏患者因为急性或一过性左心功能不全导致心脏停搏后综合征死亡率较高，一项回顾性单中心注册研究比较了PLVAD和IABP在心脏停搏后休克患者中应用的可行性、安全性和转归。结果显示，心脏停搏幸存者预测有发生休克的患者在冠脉造影后立即使用PL-VAD组与IABP组比较，其30d病死率、血管径路并发症以及严重出血并发症并无显著差异，认为心脏停搏复苏后休克患者早期使用PLVAD是可行的。

PLVAD可以显著改善严重的难治性心源性休克患者血流动力学状态，显著升高MAP，增加CI、LVEF，降低PCWP、平均肺动脉压，改善组织器官的灌注和氧合，从而使其得以保护和恢复。但目前尚缺少临床应用PLVAD的大型随机、多中心对照研究结果和Meta分析的分析资料，其相应临床应用疗效仍需进一步评估。

2.PLVAD的适应证

①按照2011年ACCF/AHA/SCAI关于PCI的指南中有关伴有心源性休克的急性心肌梗死患者血流动力学支持推荐和现有临床应用证据：STEMI伴有心源性休克患者，当药物治疗不能迅速稳定者为Ⅰ类推荐、B级证据；

②在仔细选择高危PCI患者中使用PLVAD是合适的，为Ⅱb类推荐，C级证据。高危PCI是指复杂的PCI（左主干病变，多支冠脉病变），事先存在严重左心功能不全，急性进行性心肌缺血；

③2013年ACCF/AHA/SCAI关于心力衰竭诊断与处理的指南中指出：在经仔细选择的心力衰竭D阶段患者（心脏移植或计划/预期进行心脏恢复者），PLVAD是可以获益的（Ⅱa类推荐，B级证据）；伴急性或严重血流动力学障碍者，作为恢复期的过度性治疗，非永久性PLVAD的植入是合理的；为了延长其生存，则可行永久PLVAD植入；

④某些室性心律失常的复杂消融也可应用PLVAD；

⑤心脏外科手术前为稳定血流动力学而应用：包括急性心肌缺血、急性心肌梗死的机械并发症、急性瓣膜性疾病和严重的左心室功能障碍。

3.PLVAD的并发症和禁忌证

主要并发症包括：①血管径路并发症：径路相关的出血、血肿及由此所导致的肢体缺血和（或）需要输血、感染；②由心房间隔穿刺引起的反常栓塞；③冠状窦、右心房后壁穿破和心脏压塞；④PLVAD导管移位/脱位可致灾难性后果；⑤主动脉瓣膜损伤；⑥卒中、栓塞并发症；⑦右至左分流引起的低氧血症；⑧低血压、容量负荷过重、心律失常，凝血障碍和严重溶血等。

主要禁忌证：①严重主动脉瓣反流者可引起左心室扩张和心内膜下心肌缺血；②严重钙化性主动脉瓣病变；③胸、腹主动脉瘤；④主动脉夹层；⑤严重周围动脉疾病和股动脉有移植物不能体循环抗凝者；⑥安置有下腔静脉滤器者，用Tandem Heart而需要作房间隔穿刺时；⑦如果存在室间隔缺损，可致心室水平“右向左”分流和继发性低氧血症；⑧当右心室心梗死伴心力衰竭或以右心室梗死为主时，须行PRVAD，而非PLVAD，但必要时可以PR-VAD+PLVAD。

目前PLVAD临床应用的大型试验及长期随访结果尚不十分丰富，现有结果表明，其血流动力学效果显著，能够最大程度降低心室的负荷，多数情况下优于IABP。但与IABP类似，降低死亡率、改善患者长期预后等资料尚不全面。进一步的临床证据仍需相关大数据支撑和验证。此外，加强PLVAD围手术期评估和管理，改进和更新部分器材的操作方法，对血流动力学支持后心机修复相关的研究均有助于PLVAD的进一步推广应用。

二、主动脉内球囊反搏技术

心脏的冠脉供血主要在舒张期，冠脉血流取决于舒张期的长短和灌注压，因此主动脉根部舒张压和心率是冠状动脉供血的重要影响因子。心力衰竭时左心室舒张末期压力增高、交感神经张力增加以及各种原因引起的钠水潴留均可导致心脏负荷增加，减少冠脉血供。主动脉内球囊反搏（Intra-aortic Balloon Pump，IABP），是将一个球囊通过股动脉穿刺的方法置入到降主动脉和肾动脉之间，由主动脉球囊反搏泵驱动和控制，在心脏舒张期开始充气，在心脏舒张期末放气，从而达到增加冠状动脉灌注，降低心脏负荷目的的一种治疗方法。主动脉内球囊反搏已广泛应用于临床，是抢救心血管危急重症患者的重要治疗手段。

（一）IABP的原理和设备

正如IABP概念中所描述，在心脏舒张期开始，主动脉瓣关闭的瞬间，球囊被迅速充气，使主动脉根部舒张压增高，冠状动脉的灌注压增高，脑、上肢的供血增加，肾动脉及下肢动脉供血也增加。在下一个心脏收缩期之前，球囊被迅速抽空，使主动脉根部形成相对负压状态，左室射血阻力降低，心脏后负荷下降使左心室排出更多的血液，同时左心室舒张末期压下降，心肌耗氧量下降，改善了前向血流，提高了心输出量。

IABP由球囊导管和驱动控制系统两部分组成。球囊导管置于患者体内，驱动控制系统在体外，二者通过气导管和中心压力导管相连接。IABP通过中心腔压力管监测主动脉根部压力以及患者体表心电图来获取患者信息，来控制球囊的充气和放气时相。球囊充入的气体为氦气，氦气的密度小重量轻，最小的层流和很快的扩张性，是一种理想的气体。

（二）IABP的临床应用

1.IABP的临床疗效评价

IABP自1968年在心源性休克患者中付诸实施以来，在早期有多项大型研究支持这一技术在临床的应用使该技术使用成为常规治疗手段之一。麻省总医院开展的一项临床试验证实在22例缺血相关的心律失常患者中，共有19例患者植入IABP，其中12例得到了较好的控制。Ohman等开展的PAMI系列临床试验研究中证实IABP可使急诊心肌梗死患者在闭塞率减少22%并存在明显改善预后的趋势。GUSTO-1试验同时证实早期接受IABP植入的急性心肌梗死伴有心源性休克的患者，其病死率显著降低。

近年来，随着介入治疗的发展，若干临床试验结果显示IABP的益处似不如过去显著。2012年发表的IABP-SHOCK试验却表明结论，与药物治疗相比较，IABP不能改善患者的血流动力学状态。同年，新英格兰杂志发表的SHOCK-Ⅱ试验结果对600例急性心肌梗死伴心源性休克拟行早期血管重建的患者分析后发现，IABP和药物治疗在减少心血管终点事件以及并发症方面并无明显差异。ALKK-PCI试验包含了来自德国的1913例急性心梗合并心源性休克患者，其中25%的患者使用了IABP，但多因素分析显示IABP对预后并无有益证据。这些研究挑战了既往指南中IABP治疗心源性休克的描述，降低了指南中IABP应用的证据等级。

2.IABP的适应征、禁忌证及并发症

适应证：①顽固的心肌缺血；②急性心肌梗死并发机械并发症；③顽固性左心功能不全；④冠心病高危患者冠脉造影及介入治疗的循环支持；⑤心源性休克；⑥心脏外科手术后出现低心排综合征。

禁忌证：①主动脉瓣中重度关闭不全；②主动脉夹层或主动脉瘤；③髂动脉严重狭窄或钙化。

并发症：①肢体缺血：穿刺股动脉痉挛，局部血栓形成或血栓脱落引起该侧肢体远端缺血，表现为该肢体疼痛，苍白发凉，足背动脉搏动消失。应该选择搏动较好的侧股动脉，准确穿刺，适当抗凝，持续反搏是预防这种并发症的关键；②穿刺局部或引起全身感染：严格无菌操作是预防局部和全身感染的关键，保持穿刺部位清洁和干燥，酌情使用抗生素；③动脉夹层：选择适当大小的球囊，操作过程轻柔，球囊位置植入准确，密切监测主动脉压力波形能帮助及早发现主动脉夹层；④出血和局部血肿：熟练的股动脉穿刺技术是可以避免局部形成血肿，尽量一针穿刺成功，穿刺部位皮肤不用刀片切开而用扩张器扩张也有助于预防局部出血和形成血肿。适当的肝素抗凝既能防止血栓形成也要防止全身其他部位出血。

急性心肌梗死合并心源性休克的患者病死率仍然很高，仅仅依赖IABP短时间的循环支持和现今的血管重建技术，尚不能进一步改善这些高危患者的存活率，近年来相关的临床试验也未曾证实IABP能显著降低病死率。更为有效的血管重建技术、左心室辅助技术以及心脏移植才是改善预后的目的性治疗。但是，IABP确实为急性心肌梗死合并心源性休克患者抢救和过度性治疗赢得了宝贵的治疗时间。如何建立长期有效的目的性策略才是解决问题的关键。

三、左心室减容治疗-Parachute左心室重建术

临床上，尤其是前壁心肌梗死合并室壁瘤的患者更容易发生缺血性心力衰竭，左心室壁瘤可改变左室壁曲度和厚度，导致整个心脏的扩张和变形。由于室壁瘤影响心脏收缩功能，室壁瘤部分的矛盾运动减少了左心室射血。加之心肌梗死后瘢痕形成、心肌和边缘组织固有特性的变化增加了对收缩和舒张功能的影响，最终导致心力衰竭，严重时可发生猝死。对于该类患者，即使给予优化的药物治疗，室壁张力增加仍可引起左心室的持续性扩张最终导致心脏泵功能衰竭。多年以来，外科心室重建手术（surgical ventricular restoration，SVR）通过开放手术方法切除室壁瘤、缩小左心室一直是心肌梗死后心力衰竭患者降低舒张末期容积，减轻室壁张力和心肌负荷，改善血流动力学的最有效方法。但是外科心室重建术风险较高，最大的前瞻性研究RESTORE项目结果显示外科心室重建术30d病死率为5.3%，而5年生存率仅为70%。由于外科左心室重建术风险较高，国外有学者开始尝试通过经皮介入的方法通过植入心室隔离系统（Ventricular Partitioning Device，VPD）进行左心室减容治疗及心室重建（Percutaneous Ventric-ular Restoration，PVR），并于2006年成功进行了首例手术。随着该技术的不断发展，多种隔离器械被研发，相关的临床试验也在同步进行。目前临床上正在使用的是Parachute心室隔离系统，其初步的临床试验结果显示前景良好。

（一）器械

Parachute心室隔离系统（美国Cardio Kinetix公司，国内译为“降落伞装置”），是第一个居于导管技术设计的经皮左室重建装置，“伞”植入左心室后，将受损、无功能的心肌与健康心肌分隔开，从而重建左室的形态并缩小其体积。由于“伞”植入的是正常心肌，该设备在每次心搏时可以协同收缩，恢复正常心脏每次搏动时所呈现的扭转收缩。左心室搏出量接近正常水平，患者心功能和症状可得到明显改善，由于采用了微创介入的方法，手术的风险大大降低。该装置已于2012年获得欧盟CE认证，目前已在欧美应用超过500例。

