假如我是他

假如我是他——曾溢滔的换位思考艺术

科学素养的启蒙

曾溢滔出生在广东中山一个普通知识分子家庭，从小养成了喜欢思考的习惯，凡事都爱问个“为什么”。家里养了鸽子和猫，曾溢滔就问父母：为什么猫生下来的是小猫，而鸽子生下来的却是蛋?每年春天邻居总会送几条蚕宝宝让他去喂养。曾溢滔发现蚕宝宝吃了几天桑叶会停下来，然后昂着头一动不动地“睡眠”了。曾溢滔会不厌其烦地细细观察：蚕宝宝一生中要“睡眠”四次，每次“醒”来就长大一些。于是，“小科学迷”会很天真地问父母：如果想办法让它们多“睡”几次，岂不会长得更大?他会为蚕宝宝着想，从小萌发了一种人文关爱的情怀。

作为科学素养启蒙者的父母还鼓励少年曾溢滔把幻想与求实结合起来，不仅要动脑也要会动手。因此，曾溢滔从小养成动手习惯。家里养的金鱼，他会把它们抓出来放进空瓶里观察，结果金鱼自然死了。有一次, 曾溢滔还把一包养花的肥料全部溶化后，一下子都浇到花盆里，他天真地以为营养丰富了，花朵可开得更大、更香。谁料到第二天盆里的花朵反而枯萎了。类似这样的“实验”曾溢滔确实做了不少，但每一次天真的遐想和痛苦的失败都得到了父母的宽容与开导。

曾溢滔青少年时就兴趣广泛，读书、写作、养小动物、制作标本、干木工活……脑不停顿，手不停顿。成家以后，家里的书桌、书架、煤气台等，都由曾溢滔亲手制作，还都做得像模像样。广博的知识和广泛的爱好，也为他日后的生活增添了不少乐趣与色彩。稍有空闲，他还会泼墨绘画、书艺，甚至写诗歌、小说。在“文化大革命”期间，趁旁人打派仗时，他却端起“作家的饭碗”，优哉游哉地写起小说。他的那篇《奇迹》曾被收入上海人民出版社编的《延安的种子》小说集。

曾溢滔院士侃侃而谈“假如我是他”的心理换位艺术（2007，方鸿辉摄）

可见，青少年时期培育的素养和习惯，对一个人的成才有多大的影响！

在家长和老师的鼓励下，11岁那年，怀着对科学求索的好奇，也怀着培育作物新品种的美好憧憬，曾溢滔考上了离家十多里地的中山初级农业技术学校，一心想当一名农艺师。

进校不久，曾溢滔又发现：无论在老师的讲课中，还是在图书馆的阅览中，甚至电台的广播中，凡听到的、读到的都是外国科学家，什么米丘林、达尔文……唯独没有中国的农业科学家，难道中国人就不能成为科学家吗?带着疑问，也带着憧憬，曾溢滔发奋学习，刻苦钻研。

恩师的教诲与关怀

初级农业学校毕业后，曾溢滔在父母的支持下，又考上了由何香凝创办的广东省仲恺高级农业技术学校。少年曾溢滔的勤奋令母校的老师至今记忆犹新，称他为“那个读过图书馆每一本书的学生”。让他真正跨上生物科学道路的，应该说是1956年初。那年，曾溢滔在仲恺农校蚕桑专业读二年级。一次非常偶然的机会，使他解读了华南农学院蚕桑系杨邦哲和唐维六教授有关培育家蚕品种的论文，钦佩之余思考再三，总觉得有些观点值得商榷。“初生牛犊不怕虎”，曾溢滔毅然写了一封信给两位教授，表达了他非常敬佩他们的研究成果，并希望在自己的文章中引用其资料的心愿，同时也提出几点不同的想法，期望能向教授讨教。信发出后，曾溢滔像没事人一样，照常读书、思考。谁料到，没过几天，唐维六教授竟坐车换船，花了两个多小时，按图索骥找到仲恺农校。科学家惜才的真诚举动令少年曾溢滔激动不已。唐教授有问，曾溢滔必答，教授问得细，曾溢滔答得详。最后，唐教授说：“往后在礼拜天，你就到我家来学习吧!”

曾溢滔夫妇向恩师唐维六教授拜年（2004）

有什么能比“琴手遇到知音”更快乐呢?从此，曾溢滔和唐教授建立了非同寻常的师生关系。凡学习中遇到的问题以及下一步学习的打算，曾溢滔都一一写信向唐教授讨教；有时甚至往返数小时，到唐教授家去求教。唐教授诲人不倦，尽可能地给曾溢滔以指导和点拨，指导他阅读了不少适用的参考读物。他们成了地地道道的忘年交，五十多年书信往返，从未间断。几年前，年过九旬的唐教授来上海，亲自将五十多年来曾溢滔写给他的每一封信，都收拾得平平整整，一封不少地还给了曾溢滔。更令曾溢滔感动的是，每一封信都编了号，写上评语和意见。正是这种刻意培养人才的师风师德潜移默化的结果，而今曾溢滔无论待人接物还是科研探索，也都十分认真和执著，对周围的同事会真诚地掏出一颗心，凡事都处理得井井有条，纹丝不乱。

在恩师的指点下，曾溢滔的学科视野打开了。就在这一年，青岛召开了全国遗传学座谈会。谈家桢教授在会上作了论证遗传物质基础的发言，引起学界轰动。当时的中国，在学术上完全是盲从“老大哥”，当时他们将苏联的学术问题政治化，大多数科学家只能跟着米丘林遗传学走，而错误地将摩尔根遗传学列为反动的、唯心的资本主义遗传学说。谈家桢教授能作这样的发言该有多大的魄力和勇气!曾溢滔仔细揣摩