该装置整体呈降落伞状，由输送系统、指引导管和左心室封堵伞3个部分组成（图12-1）。输送部分包括输送杆、封堵伞装载漏斗和可撕脱导引器。指引导管由14F和16F两种规格，设计成多种形状以匹配不同的室壁瘤形态。指引导管配有相应的扩张器，以增强扭转力及推送力传输。封堵伞共有3各部分：镍钛合金骨架、聚四氟乙烯膜和不透X线的Pebax多聚物支撑脚。镍钛合金骨架外形似降落伞，共有16根镍钛合金骨架丝，骨架丝尖端有长2mm的锚，释放时可把封堵伞锚定于心肌防止移位。聚四氟乙烯膜可隔离无效心腔和功能心腔，起到阻断无效心腔和功能心腔之间血流的作用。Pebax多聚物支撑脚在封堵伞释放时可协助定位和提供支撑。目前CardioKinetix公司提供4种不同规格的封堵伞，完全展开后的直径分别为65mm，75mm， 85mm，95mm。其中65mm和75mm封堵伞匹配14F指引导管而85mm和95mm的封堵伞则需使用16F指引导管。除了直径不同，封堵伞支撑脚也可分为长脚和短脚，以适应不同无效心腔的深度。

图12-1 Parachute左心室隔离系统组成示意图

（二）术前准备

目前PVR主要适应证为：①患者年龄18～74岁。②陈旧前壁心肌梗死合并前壁无运动或反常运动；15%≤LVEF≤40%。③按照现有指南药物治疗稳定3个月。④美国纽约心脏病协会（NYHA）分级心功能Ⅱ～Ⅳ级。主要排除标准：①急性心肌梗死60d内。②患者血运重建治疗60d内。③心肌缺血需要血运重建和CRT治疗60d内。④明显的瓣膜疾病等。在筛选合适的患者时，需要常规行经胸超声心动检查以明确心功能状态及前壁心尖部运动异常，然后再进行心脏CT或磁共振检查进一步判断患者左心室解剖条件，并据此选择合适的封堵伞，封堵伞直径需比心尖部直径大30%～50%。

（三）手术操作

1.建立入路

穿刺左侧股动脉或右侧桡动脉，并送入猪尾导管行右前斜位左心室造影（参考术前相关超声和影像学检查确定最佳透照角度），再次检查左心室功能及其形态等情况，也可以同时进行冠状动脉和右股动脉造影，排除冠脉狭窄以及股动脉严重钙化、迂曲等可能导致器械输送困难的不利因素。左心室造影后留置猪尾导管以协助封堵伞定位。穿刺右股动脉置入14F或16F鞘管，0.035普通导丝引导下送入6F猪尾导管至左心室，经猪尾导管交换2.6m Amplatz加硬导丝，退出猪尾导管后沿Amplatz加硬导丝将14F或16F指引导管（内含扩张器）送入左心室心尖部，退出扩张器及导丝。

2.封堵伞安装、输送及释放

首先把封堵伞与输送杆对接并旋转以固定封堵伞，在水槽内（防止气体栓塞）通过收紧封堵伞周边的束缚线使自然展开的封堵伞收缩成回纳状态，通过装载漏斗把收缩后的封堵伞送入可撕脱导引器，分离并弃置装载漏斗和束缚线。将可撕脱导引器另一端连接指引导管，充分排出指引导管及导引器中的气体，确认封堵伞已完全进入指引导管后撕脱并弃置导引器，经指引导管输送封堵伞至心尖部预定位置，封堵伞支撑脚抵触心室壁。通过预留的猪尾导管行左心室造影及心超证实封堵伞定位良好后，后撤猪尾导管以免阻碍封堵伞释放。保持输送杆稳定，后撤指引导管使封堵伞自行膨胀释放。充盈附着于输送杆头端紧邻封堵伞的20ml顺应性球囊约30s，促使封堵伞锚定于心室壁。

3.输送系统回撤

排空球囊，回拉输送杆尾部的手柄，逆时针旋转5圈使封堵伞与输送杆完全分离释放，回撤输送杆至指引导管内，退出指引导管。

4.术后相关处理

复查左心室造影及超声，确认有无明显侧漏。处理穿刺血管，手术结束。术后患者阿司匹林和华法林抗凝，持续1年，维持INR2.0～3.0；是否预防性使用抗生素依据情况而定。

（四）Parachute装置相关临床试验

目前有关Paracute心室隔离系统有效性及安全性的临床试验正在同步进行，最早的PAR-ACHUTE试验（The PARACHUTE Trial）首先在欧洲开展。在这项前瞻性、多中心的临床研究中，共有19例心肌梗死后的心力衰竭患者入选，其中15例成功实施了PVR，术后12个月的随访显示患者NYHA心功能分级明显改善，左心室收缩末期容积及舒张末期容积明显降低，左心室射血分数及6min步行距离则显著提高。但是，随后一项共有34例患者参与的单中心研究却发现，虽然PVR可明显改善NYHA心功能分级和明尼苏达心力衰竭生活质量指数，但左心室射血分数和6min步行距离却仅显示出改善趋势而未达到统计学差异。在2012年欧洲介入心脏病大会（EuroPCR）上，一项有关Parachute装置植入术后91名患者的荟萃分析报告显示：术后3年患者NYHA心功能分级明显改善，心力衰竭再入院率显著降低。在2014年美国心脏病学会会议（ACC）上，另一项关于111例前壁心肌梗死后心力衰竭的患者的报道也指出：术后12月患者左心室舒张末容积指数明显下降，左室射血分数显著提高，54%患者NYHA分级提高1级以上，平均6min步行距离也有相应改善。该研究结果促使关于Parachute的随机对照研究获得美国食品药物管理局（FDA）批准，该研究目前已在进行中。目前PARACHUTE I、PARA-CHUTE II、PARACHUTE US Feasibility和PARACHUTE Ⅲ研究已完成病例正在随访中，而病例数达到478例的随机对照试验PARACHUTE Ⅳ研究则正在入选患者。我国在2013年已经完成了首例Parachute左心室重建术，术后短期随访显示患者超声参数和6分钟步行距离均有所改善。目前Parachute左心室重建术正在我国多家医院进行临床研究。

左心室重构在心力衰竭早期是一个适应性的保护因素。但伴随疾病的发展，心室重构则加重已病变心肌的负荷，最终导致心腔扩大和充血性心力衰竭的发生。在心肌梗死后伴有左心功能下降的患者，左心室重构以及伴随而来的左室收缩末期与舒张末期容积扩大已被证明是临床预后和心源性死亡的重要预测因素。尽管目前国际上在药物和器械治疗上取得很大进展，心力衰竭的总病死率和住院率仍无法令人满意。对于该类患者除了药物治疗之外，也可以采用外科手术治疗。但是由于需要手术的患者本身病情危重，而外科手术创伤较大，对外科手术者的要求也比较高，临床应用范围受限。而Parachute心室隔离装置作为一种新的器械，可以采用微创介入的方法针对心肌梗死后缺血性心力衰竭患者出现心尖部室壁瘤进行有效治疗，一方面可以使手术风险大大降低；另一方面，目前相关的临床试验结果已经初步证实了Parachute装置可以明显改善心肌梗死后心力衰竭患者的左心功能、运动耐量以及相关的血流动力学参数。目前大型的PARACHUTE Ⅳ期临床试验正在美国和欧洲开展，该项目入选478例陈旧性前壁心肌梗死后合并心尖部室壁瘤的心力衰竭患者，随机分为接受PVR治疗和传统药物治疗者，主要终点为死亡和心力衰竭再住院；我国目前也在开展PARACHUTE China临床研究。相信未来这些临床试验的结果能够给Parachute装置在未来的临床应用带来更多的启示。

四、无创正压通气

呼吸道内正压通气是治疗或抢救呼吸衰竭常用的有效办法。相比较有创正压通气创伤性和多并发症，无创正压通气（Non-invasive Positive Pressure Ventilation，NPPV）自1989年被报道用于治疗慢性非阻塞性疾病急性加重期的呼吸衰竭以来，NPPV在临床上的应用得到了很大的发展并在应用范围上进行了拓展。目前NPPV在心内科也被逐渐应用于心源性肺水肿。心源性肺水肿可以导致呼吸困难和低氧血症，NPPV有可能在改善氧合和呼吸困难的同时，改善心功能。

（一）NPPV的原理和设备

NPPV可能通过以下机制改善心功能：①胸内正压作用于心室壁，降低心室跨壁压，抵消左心室收缩时需要对抗的胸内负压，并能反射性抑制交感神经的兴奋性，降低外周血管阻力，减轻心脏后负荷；②胸腔内压升高，体循环的回心血量减少，减轻了左心的前负荷；③NPPV可使萎陷的肺泡扩张，增加肺泡膜气血交换面积，减少毛细血管渗出，促进肺水肿液回流入管腔，同时促进氧的弥散，有利于纠正组织缺氧，减少呼吸困难；④由于改善冠状动脉的血液供应主要取决于舒张期，NPPV可减少心脏后负荷及增加心输出量使舒张期容积减小，心室张力下降，从而有助于冠状动脉的供血。

目前在临床上已有多种类型的呼吸机应用于NPPV的治疗。其中无创呼吸机使最常用于NPPV治疗的呼吸机，其优点是：可以提供较高的流量，漏气补偿较好，简单易用，体积较小，价格相对便宜等。英国胸科协会关于NPPV指南中对NPPV呼吸机的基本性能要求包括：压力控制、辅助/控制和双水平气道正压模式、通气频率≥40次/min、通气道断开（脱管）报警。对每一种呼吸机的性能和参数的掌握，有助于临床合理选用。

NPPV常采用持续呼吸道正压通气（CPAP）和双相间歇呼吸道正压通气（BiPAP）两种模式。对于Ⅱ型呼吸衰竭，目前最常用的模式是BiPAP；而对于Ⅰ型呼吸衰竭，CPAP和BiPAP均有较多的应用。英国胸科协会指南建议首先尝试CPAP，如果效果不理想则换为BiPAP。近来也有新的一些通气模式，如压力调节容积控制通气（PRVCV）、比例辅助通气（PAV），但其疗效仍需进一步探讨。

关于人机连接方法主要有鼻罩、口鼻面罩、全面罩、鼻囊管及接口器等。目前主要采用鼻罩和口鼻罩。选择合适的连接方法是NPPV成功的主要因素之一。大约20%～30%的NPPV失败是由于连接方法选择失误引起的人机不协调所致。

（二）NPPV的临床应用

1.NPPV的临床评价

近期有临床试验将NPPV的重点放在院前治疗。法国的一项大型临床随机对照试验运用CPAP进行院前治疗，结果显示CPAP可减少途中及住院期间气管插管率，同时总病死率也有下降趋势，提示及早使用无创呼吸支持有利于控制心力衰竭的发展。Weng等发表的临床试验显示CPAP和BiPAP治疗急性肺水肿同样有效，并可减少器官插管率。CPAP在降低病死率方面，似乎略逊于BiPAP，但采用BiPAP的患者肺功能普遍较差，两种方法均不增加心梗发生率。在多项对比研究和荟萃分析探讨CPAP和BiPAP的疗效和安全性的差异中，除了早期一项研究提示BiPAP有可能增加心肌梗死的风险外，多数研究的疗效和安全性相似。部分研究结果显示，对高碳酸血症患者BiPAP改善气促的疗效优于CPAP。目前的观点普遍认为，NPPV可改善心源性肺水肿患者的气促症状，改善心功能，降低器官插管率。首选CPAP，而BiPAP可应用于CPAP治疗失败和PaCO2＞45mmHg的患者。多数研究结果认为BiPAP并不增加心肌梗死的风险，但对于急性冠脉综合征合并心力衰竭患者仍应慎用。

2.NPPV的适应证、禁忌证及不良反应

NPPV主要适用于轻中度呼吸衰竭的患者，也适用于急性心力衰竭或慢性心力衰竭急性肺水肿发作患者，主要适应证包括：①疾病的诊断和病情的可逆性评价是否适合使用NPPV；②需要有通气的辅助指标：中至重度的呼吸困难（慢阻肺患者呼吸频率＞24次/分，充血性心力衰竭患者呼吸频率＞30次/分）；动用辅助呼吸肌或胸腹矛盾运动；血气异常：pH值＜7.35，PaCO2＞45mmHg，或氧合指数＜20mmHg。禁忌证包括：（1）绝对禁忌证：①心跳或呼吸停止；②自主呼吸微弱、昏迷；③误吸危险性高，不能清除口咽及上呼吸道分泌物；④鼻咽腔永久性解剖学异常；⑤合并其他器官功能衰竭；⑥颈面部创伤、烧伤及畸形；⑦近期面部、颈部、口腔、咽腔、食管及胃部手术后；（2）相对禁忌证：①呼吸道分泌物多或排痰障碍；②严重感染；③极度紧张；④严重低氧血症（PaO2＜45mmHg）、严重酸中毒（pH＜7.20）；⑤近期上腹部手术；⑥严重肥胖；⑦上呼吸道机械性阻塞。

NPPV治疗的常见不良反应有口咽干燥、罩压迫和鼻梁皮肤损伤、恐惧（幽闭症）、胃胀气、误吸、漏气、排痰障碍及睡眠性上呼吸道阻塞等。尽管发生率不高，通常也比较轻微，但应注意观察和及时防治，有利于提高NPPV的临床疗效。

尽管NPPV的临床价值已经得到学术界公认，但影响NPPV治疗效果的因素很复杂，除了原发疾病和基础疾病外，还有呼吸机选择及模式的问题。因此，NPPV需要规范的应用程序和较好的技巧，通过更多大型临床试验数据的支持、NPPV平台建设、专业人员培训以及技术的提高等手段，NPPV在心力衰竭中的治疗价值将会进一步得到体现。

五、心脏收缩力调节器

心脏收缩力调节器（Cardiac Contractility Modulation，CCM）又称不应期刺激术，是在心室一次正常除极后，绝对不应期释放相对较长时间的电刺激，其能量强于标准起搏器脉冲约150倍，既不引起心脏收缩，也不增加额外收缩因素，无附加的动作电位，而能增强心肌收缩力，进而治疗心力衰竭。与正性肌力药不同，CCM在显著改善心脏收缩功能的同时并不增加心肌的氧消耗。这项新技术正在欧洲和北美应用于临床治疗慢性心力衰竭患者，不久的将来也会引入更多的国家。

（一）CCM治疗机制和技术方法

CCM信号通过类似于心脏起搏器的装置传到心脏，并经通过起搏电极和心脏联接，其植入过程和双腔起搏器相似。该治疗系统包括CCM治疗起搏器导线和刺激导线，在感知R波后30 ms发放较强的心室刺激脉冲，脉冲电压7～10V，脉宽5～20ms（该强度是起搏器脉冲强度的25～30倍，起搏器输出电压3V，脉宽0.4ms）。CCM刺激导线植入时首先经周围静脉入路在右心室植入一根双极刺激电极导管，并与起搏器相连。CCM刺激导线植入的最佳刺激部位依次是右心室流出道、右心室心尖部、右心室游离壁。当患者需要同时植入常规右室起搏电极导线时，两根电极导线头端应该相距2cm以上。

CCM治疗心力衰竭的有效机制与绝对不应期电刺激影响钙瞬变有关。从犬模型的研究发现，在心室有效不应期给予高能量的电刺激，急性期和慢性期均使心室收缩功能明显升高。在离体的心肌细胞，不应期电刺激可使心肌细胞动作电位的时程延长，细胞收缩力增强。研究证实，不应期刺激可使细胞的钙内流增加，延长动作电位的平台期。细胞钙内流增加的途径：①L型钙通道激活；②钠钙交换增加；③肌浆网内的钙释放增加。这种调制结果使胞浆的游离钙离子浓度持续性增加，心肌的收缩能力增强。一般认为，心脏电与机械收缩的耦联间期为50ms，而耦联因子为钙离子，CCM发放的电脉冲正是在该间期内（R波后30ms）发放。因此，这一强刺激能够加强电机械的转换过程，使心肌收缩力提高。

（二）CCM的临床评价

相继问世的CCM治疗心力衰竭的临床报道令人鼓舞，2002年Poppone报道了18例心力衰竭患者接受CCM治疗的结果：①治疗后dp/dtmax增加，室壁收缩运动增强，尤其靠近刺激电极邻近部位的心肌更为明显；②左、右室单独行CCM对提高心肌收缩力的程度无差异；③双室CCM的治疗对提高心肌dp/dtmax的作用优于CRT；④无致心律失常作用。2004年公布了第一个多中心研究结果：患者均为药物难治性心力衰竭，心功能Ⅲ～Ⅳ级，LVEF值≤35%，QRS波时限＜140ms。CCM治疗8周后，心功能分级明显改善；LVEF值由22%升至28%；心脏明显缩小。近来另一项研究结果更为令人振奋，16例CRT后临床疗效不佳的心力衰竭患者再实施CCM，平均随访147d，结果心功能NYHA分级由3.4降为2.8，LVEF值由27.3L至31.1%，3例猝死，CRT与CCM治疗未发生干扰，结论为CRT疗效不佳的心力衰竭患者可行CCM治疗，并可能有进一步疗效。上述研究表明：CCM治疗心力衰竭的疗效肯定，无明显致心律失常作用。

（三）CCM的适应证

目前CCM的适应人群和排除标准尚未在CHF治疗指南中予以确定。权威报道中的适应证是：年龄≥18岁，LVEF≤35%，NYHAⅢ～Ⅳ级，接受充分药物（ACEI/ARB、利尿剂与β受体阻滞剂，最大耐受剂量3个月以上）治疗效果不佳的慢性心力衰竭患者。有下列情况的患者不建议首选CCM治疗：典型心绞痛（应首先行冠状动脉血运重建），室性早搏频发（＞8900次/天），PR间期＞275ms，永久性心房颤动，3个月内的心肌梗死患者，曾接受三尖瓣置换术者，已接受心脏移植及能药物纠正的慢性心力衰竭患者。而QRS＞130ms应优先接受CRT治疗。常见的不良反应是膈肌刺激（发生率约10%）通过调整电极导线的位置可降低其发生率。

动物实验和小样本临床研究结果均证实CCM可通过调制心肌收缩性进而能改善心脏的收缩功能。但同时也有一项纳入641例患者的荟萃分析指出，CCM治疗后各种原因的病死率或全因住院率均无明显改善效果，CCM治疗心力衰竭还需更大规模的随机对照研究，以评价其疗效和安全性。我国已有学者进行了一系列CCM信号刺激治疗的相关实验研究，为CCM信号作用机制的阐明提供了进一步的证据。但由于准入制度和新仪器的应用限制，目前我国CCM治疗尚未广泛用于临床。

六、迷走神经刺激

（一）心力衰竭时发生自主神经功能紊乱

自主神经系统失衡是心力衰竭的特征之一，表现为迷走神经活性的降低和交感神经活性的增强，目前认为，心力衰竭时交感神经系统被激活和迷走神经系统活性不平衡。交感神经系统的异常激活导致心力衰竭的进一步恶化。这种自主神经系统失衡，临床上以压力感受器反射敏感性或心率变异性来量化，两者均和心肌梗死以及心力衰竭后患者病死率增加密切相关。

随着认识的不断深入，慢性心力衰竭模式也由早期的心肾模式和血流动力学模式转变为现在主流的神经激素模式。其中慢性心力衰竭患者交感神经系统高活性是关注的焦点。慢性心力衰竭时，由于心脏不能输送足够的氧以满足机体的需要，通过感受器兴奋交感神经系统，使血中儿茶酚胺增加、肾素血管紧张素 醛固酮系统也被激活兴奋，从而使静脉回流血量、心房率、心肌收缩力和体循环阻力增加。Ferguson等在临床观察了一定数量的慢性心力衰竭患者，证实了其压力反射是低下的，而交感神经活性均是增加的。在慢性心力衰竭状态下，如果抑制了压力性反射，交感活性是增加的。但压力性发射敏感性受到抑制后，交感神经活性增高的原因并不清楚。

临床和实验的研究均显示心力衰竭患者迷走神经活性降低。功能性的迷走神经活性降低存在于慢性心力衰竭早期。随着疾病的进展，心脏的迷走控制明显减少并不易引发。慢性心力衰竭时自主神经系统的失衡从最初的迷走神经占优势导后期交感神经占优势。已经证实迷走神经张力的长期降低和猝死及心律失常的风险高度相关，心脏迷走神经活性受损和心力衰竭患者的猝死高风险相关，The Autonomic Tone and Reflexes After Myocardial Infarction and the Cardiac Insufficiency BisoprololⅡ期研究显示心脏迷走神经活性降低和心率的增加是心力衰竭患者高病死率的预测因素。实验数据显示迷走神经刺激可以逆转心力衰竭过程中心肌重构，可以刺激NO的产生，减少心力衰竭时破坏性的炎症过程。

（二）迷走神经刺激的临床患者研究

在2009年的ACC会议上，Ferrari等公布了一项研究结果，刺激迷走神经可以有效改善慢性心力衰竭患者新功能和生活质量，为慢性心力衰竭治疗提供了一个新的治疗方法。这项研究基于如下假设：直接刺激慢性心力衰竭患者迷走神经有可能同时减少患者交感神经系统活性，增强迷走神经活性可纠正体内自主神经失衡状态。相关动物试验也证实，慢性心力衰竭动物模型长期进行迷走神经刺激可以显著改善左室功能和存活率。另一项由日本的Sunagawa医师和美国Sabbah医师联合研究也评估了刺激迷走神经治疗慢性心力衰竭的疗效。该研究纳入32例NYAH心功能Ⅱ～Ⅳ级的窦性心律患者，临床状态稳定。入选患者平均LVEF为22.5%。所有患者均应用CardioFitTM迷走神经刺激系统。此装置埋藏在皮下，通过一个心内电极感受患者心率，在心电图R波后70ms通过一个C形电极向右颈迷走神经发放心律同步电脉冲，以增强副交感神经的输出活性。刺激装置应用后，患者经过3周恢复期开始进入研究的刺激强度上调阶段。此阶段刺激装置的电流强度逐步提高至患者最大耐受水平。该研究的终点为应用此装置后1年的安全性和有效性。具体观察指标包括：LVEF、心功能、6MWT耐量及患者生活质量。研究发现应用此装置1年后，患者平均LVEF显著升高，半数患者心功能改善，至少降低一级水平，并且6MWT显著升高，由装置应用前410m增至472m。通过随访显示，患者生活质量也有显著改善。

（三）迷走神经刺激治疗患者的纳入标准

Schwartz的临床研究中的迷走神经刺激治疗的患者的纳入标准为：有结构性心脏病，心肌缺血和非缺血性心肌病，LVEF降低，进展性心力衰竭的临床症状NYHAⅡ～Ⅲ级患者，患者必须静息心率60～110次/分，并需要在治疗后病情达到稳定。需要排除的患者有：哮喘、慢性阻塞性肺疾病、胃肠道出血史、消化性溃疡、胰岛素依赖性糖尿病、青光眼、PR间期＞240ms，所有纳入的患者不是ICD治疗的候选者。因为后续的实验需要随机化的更长随访时间的研究以评价长期迷走神经刺激治疗的临床有效性，因此需要纳入稳定性心力衰竭患者。因为长期迷走神经刺激治疗对窦房结功能的影响，心房颤动患者需要排除。迷走神经刺激治疗的患者同时也是ICD治疗的候选人，事实上，超过50%纳入的患者之前有ICD植入史，并在随访期间发生ICD放电，这显示迷走神经刺激治疗患者不会因为植入ICD而被除外相应研究，两种装置没有直接的相互作用。

自主神经功能失衡伴随心力衰竭的始终，迷走神经刺激治疗心力衰竭患者有理论和实验的支持，实验和临床均证实其可行且安全，可耐受。初步资料显示这种干预可给予主管和客观的改善。尽管目前关于这种新方法治疗的临床试验数据是基于小样本量患者，此项方法还需要进一步更大样本量的临床随机对照试验来评估，但迷走神经刺激无疑为临床治疗慢性心力衰竭提供了一个崭新的思路。

七、双心室再同步起搏

心力衰竭晚期常常伴有房室和（或）室内传导阻滞，导致心房、心室不能同步，导致血流动力学及预后的恶化，加重心力衰竭。双室再同步化起搏（Cardiac Resynchronization Therapy， CRT）治疗顽固性心力衰竭，其技术简单易行，疗效肯定，是目前心力衰竭治疗的新热点。治疗心力衰竭的双室同步起搏器有三个电极连接孔，分别与右房电极、左、右室的电极导管相连接，故又称为三腔起搏器。

（一）CRT治疗心力衰竭的机制

CRT治疗心力衰竭的疗效不容置疑，产生这种肯定疗效的机制有下述5个方面：①减少二尖瓣反流：双室再同步化起搏治疗心力衰竭后可使二尖瓣反流减少，主要是因起搏纠正了后乳头肌功能不全。对于重度的心力衰竭患者，中至重度的二尖瓣反流的发病率很高，其又是心力衰竭患者心功能不断恶化的重要因素。对于心力衰竭患者，左心室已存在器质性或功能性损伤，存在二尖瓣关闭不全时，收缩期部分血流又反流到左房。目前认为这种二尖瓣反流多数属于功能性反流，是后乳头肌功能不全引起的后叶脱垂所致。当心力衰竭患者存在室内传导障碍时，可能引起左心室基底部心肌病理性延迟收缩，导致后乳头肌功能不全，使二尖瓣的后叶突出到左房，引起后叶的脱垂及血流从左心室反流到左心房。CRT治疗时，左心室起搏电极放置在后乳头肌部位，使后乳头肌功能不全的情况得到纠正，二尖瓣反流得到改善。②CRT调整纠正舒张功能障碍：心力衰竭患者舒张功能的下降常表现为：①舒张期持续时间明显缩短，严重者＜200ms；②等容舒张期相对延长，使有效舒张期更短，甚至发生有效舒张期的A峰或E峰被切尾，E、A两峰发生融合。CRT起搏器置入后，在超声心动图的指导下，通过程控起搏器的不同AV间期，能够获得最佳的AV间期值，使舒张期E峰和A峰持续时间明显延长，心室有效舒张功能的各项指标得到一定的恢复，心脏前负荷的提高使整个心功能明显改善；③CRT改善心室收缩功能：不同个体左右心室收缩的起始并不同时，两室收缩起始时间的差值正常时＜40ms，＞80ms为双室重度不同步，＞130ms为双室绝对不同步。CRT的三腔起搏器中，VV间期可以动态调整，并同时测定左室向主动脉射血血流的速度积分值（VTI），VV间期最优值是指其能获得最大的VTI值，相当于获得左室最大的每搏量及最佳的心室收缩功能。④纠正室内分流使心室重构发生逆转：心力衰竭患者，存在的室内阻滞可使心底部收缩时间发生病理性延迟，当心尖部及其他部位收缩已经开始并达峰时，左心室侧后壁的心肌尚未收缩，局部压力相对较低，结果，左心室内部的高压不仅产生向主动脉的射血，同时还向压力低的左心室侧后壁压力低的部位产生室内分流，使左心室侧壁和后壁发生扩张，并逐渐形成球形心。CRT起搏时左心室起搏电极放置在左心室的侧后壁，使该部位的收缩提前，从而消除了室内分流，心脏横向扩大的不良重构将得到改善和部分逆转。⑤畅神经体液过度激活的逆转：心力衰竭患者交感神经和RAS系统有不适当激活，并形成恶性循环使心力衰竭进一步加重。CRT起搏治疗后，可使RAS和交感神经过度激活的情况得到部分逆转和抑制。资料表明，CRT治疗后，心力衰竭患者脑钠肽数值可明显下降，神经体液过度激活的情况能得到部分逆转。

（二）CRT治疗疗效评价

MIRACLE多中心InSync随机临床试验是美国和加拿大共同进行的一项研究。有453例的心力衰竭患者入组，入组后都植入三腔起搏器，然后随机进入双室起搏关闭或打开的亚组，6个月后两个亚组交叉，12个月后评估试验结果。因此，每个入组患者都有6个月的双室起搏及6个月不进行双室起搏，自身对照。MIRACLE研究结果表明，同一心力衰竭患者在CRT打开的6个月，6min步行距离、心功能分级、生活质量、LVEF值等都有明显的提高，使心力衰竭患者的各种心脏功能指标得到改善，表明CRT治疗对心力衰竭患者的治疗十分有效。

此后又进行了CARE-HF试验。这是一个多中心、大病例组的临床试验，共813例心力衰竭患者入组，这些患者来自12个国家的82个医疗中心，入组患者都有严重的心力衰竭。入组后随机分成两组，一组是合理的心力衰竭药物治疗加CRT，另一组单纯给予合理的药物治疗。入组后随访2.5年，最终比较两组的治疗结果。29个月时进行疗效评价，结果CRT加药物治疗组比单纯合理药物治疗组全因病死率降低了36%。两组治疗的差别就是是否进行双室同步起搏治疗，所以CARE-HF试验结果说明CRT起搏治疗能在合理药物治疗的基础上改变患者的病程，降低全因病死率。CARE-HF的试验结果使起搏治疗心力衰竭的适应证证据等级从Ⅱa类升到Ⅰ类。

此外，类似研究包括COMPANION心力衰竭患者药物、双心室起搏和除颤器治疗对比研究，以及McAlister对3216例QRS时限增宽的慢性心力衰竭患者的荟萃分析等研究显示，CRT在改善心力衰竭的同时，可以抑制左心室重构、缓解心力衰竭症状，并提高运动耐量、减少再住院率、降低全因病死率或主要心血管原因住院的复合终点，改善心力衰竭患者的生活质量，进一步确立了CRT在心力衰竭中的治疗地位。

（三）CRT治疗的适应证

针对最新的AHA/ACC/HRS公布的心律失常器械治疗指南指出其Ⅰ类适应证：最佳药物治疗基础上NYHA心功能Ⅲ或Ⅳ级的心力衰竭患者，符合LVEF≤35%、QRS时限≥120ms、窦性心律者应植入有/无ICD功能的CRT。Ⅱa类适应证：①最佳药物治疗基础上NYHA心功能Ⅲ或Ⅳ级的心力衰竭患者符合LVEF≤35%，QRS时限≥120ms，但系心房颤动节律者可考虑植入有/无ICD功能的CRT。②最佳药物治疗基础上LVEF≤35%、NYHA心功能Ⅲ或Ⅳ级的心力衰竭患者。

目前CRT存在的问题包括：如何挑选能从CRT治疗中获益的患者；怎样评估心室收缩的同步性及CRT电极植入哪支静脉才能获得最大程度获益；膈神经刺激等。目前临床上使用CRT-D有使双心室再同步化及抗心律失常的双重治疗，可降低CRT患者因心律失常导致的住院频率及死亡率，并且多中心临床随机评估试验也证实其安全有效。

心力衰竭仍是极具挑战的医学难题，具有较高的致死率。CRT治疗为失同步心力衰竭患者提供了新的治疗方法，不但可以改善患者的症状和生活质量，提高活动耐量，还能逆转心室重塑，降低心力衰竭的住院率及病死率，在药物治疗的基础是进一步改善心力衰竭患者的预后，甚至使部分患者的心脏结构和功能完全恢复正常。随着研究的不断深入，起搏技术的不断改进， CRT治疗将会越来越广泛地应用于临床，给心力衰竭患者带来新的希望。

八、植入式心律转复除颤器

（一）简介

心力衰竭心脏性死亡的原因大约一半属于心脏性猝死。造成猝死的最常见原因是严重的室性心律失常，如心室颤动及室性心动过速等。这些严重的心律失常发生前常无预兆，药物也不能完全预防其发生。植入式心律转复除颤器（Implantable Cardioverter Defibrillator，ICD）就是用来随时终止这些严重心律失常的一种仪器，已被众多大规模临床试验证实是防治猝死的最佳手段。ICD的外观与起搏器类似，植入的部位也基本相同，但ICD要较常规的起搏器大。通常，ICD只有一条电极导线（植入右心室）。ICD可以随时检测出并判断患者所发生的严重室性心律失常的类型并给予不同的处理，从而达到终止心律失常、挽救患者生命的目的。

（二）相关临床试验结果

针对不同病因的充血性心力衰竭患者，一系列的临床试验已经证实了ICD在猝死一级预防中的作用。

1.MADIT-Ⅱ试验

1996年，一项报道证实了植入性除颤器可改善冠心病心功能不全、伴有非持续性室性心动过速，并可诱发持续性室速患者的生存率。这一发现在1999年被进一步证实。在这两项研究中，患者均进行了有创的电生理检查来决定心律失常的危险性。电生理检查对于确认冠心病患者发生室性心律失常的危险的预后价值是不明确的。研究者推论，既往发生心肌梗死及左室功能不全的患者，瘢痕组织可能是一个重要的恶性室性心律失常的触发因素。

多中心自动除颤器植入试验Ⅱ是设计评价既往心肌梗死伴有LVEF≤30%的患者预防性ICD改善生存率潜在的效果。试验于1997年7月11日开始，入选患者来自76个医学中心。入选标准：年龄＞21岁；进入研究之前1个月或更长时间发生过心肌梗死（通过发现心电图异常Q波、疑诊心肌梗死、住院期间实验室检查心肌酶水平升高、铊扫描有固定缺损或心室造影有局限性运动障碍及血管造影术证实有阻塞性冠状动脉病变）；入选试验前3个月内LVEF≤0.30（通过血管造影术，放射性核素扫描或超声心动图检查评价）；入选患者不需要进行电生理检查诱发室性心律失常。随机按3∶2比例分配接受植入式除颤器治疗或常规药物治疗。研究终点为各种原因引起的死亡。该试验共纳入患者1232例，平均随访20个月。应用Kaplan和Meier评价两组间生存率，两条生存曲线在大约9个月时开始分开，此后持续分离。这些生存曲线提示除颤器治疗后死亡率减少。

此项研究提示，植入除颤器可改善既往心肌梗死后左室射血分数≤30%患者的生存率。与常规药物治疗相比，除颤器治疗可减少31%的死亡危险性。电生理检查或诱发室性心律失常并不作为本试验的入选标准。

2.SCD-HeFT临床试验

2004年3月心力衰竭心脏性猝死试验（sudden cardiac death in heart failure trial，SCD-HeFT）的结果公布，ICD治疗能延长心功能不全患者的寿命。SCD-HeFT是一个安慰剂对照，分3个亚组的随机临床试验。1997年开始收入患者直至2001年。研究ICD和抗心律失常药物对中度心功能不全（NYHA心功能分级II～III级）伴有左心室泵功能损害患者的疗效。研究中1/3的患者接受了ICD，1/3的患者接受用于控制快速心律失常胺碘酮的治疗，1/3患者接受安慰剂治疗。所有的患者都给予了合适、可耐受的心功能不全药物治疗.该项研究共收入2521名患者，是目前最大规模的ICD临床试验。结果显示，中度心功能不全患者，接受ICD治疗的死亡率较未植入ICD下降23%。研究显示，对于有心脏性猝死危险的患者应给予更积极的诊断和治疗。该试验也提示作为预防性用药，胺碘酮不能显著提高生存率。

3.COMPANION临床试验

2003年3月，心力衰竭患者药物、起搏和除颤器治疗对比研究（COMPANION试验）入选了符合以下标准的患者：NYHA分级Ⅲ～Ⅳ级；窦性心律；QRS时限≥120ms，PR间期＞150ms；LVEF≤35%，LVEDD≥60mm；适宜的药物治疗。研究共入选患者1520例，随机分为药物治疗、CRT、CRT+ICD治疗3组，进行前瞻性随访。结果显示，CRT与CRT-ICD均可减低联合终点事件（总死亡率及或心力衰竭入院率）；CRT治疗使病死率呈下降趋势（12个月率降低24%）；联用ICD与CRT治疗使病死率进一步下降，导致后者明显降低（12个月率降低36%）。

4.ICD治疗适应证

2005年ACC/AHA心力衰竭治疗指南强调了ICD对于猝死一级预防的重要性，将其列为Ⅰ类适应证，对于心力衰竭患者推荐预防性植入ICD预防心脏性猝死。2008年ACC/AHA/HRS心脏节律异常器械治疗指南中增加了对于慢性心力衰竭患者心脏性猝死一级预防的适应证，ICD应用适应证具体如下：Ⅰ类适应证：①非可逆性原因引起的心室颤动或血流动力学不稳定的持续室性心动过速所致的心脏停搏（证据水平A）。②伴有器质性心脏病的自发的持续性室速，无论血流动力学是否稳定（证据水平B）。③原因不明的晕厥，在心电生理检查时能诱发有血流动力学显著临床表现的持续室速或室颤（证据水平B）。④心肌梗死所致LVEF＜0.35。且心肌梗死40d以上，NYHA心功能Ⅱ或Ⅲ（证据水平A）。⑤NYHA心功能Ⅱ或Ⅲ级，LVEF≤0.35的非缺血性心肌病患者（证据水平B）。⑥心肌梗死所致LVEF＜0.30，且心肌梗死40d以上，NYHA心功能Ⅰ级（证据水平A）。⑦心肌梗死所致非持续室速，LVEF＜0.40且心电生理检查能诱发出室颤或持续室速（证据水平B）。

2012年ESC公布了最新的急性和慢性心力衰竭的诊断与治疗指南，对于所有符合CRT-P适应征的患者都优先选择植入带有除颤功能的CRT-D，以进一步降低病死率。具体适应证如下：Ⅰ类适应证：①窦性心律、QRS时限≥120ms且呈LBBB图形、LVEF≤0.35、预期存活寿命＞1年、优化药物治疗后心功能Ⅲ～Ⅳ级者，推荐CRT-P/CRT-D以降低心力衰竭住院率和猝死风险（Ⅰ类适应证，证据级别：A）。②窦性心律、QRS时限≥130ms且呈LBBB图形、左心室射血分数≤0.30、预期存活寿命＞1年、优化药物治疗后心功能Ⅱ级者，推荐CRT或者CRT-D以降低心力衰竭住院率和猝死风险（Ⅰ类适应证，证据级别：A）。

ICD治疗可以有效改善心力衰竭患者的生存率，已被列入ICD应用的Ⅰ类适应证，此外，对于所有慢性心力衰竭患者符合CRT适应证的患者都优先选择植入带有除颤功能的CRT-D，以进一步降低病死率，因此，植入ICD或CRT-D在这些患者中是值得推荐的。

九、增强型体外反搏技术

反搏疗法是通过机械的方式，使主动脉内收缩期血压降低和舒张期血压增高，已达到辅助心脏做功，改善血液循环，增加心、脑、肾等器官的血流灌注的一种辅助循环的方法。反搏技术可以提高主动脉舒张压，以增加冠状动脉的供血，抢救缺血的心肌，使心脏泵功能得到改善。反搏技术除了前所述及的主动脉内球囊反搏（IABP，又称有创性主动脉内球囊反搏），还包括增强型体外反搏技术（Enhanced External Counter Pulsation，EECP），又称为无创伤性体外反搏技术。

（一）EECP现状

EECP是将3副充气套囊包裹在小腿、大腿、臀部，在心电R波的触发下，气囊在舒张期自小腿、大腿、臀部序贯充气，从而增加舒张期血压和冠状动脉血流，也可改善心、脑等重要脏器血流灌注。同时挤压下半身静脉系统，促进静脉血回流。美国FDA于1995、2002年分别批准EECP作为难治型心绞痛和心力衰竭患者的治疗。2002年ACC/AHA慢性稳定型冠心病治疗指南、2006年中华医学会心血管病分会及2006年欧洲冠心病治疗指南中肯定了EECP是一种顽固性心绞痛的非药物治疗方法。2013年ESC冠心病治疗指南提升了EECP在顽固性心绞痛治疗方法中的地位。目前体外反搏除应用于顽固性心绞痛外，也应用于心脏旁路移植和支架手术后的康复，还应用于临床上其他各种缺血性疾病，包括轻症冠状动脉粥样硬化、脑供血不足、脑动脉硬化症、康复和保健方面等。但其对心脏康复的作用机制及疗效仍未完全明确。

（二）EECP治疗心力衰竭的临床疗效评估

早期国际体外反搏患者登记注册研究发现，LVEF≤35%的心力衰竭患者临床结局可能不良。随后的研究证明，稳定的NYHA分级Ⅱ～Ⅲ级缺血性心肌病的心力衰竭患者，EECP是安全有效的。目前认为其作用的有效性可能是通过降低主动脉压，增加舒张期血压，降低左心室能耗和心肌氧需求。EECP气囊放气时，受压的动脉扩张，降低外周血管阻力，减低心脏后负荷，同时增加左心室回心血量，从而增加心脏每搏输出量。Beck等研究显示35次EECP治疗后，两组血管内皮依赖性舒张功能相关参数、血浆硝酸盐水平、环前列腺素和摄氧量峰值均较治疗前有明显改善。此次研究表明在缺血性冠心病合并左室功能不全的患者中，尽管左心室功能减低，EECP仍能发挥与左心室功能正常的冠心病患者类似程度的改善外周血管功能及运动耐量的作用。说明EECP可以改善血管内皮功能，从而改善内皮介导的血管舒张功能，改善外周血管阻力和心肌灌注。随后Beck等的另一项研究证明EECP能有效减少慢性稳定型心绞痛合并心力衰竭患者25%左心室耗能和19%心肌氧需求。另外，EECP治疗后冠状动脉灌注及心内膜下灌注分别增加9%和30%，表明EECP可作为改善心力衰竭患者的心功能分级的辅助治疗。

研究证明EECP可以改善冠心病心力衰竭患者的相关临床生理参数。Kozdag等将68例缺血性心力衰竭的患者分为EECP组和常规药物治疗，发现EECP组患者的NYHA分级、LVEF、B型脑利钠肽、尿酸、游离T3/T4和二尖瓣E峰等指标较基线有明显改善，而对照组无此改善。Sahlen等通过对影响EECP治疗反应性的多因素回归分析，发现EECP治疗反应的独立预测因素：6min步行距离基线和N末端脑钠肽前体（NT-proBNP）基线水平，提示EECP对于有更严重的心功能损害和更高水平的NT-proBNP患者来说有更明显的临床获益。EECP还可以改善慢性心力衰竭导致的不良认知表现。Kozdag等通过对36例已诊断慢性心力衰竭的患者进行神经心理学评估，证明了EECP治疗能改善心力衰竭患者除了口头和视觉的记忆测试以外的所有认知功能。

（三）EECP在相关疾病中的应用

美国FDA批准EECP用于治疗下列疾病：稳定及不稳定性心绞痛；急性心肌梗死；充血性心力衰竭。EECP的适宜人群包括：①各种缺血性患者的治疗；②心脑血管疾病高危人群的预防；③各类亚健康人群和老年人群的保健。EECP主要适应证：①缺血性心脑血管病：包括慢性充血性心力衰竭（NYHAⅠ～Ⅲ级）、冠心病及期介入及手术治疗后、脑动脉硬化、短暂性脑缺血发作、脑梗死、老年性及血管性痴呆、椎基底动脉供血不足、儿童脑瘫；②缺血性眼病：视网膜中央动脉栓塞、缺血性视神经疾病、中心性浆液性视网膜脉络膜病变；③缺血性耳病：突发性耳聋；④缺血性肢体疾病：血栓闭塞性脉管炎、动脉硬化性血管闭塞、末梢循环障碍；⑤缺血性肾疾病；⑥慢性肝炎；⑦男性性功能勃起障碍；⑧糖尿病：糖尿病视网膜病变、糖尿病周围神经病变、糖尿病肾病。EECP治疗的禁忌证包括中至重度的主动脉瓣关闭不全、夹层动脉瘤、显著的肺动脉高压、各种出血性疾病或出血倾向、活动性静脉炎、静脉血栓形成、反搏肢体有感染灶、未控制的过高血压（＞170/110mmHg）、心脏频发期前收缩、严重的下肢动脉闭塞病变、严重的左心力衰竭。

EECP对于心力衰竭患者疾病的预后、生活质量的提高、回归正常社会生活发挥重要的作用。经过20余年的基础研究及临床试验证实，EECP通过其对血流动力学的影响，特别是对血管内皮切应力的提高，从而达到改善内皮功能，促进内皮修复，降低炎症反应，抑制动脉粥样硬化，还能促进冠状动脉侧枝循环形成，尤其是微小血管再生。EECP可作为改善内皮切应力，从而改善内皮功能及血管僵硬度的一个药物替代措施。EECP通过以上多种可能的作用机制减轻心脏病患者的某些危险因素，降低心绞痛发作频率及严重程度，减少硝酸甘油用量，发挥类似运动训练的效应，提高患者的运动耐量及生活质量，降低住院率及总治疗费用，从而在心脏康复领域发挥着重要的作用。EECP的安全性、可重复性已被大量临床试验证明，但其确切的作用机制还需进一步探索，对于不同疾病的最佳疗程仍还需继续研究，尚缺乏充足的大规模临床随机试验及硬终点事件评估。期待更多的大样本临床随机对照试验去探究EECP在心脏康复的疗效以及安全性。

十、经导管去肾交感神经术

（一）经导管去肾交感神经术简介

前已述及，心力衰竭过程中交感肾上腺素能系统（SAS）和肾素血管紧张素 醛固酮系统（RAAS）的激活是促进心力衰竭加重的关键因素。因此，通过抑制交感神经活动来控制心力衰竭进展，改善患者症状，是心力衰竭治疗的一个重要方法。肾脏同时是交感神经激活的靶器官和重要感受器，是交感神经系统活性的重要调节器官。肾交感神经位于肾动脉外膜，使得通过导管介入消融肾交感神经成为可能。通过介入方法经肾动脉部分损毁肾交感神经治疗顽固性高血压的疗效已得到初步验证并应用于临床。最近的研究表明，去肾交感神经术在降压的同时可以减轻左心室的肥大，改善心功能，提示可否通过同样的手段治疗心力衰竭。

Krum等于2009年通过临床试验确立了去肾交感神经治疗的新方法，即将射频消融导管经股动脉穿刺进入肾动脉，沿肾动脉螺旋消融6个点，各点分别以＞8W的能量消融2min，从而部分阻断肾交感神经。45例接受经导管肾动脉射频消融的患者，在15～30d内肾脏去甲肾上腺素释放平均减少了47%。随访6个月后，没有出现明显的血管狭窄病变，证实这种肾脏去神经方法安全有效。该技术目前应用最为广泛，技术成熟，有创伤小、住院时间短、全身不良反应少等优点。

随着低温物理学、工程学、冷冻生理学和病理学的发展，现代冷冻治疗学也日益受到关注，在肿瘤、皮肤病治疗中已得到广泛应用，也使肾交感神经冷冻消融术成为可能。冷冻消融是一种利用冷冻消除靶组织的新技术，其原理是通过液态制冷剂的吸热蒸发，带走组织热量，使目标消融部位温度降低，细胞组织遭到破坏。相比射频消融术，冷冻消融更易操作，缩短了手术时间，且术中患者因不用耐受高温而减少了疼痛，对血管内皮的损伤也更小。

除了上述两种去肾交感神经术的不同方法之外，目前仍有化学去神经术，即利用局部释放神经毒性药物以达到去神经支配的作用。Stefanadis等用长白猪进行了化学去肾交感神经术，术中常规确定肾动脉消融部位，共注入浓度为25mg/L的长春新碱4ml对一侧肾动脉进行消融，对侧血管使用安慰剂作为对照，手术均成功，未见并发症，术后28d处死动物，取双侧肾动脉标本，分析发现使用长春新碱一侧无损神经数目显著低于对照一侧，故认为经导管局部注射长春新碱可达到损毁肾交感神经的目的。

（二）去肾交感神经术的相关基础和临床研究

Souza等研究显示，心力衰竭后肾交感神经激活，将进一步导致水钠潴留和加重心力衰竭。Clayton等研究发现，采用快速起搏建立兔心力衰竭模型后，其肾脏表达血管紧张素I1型受体（AT1R）增加67%，血管紧张素Ⅱ2型受体（AT2R）表达下降87%，并导致肾血管阻力增加及肾血流减少。而采用外科去除肾交感神经再建立的心力衰竭模型，肾脏表达AT1R和AT2R与正常相比没有显著差异。因此，他们认为去肾交感神经术可调节肾皮质血管紧张素受体的表达。Nozawa等研究发现，对心肌梗死大鼠采用去肾交感神经治疗，可显著改善大鼠的心脏功能。同时还发现，阻断肾交感神经能改善左心室肥厚和胰岛素抵抗，而后者则可能减少主要心血管事件的发生如脑卒中和心肌梗死。众多的研究证实，去肾交感神经可阻断交感 肾轴的反馈机制，有利于降低机体整体的交感活性，起到心区交感神经阻滞同样的疗效。

Schlaich等的临床研究发现，患者经肾动脉去交感神经治疗后，双肾局部的去甲肾上腺素释放水平较术前有明显下降，术后1年随访时其体内的去甲肾上腺素释放水平较术前下降了42%。同时，随访1年后患者心脏核磁共振提示左心室重量较术前下降了15g，心脏体表分布分数较术前亦有所下降。他们考虑以上效应与肾脏传入神经纤维受损有关，致使传入下丘脑的神经刺激减少，从而对下丘脑交感神经中枢产生抑制作用，最终使分布在心、肾、肌肉组织等器官和系统的交感活性下降。Sobotka等认为，在全身交感神经激活的过程中，肾脏损伤（如缺血、缺氧、氧化应激等）扮演了重要角色，它作为全身交感激活的源头，启动了链式反应从而造成各器官的损伤。他们对肾动脉消融治疗后进行随访，发现血浆去甲肾上腺素水平明显降低，心功能亦有改善。推测其机制可能为：肾动脉外膜面广泛分布了传入、传出神经，通过导管消融使部分肾脏神经损伤，一方面部分阻断了传入纤维上行激动下丘脑的作用；另一方面也使交感传出神经的信号传导被部分阻隔，从两方面减低了交感神经活动。Davies等通过对7名心力衰竭患者术后6个月的随访发现，去肾交感神经治疗对心力衰竭症状有明显改善，且6分钟步行距离有显著增加，同时也没有肾功能损伤、低血压或者晕厥发生。目前的REACH-Pilot研究已初步证实去肾交感神经术对心力衰竭的治疗有效性，DIASTOL研究正在进行中该项技术对心力衰竭治疗的有效性尚需更多大型临床研究进一步证实。

慢性心力衰竭的去交感神经治疗是建立在内脏交感神经传入纤维激动减少的理论基础之上。不管是早期的直接切断内脏交感神经，或硬膜内注射利多卡因阻滞交感神经，还是经导管消融去肾交感神经治疗，其本质都是使传入中枢神经体液调节的中心下丘脑的冲动减少，从而减少中枢神经系统对外周发放的紧张性冲动，而抑制了全身交感系统的过度激活，中断了心力衰竭进展的恶性循环。多个试验证实经导管消融去肾交感神经治疗不仅对高血压有效且对心力衰竭也有一定效果。因此经导管消融去肾动脉交感神经治疗可能会成为未来慢性心力衰竭治疗的又一热点。

十一、基因治疗

（一）基因治疗心力衰竭的理论基础及方法

正常情况下，细胞内钙稳态通过细胞膜和肌浆膜两个钙循环来维持。钙调蛋白功能异常讲导致稳态失衡，进而导致慢性心力衰竭。心肌细胞收缩时，肌浆网钙释放通道开放，使Ca2+由肌浆网进入细胞质中，而舒张时由心肌肌浆网Ca2+-ATP酶（SERCA）将Ca2+重新摄取。心肌细胞中SERCA的主要亚型使SERCA2a，慢性心力衰竭时SERCA2a的mRNA和蛋白水平明显下降，其活性也减低，导致肌浆网摄取Ca2+的速度减低，影响心肌收缩功能。目前大多数针对钙稳态的基因治疗均以增加SERCA或降低受磷蛋白对其抑制作用为目标。在基因治疗中，为了使目的基因在体内长期表达，必须使目的基因进入细胞核并与宿主染色体整合或在染色体外稳定的复制，选择高效、安全、长期表达的载体使解决这一问题的关键。目前常用载体有腺病毒、腺相关病毒、疱疹病毒、痘病毒和逆转录病毒。其中，腺相关病毒使目前已知唯一可以整合在染色体上长期表达而又不致病的病毒载体。腺相关病毒载体不含病毒的结构成分，对靶细胞无毒害作用，可是使基因能够长期的表达，所以腺相关病毒载体在慢性心力衰竭的基因治疗中，是非常理想的基因转移系统。

在基因的传递方法方面，主要分为血管内转移和直接注射。其中，冠状动脉内导管基因传递是目前最常用的方法，也是最有临床推广价值的技术之一。已有研究证实，此技术转移目的基因安全有效。其转移效率受到动物类型、导管及载体的生物相容性、晶体溶液的使用、高冠状动脉血流率、暴露时间、病毒浓度和温度等诸多因素的影响。单纯冠状动脉输注可能无效，需结合其他辅助措施，如提高血管通透性、增加灌注压以及提高细胞与心室充分接触时间等。目前，已有一些研究通过阻断冠状静脉窦、逆行灌注以及建立再循环的闭环系统，从而达到提高转移效率的目的。有最新研究试图应用基因洗脱支架来实现基因传递。

（二）基因治疗心力衰竭的相关研究

AHA2010年科学年会公布的一项对晚期慢性心力衰竭所做的Ⅱ期临床研究（CUPID研究）表明，靶向基因的酶替代法，安全并有效恢复钙循环和心肌收缩关键酶SERCA2a的水平。研究者观察腺相关病毒包装的人SERCA2a治疗晚期慢性心力衰竭的效果。该研究纳入了39例严重但处于稳定期的慢性心力衰竭患者，这些患者的心脏泵血功能严重受损，心功能Ⅲ～Ⅳ级， LVEF≤35%，运动能力低于正常水平的一半，其中缺血性心肌病占48%，特发性心肌病占10%，受试者随机分配至3个腺相关病毒SERCA2a剂量中的1个剂量组与安慰剂组对照，并接受单纯冠状动脉内注射治疗。持续观察12个月，在治疗6个月后进行初步分析。研究者评价了以下参数：腺相关病毒SERCA2a的安全性、慢性心力衰竭恶化导致的住院、实施心脏移植或LVAD的频率及时间、受试者运动能力的改变、患者外周血标记物、患者的症状、生活质量等。大剂量组6个月和12个月后，患者的病死率、慢性心力衰竭加重、慢性心力衰竭相关的住院率、心脏移植和LVAD的需求较对照组明显下降。此外在腺相关病毒SERCA2a治疗后6个月，患者运动能力改善、症状缓解并且生活质量提高。CUPID研究证实了腺相关病毒SERCA2a的安全性和可行性，并显示出患者临床转归、症状及心脏功能状态的获益，这些益处可以保持1年。这预示着可以继续展开更大样本量的临床Ⅲ期研究。

慢性心力衰竭的基因治疗尚存在诸多问题。首先，由于细胞生理环境和生命周期非常复杂，基因治疗的效果并不能长期维持。其次，人体的免疫系统功能强大，对外来的基因具有很强的排斥性，不但降低治疗效果，还给重复治疗带来困难。再次，许多疾病是多基因致病，目前的基因治疗尚不能有效治疗该类疾病。随着基因表达调控的不断进步，尤其是高特异性的载体和基因表达的不断实现，必将为慢性心力衰竭的基因治疗提供良好的效果。

十二、干细胞治疗

（一）干细胞治疗心力衰竭的理论基础及方法

慢性心力衰竭多因心肌梗死等疾病使心肌细胞受损所致，而心肌细胞与神经细胞一样，属于永久细胞，再生能力及其有限。干细胞是一类具有自我更新和分化能力的细胞，在条件适宜或诱导下能够复制及分泌成特殊种类的细胞。被用于移植的细胞种类很多，以胚胎干细胞、骨骼肌成肌细胞、骨髓干细胞为主，其他细胞还有胎儿和新生儿细胞、外周血细胞、内皮祖细胞、成纤维细胞等。移植细胞的选择目前存在争议，各种细胞都有其优越性和局限性。骨髓间充质干细胞（MSCs）是具有多向分化潜能的成体干细胞，在取材、扩增、诱导和定向分化等方面具有其他细胞无法比拟的优势，因而备受青睐，已成为治疗慢性心力衰竭的一个新的研究热点。

MSCs是来源于中胚层的一类具有自我更新、分化增殖和多向分化潜能的非造血干细胞，不仅存在于骨髓、脐血、外周血和脂肪中，还存在于软骨膜、骨膜、骨小梁以及肌肉中。MSCs具有来源广、取材方便、免疫原性低、易于分离及体外培养扩增、易于外源基因的导入和表达、可进行基因修饰等优点。MSCs在特定的微环境和适宜的细胞因子作用下，能够向不同谱系的细胞分化，如心肌、骨骼肌、血管内皮细胞、骨、软骨、神经细胞等，它是近年来常用的组织工程种子细胞。MSCs不易被宿主T细胞识别，并能逃脱宿主免疫系统的排斥，这种表达模式并不会随着细胞的分化成熟而明显改变，因此认为MSCs具有低免疫原性。

（二）干细胞治疗心力衰竭的相关研究

MSCs目前被应用于Ⅰ、Ⅱ期临床试验治疗心血管领域疾病。大量临床试验表明，冠状动脉注射MSCs治疗心肌缺血损伤患者是安全可行的，并可改善心功能。在ESC2010年公布的STAR心脏研究结果表明，骨髓干细胞治疗可改善慢性心力衰竭的左室功能、生活质量和生存情况。Assmus等追踪观察骨髓干细胞移植治疗后的患者发现，术后2年内患者主要心血管事件发生下降。有研究显示，MSCs移植治疗慢性心力衰竭的临床随机研究也证实骨髓干细胞治疗的安全性和可行性，骨髓干细胞移植可明显提高LVEF。最新的研究结果还发现，骨髓干细胞移植的疗效与缺血所致的心肌损伤程度呈正相关。也有研究通过对42例心肌梗死患者的资料进行分组对照显示，骨髓干细胞组并不能提高LVEF和减少梗死面积。因此需要继续开展多中心、大样本，随机双盲的对照研究，结合更先进的影像学检查技术，并进行长期随访作出MSCs移植疗效的最后评定。安全性方面，尽管目前大多数研究表明，MSCs移植治疗慢性心力衰竭是安全的，但有些学者对其安全性提出质疑。①成瘤型：Rubio等发现，MSCs在体外经长期培养可自发形成肿瘤样细胞，但未发现MSCs移植后在心脏形成肿瘤或瘤样组织。②致心律失常：对致心律失常的考虑主要针对骨骼肌成肌细胞，但也有研究证实，18例冠状动脉旁路移植术患者移植MSCs后，未发现有致心律失常现象。这可能与骨骼肌成肌细胞不能与心肌形成电 机械耦联有关，同时也不排除干细胞移植所致的交感神经过度兴奋或慢性心力衰竭本身等因素引起，故确切机制不明。③微血栓：Vulliet等研究发现，将犬骨髓MSCs经冠状动脉注射后有微梗死形成。但大多数临床试验并未发现类似情况。

动物试验和临床研究都证实了干细胞移植技术的有效性，虽然机制尚不十分清楚，但干细胞移植技术作为治疗慢性心力衰竭的一种很有前景的崭新手段。如何选择合适患者、合适干细胞类型、最佳干细胞数量以及植入最佳时机需要通过对分化调控、信号转导，归巢分子机制等研究的深入以及更大规模的临床随机双盲对照试验的开展来进一步明确。

十三、超滤治疗

（一）心力衰竭钠水潴留及利尿剂治疗

在心力衰竭发生时，肾素血管紧张素 醛固酮系统被激活，肾小管对钠离子的重吸收明显增加，导致钠离子浓度升高，为保持渗透压，机体内潴留了更多的自由水，最终导致了水钠潴留，并且水钠潴留会进一步增加心室充盈压，进一步加重心力衰竭，从而形成恶性循环。早在2003年，欧洲的一项关于心力衰竭的调查研究显示，75%的心力衰竭患者因急性的呼吸困难、心力衰竭加重等水钠潴留所导致的症状入院。水钠潴留已成为患者再住院的首要病因。

从20世纪40年代始，在心力衰竭的症状与心脏相关的肾灌注不足等相关理论指导下，利尿剂逐渐作为治疗心力衰竭的标准和肯定性药物，通过直接作用于肾脏对溶质和水的重吸收而遏制心力衰竭时的钠潴留，减少静脉回流，减轻肺淤血，降低心室充盈压，改善心功能并延缓心腔扩大的进展。袢利尿剂作为急性失代偿性心力衰竭治疗的主力军，在临床中被广泛应用。但是在急性失代偿性心力衰竭患者中，经常会出现利尿剂抵抗、利尿剂疗效欠佳等，既往的多项研究中已经证实，即使在规范化的利尿剂治疗中，仍有很多患者容量超负荷没有得到有效控制，很多患者逐渐进展为难治性心力衰竭，甚至可诱发急性心肾综合征，目前标准的利尿剂治疗仍无法完全解决上述问题。

（二）超滤治疗在心力衰竭中的应用及疗效评价

鉴于利尿剂治疗敏感性降低所导致的局限性，超滤治疗逐步成为一种新的治疗心力衰竭的手段。早在20世纪70年代，Silverstein等首次证实超滤可安全、有效、迅速的清除患者体内过多的钠离子和水分。超滤的基本原理是模仿肾小球滤过，早期的研究更多的集中在超滤对心力衰竭患者病理生理机制的影响，研究发现超滤可以减少肾静脉充盈、改善肾脏血流动力学、快速可控的清除体内过重的容量负荷、对钠离子具有更高的清除能力、更少的引起电解质代谢紊乱、更少的激活交感神经和RAAS系统、改善利尿剂抵抗等。

超滤时部分血液会被引出体外，因此可能导致低血容量。超滤过程中由于肾灌注不足，也可导致肾前性肾功能损伤。另外超滤治疗需要全身抗凝，其抗凝后相关的出血问题也被广泛关注。Marenzi等在2001年对24例NYHA心功能IV级的顽固性心力衰竭患者实施超滤治疗，结果显示所有患者均无不良反应，在整个治疗过程中未见低血压发生，心率及外周血管阻力未见升高，其他生化指标均未见明显恶化，并且血容量始终保持恒定，证实在治疗过程中组织间隙的液体会逐步重吸收入血液。这也奠定了缓慢超滤在治疗充血性心力衰竭中预防低血压发生的理论基础。2012年Bart发布的CARRESS-HF试验研究结果表明超滤组在超滤进行48h后即出现肌酐升高，与对照相比，在48h以后两组间肌酐变化差异有统计学意义。但经过1个月的随访后超滤治疗患者的肌酐水平已经恢复至基线水平。Testani等在2010年的另一项研究中就已指出，短暂的肾功能恶化并不影响远期预后，因此单纯的短期肌酐升高对远期预后的影响并不大。近期的一项荟萃分析纳入了8项随机对照研究，对608例患者进行综合分析，结果显示超滤组与呋塞米组相比肾功能恶化并无明显差异。

目前，现有的临床试验报道超滤后出血发生率报道不一，UNLOAD研究入选了200名急性心力衰竭伴有液体潴留的患者接受超滤或静脉注射呋塞米，结果显示，超滤治疗与标准化治疗相比，超滤治疗组出血风险更低；在上述CARRESS研究中，血小板减少、贫血、出血等出血相关事件超滤组明显高于标准化治疗组。但在AVOID-HF研究中，超滤组胃肠道出血的概率与标准化治疗组相当，差异无统计学意义。因此，目前关于超滤出血相关事件的安全性指标尚存在争议，尚需进一步论证。

近年来，各项研究均逐渐证实了超滤治疗的有效性，尤其是新型的适用于心力衰竭患者超滤的新技术出现之后，心力衰竭超滤取得了长足的进步。但是，大多数研究缺乏强有力的证据证实超滤在硬终点如全因病死率等结局中明显获益，大部分的研究均存在相应的缺点，如样本量较少，随访周期过短等，另外，各个研究在患者入选过程中也存在着严重差异，研究的终点设计、超滤治疗和药物治疗方案的差异也限制了这些研究结果的推广。

超滤治疗作为心力衰竭治疗的新兴手段，可以有效的清除体内过重的容量负荷，临床研究虽然结果参差不一，但总体而言，超滤治疗依然显示出了广阔的临床应用前景。近年来，各大心力衰竭临床诊疗指南逐步推荐超滤用于心力衰竭治疗，在2013年ACC/AHA的心力衰竭诊疗指南中，超滤被推荐用于明显容量超负荷、充血症状明显的心力衰竭患者（推荐级别Ⅱb，证据级别B），超滤亦可用于药物治疗无效的顽固性心力衰竭（推荐级别Ⅱb，证据级别C）；2012年ESC心力衰竭诊疗指南亦对超滤治疗在治疗中的作用做出了推荐，对于即使无利尿剂抵抗的患者，超滤也可以被用做心力衰竭的治疗，如果利尿剂加倍、并已加用多巴胺等血管活性药物利尿效果仍欠佳时，应考虑予超滤治疗。虽然超滤治疗可有效缓解充血症状，缩短住院时间，减少短期再住院率及心力衰竭加重急诊就诊率，但超滤的远期疗效仍需进一步被验证。

十四、脊髓刺激

（一）简介

脊髓刺激（Spinal Cord Stimulation，SCS）是以脉冲电流刺激脊髓背部，治疗疼痛或缺血性疾病的方法。通常将SCS电极植入脊柱硬膜外后腔，给予适宜的电流刺激，在不同脊髓节段及其所支配的皮质区域和内脏产生感觉和运动效应。植入式脊髓电刺激装置临床应用已超过40年，最早用来缓解心绞痛、周围神经痛、多神经病以及帕金森综合征。目前，SCS作为一项成熟的微创技术，已广泛应用于顽固性神经痛、难治性心绞痛和外周血管疾病所致的缺血性治疗等。通过全球5万余例患者的近期及远期疗效评估，SCS对多种慢性疼痛、难治性心绞痛、缺血性外周血管疾病和神经性疾病的总有效率约80%，且副作用发生率低，多为电极和电流刺激引起不适感。SCS在心脑血管病作用机制研究方面，上胸段SCS能改善心肌缺血，抑制缺血性疼痛和保护心肌作用，其机制涉及SCS对心脏自主神经和中枢神经调节。

（二）植入过程

植入手术在局部麻醉、无菌条件及X线透视下完成，需要两支硬膜外穿刺，两根八极刺激电极，选择旁正中线附近穿刺点，穿刺进入硬膜外间隙，电极通过硬膜外穿刺针或电极导管引入器导引进入硬膜外间隙T1-T3水平，一根放置于正中线的左侧，两根电极经左肋弓下方皮下隧道与侧腹部皮下囊袋的永久脉冲发生器连接。

刺激装置植入后，常规对所有患者进行刺激试验，以确保SCS有效，即刺激可引起感觉异常且充分地覆盖整个胸部范围，对于长期SCS选择刺激强度为感觉异常的90%～110%（1～15 mA），刺激时间24h/d，刺激频率50Hz，脉宽0.2ms，这些数据已被动物实验证实为最佳的刺激方案。植入SCS后，需定期随访，在植入后前6个月尽量不改变药物治疗方案。

（三）治疗心力衰竭的临床研究

Foreman等通过制作犬急性心肌缺血模型，观察上胸段SCS时，心肌缺血前、中、后心脏自主神经在基础和短暂缺血状态的变化。结果显示，在瞬时心肌缺血和早期再灌注阶段，心脏自主神经丛神经元活动增加，SCS对此电活动有抑制作用，但同时检测心血管其他指标却无变化，提示SCS通过调节心脏自主神经产生的电活动起作用，也抑制由于局部心肌缺血对自主神经产生的兴奋效应。这些研究显示，SCS通过心脏自主神经预防房性心律失常。Lopsire等在犬心肌梗死后慢性心力衰竭模型中应用SCS治疗，治疗10周后，观察其与对照组LVEF和血浆去甲肾上腺素方面的差异。结果显示，SCS组较对照组和单纯药物治疗组LVEF明显改善，血浆去甲肾上腺素水平降低，室性心动过速和心室颤动发生率也明显改善。SCS有抗交感神经作用，降低收缩压，减少去甲肾上腺素及肾上腺素水平来保护心肌。Siller等对4例心功能Ⅲ～Ⅳ级的心肌缺血患者使用SCS治疗，随访3个月后发现患者6MWT有所改善，但LVEF无变化，SCS在调节和治疗多种心脑血管病中显示出不同的优点。

与其他治疗方法一样，SCS还远未达到十分满意的效果，而且长期效果尚难以确切评估。为进一步探明SCS在治疗慢性心力衰竭方面的疗效，欧洲启动一个新的多中心随机对照研究，入选心功能Ⅲ级、LVEF≤35%的患者，随机分为治疗组和对照组，每天刺激12h，随访6个月，观察终点是左心室直径、运动耐量和B型钠尿肽。随着新型动物实验模型的建立，该技术不断的改进，以及对患者适应征筛查原则的不断完善，将推动SCS对慢性心力衰竭的作用机制研究与临床疗效发展。总之，SCS对心力衰竭患者来说可能是安全的、可行的，未来可能成为治疗心力衰竭的新型利器，至于长期SCS治疗而安全性和有效性还需要进行更多患者入选的随机对照试验来证实。

参考文献

[1] Sharma AB，Kovacic JC，Kini AS.Percutaneous left ventricular assist devices[J].Intervent Cardiol Clin，2012，1（4）：609-622.

[2] Romeo F，Acconcia MC，Sergi D，et al.Lack of intra-aortic balloon pump effectiveness in high-risk percutaneous coronary interventions without cardiogenic shock：a comprehensive meta-analysis of randomised trials and observational studies[J].Int J Cardiol，2013，167（5）：1783-1793.

[3] Romeo F，Acconcia MC，Sergi D，et al.The outcome of intra-aortic balloon pump support in acute myocardial infarction complicated by cardiogenic shock according to the type of revascularization：a comprehensive meta-analysis[J].Am Heart J，2013，165（5）：679-692.

[4] Kim H，Lim SH，Hong J，et al.Efficacy of veno-arterial extracorporeal membrane oxygenation in acute myocardial infarction with cardiogenic shock[J].Resuscitation，2012，83（8）：971-975.

[5] Griffith BP，Anderson MB，Samuels LE，et al.The RECOVER I：a multicenter prospective study of Impella 5.0/LD for postcardiotomy circulatory support[J].J Thorac Cardiovasc Surg，2013，145 （2）：548-554.

[6] Miller MA，Dukkipati SR，Koruth JS，et al.How to perform ventricular tachycardia ablation with a percutaneous left ventricular assist device[J].Heart Rhythm，2012，9（7）：1168-1176.

[7] Trochu JN，Leprince P，Bielefeld-Gomez M，et al.Left ventricle assist device：when and which pa-tients should we refer[J]？Arch Cardiovasc Dis，2012，105（2）：114-121.

[8] Yancy CW，Jessup M，Bozkurt B，et al.2013 ACCF/AHA guideline for the management of heart failure：a report of the American Collegeof Cardiology Foundation/American Heart Association Task Forceon Practice Guidelines[J].JAm Coll Cardiol，2013，62（16）：e147-e239.

[9] Catena E，Tasca G.Role of echocardiography in the perioperative management of mechanical circula-tory assistance[J].Best Pract Res Clin Anaesthesiol，2012，26（2）：199-216.

[10] 邢爱民.无创机械通气对肺源性心脏病伴呼吸衰竭患者脑钠肽水平的影响[J].中国危重病急救医学，2011，23（4）：251-253.

[11] 朱艳霞，杨贤义.无创正压通气在急性心肌梗死并发急性左心力衰竭中的临床应用[J].临床肺科杂志，2012，17（11）：1989-1990.

[12] Kuck KH，Bordachar P，Borggrefe M，et al.New devices in heart failure：an European Heart Rhythm Association report：developed by the European Heart Rhythm Association；endorsed by the Heart Failure Association[J].Europace，2014，16（1）：109-128.

[13] Röger S，Schneider R，Rudic B，et al.Cardiac contractility modulation：first experience in heart fail-ure patients with reduced ejection fraction and permanent atrial fibrillation[J].Europace，2014，16 （8）：1205-1209.

[14] Ziaeian B，Fonarow GC.Epidemiology and aetiology of heart failure[J].Nat Rev Cardiol，2016，13 （6）：368-78.

[15] Roger VL.Epidemiology of heart failure[J].Circ Res，2013，113（6）：646-659.

[16] Damy T，Ghio S，Rigby AS，et al.Interplay between right ventricular function and cardiac resyn-chronization therapy：An analysis of the CARE-HF trial（cardiac resynchronization-heart failure） [J].J Am Coll Cardiol，2013，61（21）：2153-2160.

[17] European Society of C，European Heart Rhythm A，Brignole M，et al.2013 ESC guidelines on cardi-ac pacing and cardiac resynchronization the rapy：The task force on cardiac pacing and resynchroniza-tion therapy of the euro-pean society of cardiology（ESC）.Developed in collabor-tion with the Euro-pean heart rhythm association（EHRA）[J].Europace，2013，15（8）：1070-1118.

[18] Yu CM，Hayes DL.Cardiac resynchronization therapy：State of the art 2013[J].Eur Heart J， 2013，34（19）：1396-1403.

[19] Bilchick KC，Kuruvilla S，Hamirani YS，et al.Impact of mechanical activation，scar，and electrical timing on cardiac resynchronization therapy response and clinical outcomes[J].JAm Coll Cardiol， 2014，63（16）：1657-1666.

[20] Thebault C，Donal E，Meunier C，et al.Sites of left and right ventricular lead implantation and re-sponse to car-diac resynchronization therapy observations from the reverse trial[J].Eur Heart J， 2012，33（21）：2662-2671.

[21] Gold MR，Daubert JC，Abraham WT，et al.Implantable defibrillators improve survival in patients with mildly symptomatic heart failure receiving cardiac resynchronization therapy：Analysis of the long-term follow-up of remodeling in systolic left ventricular dysfunction（REVERSE）.Circ Ar-rhythm Electrophysiol，2013，6（6）：1163-1168.

[22] Zhou W，Hou X，Piccinelli M，et al.3d fusion of LV venous anatomy on fluoroscopy venograms with epicardial surface on spect myocardial perfusion images for guiding CRT LV lead placement[J]. JACC Cardiovasc Imaging，2014，7（12）：1239-1248.

[23] Menet A，Greffe L，Ennezat PV，et al.Is mechanical dyssynchrony a therapeutic target in heart failure with preserved ejection fraction[J]？Am Heart J，2014，168（6）：909-916.

[24] Gold MR，Thebault C，Linde C，et al.Effect of QRS duration and morphology on cardiac resyn-chronization therapy outcomes in mild heart failure：Results from the resynchronization reversesre-modeling in systolic left ventricular dysfunction（REVERSE）study[J].Circulation，2012，126（7）：822-829.

[25] Singh JP，Gras D.Biventricular pacing：Current trends and future strategies.Eur Heart J，2012， 33（3）：305-313.

[26] Sassone B，Gambetti S，Bertini M，et al.Relation of QRS duration to response to cardiac resynchro-nization therapy[J].Am J Cardiol，2015，115（2）：214-219.

[27] Schuchert A，Muto C，Maounis T，et al.Gender-related safety and efficacy of cardiac resynchroni-zation therapy[J].Clin Cardiol，2013，36（11）：683-690.

[28] Xiong Y，Ren YF，Xu J，et al.Enhanced external counterpulsation inhibits endothelial apoptosis via modulation of BIRC2 and Apaf-1 genes in porcine hypercholesterolemia[J].Int J Cardiol，2014，171 （2）：161-168.

[29] Liu Y，Xiong Y，Liu D，et al.The effect of enhanced external counterpulsation on C-reactive protein and flow-mediated dilation in porcine model of hypercholesterolaemia[J].Clin Physiol Funct Ima-ging，2012，32（4）：262-267.

[30] Luo C，Liu D，Wu G，et al.Effect of enhanced external counterpulsation on coronary slow flow and its relation with endothelial function and inflammation：a mid-term follow-up study[J].Cardiology， 2012，122（4）：260-268.

[31] Soran O，Ikizler C，Sengul A，et al.Comparison of long term clinical outcomes，event free survival rates of patients undergoing enhanced external counterpulsation for coronary artery disease in the U-nited States andTurkey[J].Turk Kardiyol Dern Ars，2012，40（4）：323-330.

[32] May O，Lynggaard V，Mortensen JC，et al.Enhanced external counterpulsation-effect on angina pectoris，QoL and exercise capacity after 1 year.Scand Cardiovasc J，2015，49（1）：1-6.

[33] Kniazeva TA，Nikitin MV，Otto MP，et al.The combined application of enhanced external counter-pulsation for the rehabilitation of the patients presenting with coronary heart disease[J].Vopr Ku-rortol Fizioter Lech Fiz Kult，2014（6）：13-15.

[34] Kozdag G，Ertas G，Aygun F，et al.Clinical effects of enhanced external counterpulsation treatment in patients with ischemic heart failure[J].Anadolu Kardiyol Derg，2012，12（3）：214-221.

[35] Suh Y，Ko YG，Lee SH，et al.Crushed stent with acute occlusion in superficial femoral artery after enhanced external counterpulsation[J].JACC Cardiovasc Interv，2014，7（10）：e141-e142.

[36] Davies JE，Manisty CH，Petraco R，et al.First-in-man safety evaluation of renal denervation for chronic systolic heart failure：primary outcome from REACH-Pilot study[J].Int J Cardiol，2013， 162（3）：189-192.

[37] Patel AN，Silva F，Winters AA.Stem cell therapy for heart failure[J].Heart Fail Clin，2015，11 （2）：275-286.

[38] Poglajen G，Vrtovec B.Stem cell therapy for chronic heart failure[J].Curr Opin Cardiol，2015，30 （3）：301-310.

[39] Rossi GP，CalòLA，Maiolino G，et al.Ultrafiltration for the treatment of congestion：a window in-to the lung for a better caress to the heart[J].Nephrol Dial Transplant.2014，29（7）：1335-1341.

[40] 刘永，周洪语.脊髓电刺激治疗慢性顽固性疼痛的机制研究进展[J].中国神经精神疾病杂志，2012， 37（8）：443-445.

[41] Abraham WT.Could the Parachute ventricular partitioning device be a winner in the fight against heart failure？[J].Expert Rev Cardiovasc Ther，2013，11（3）：263-265.

[42] Mazzaferri EL Jr，Gradinac S，Sagic D，et al.Percutaneous left ventricular partitioning in patients with chronic heart failure and a prior anterior myocardial infarction：Results of the Percut Aneous Ventricular Restor Ationin Chronic Heartfail Ure Pa Ti Ents Trial[J].Am Heart J.2012，163（5）：812-820.

[43] Oliveira GH，Al-Kindi SG，GBezerra H，et al.Left ventricular restoration devices[J].J Cardiovasc Transl Res，2014，7（3）：282-291.

[44] Silva G，Melica B，Pires de Morais G，et al.Percutaneous implantation of a ventricular partitioning device for treatment of ischemic heart failure：initial experience of a center[J].Rev Port Cardiol， 2012，31（12）：795-801.

[45] Costa MA，Pencina M，Nikolic S，Engels T，et al.The PARACHUTE IV trial design and rationa-le：percutaneous ventricular restoration using the parachute device in patients with ischemic heart failure and dilated left ventricles[J].Am Heart J，2013，165（4）：531-536.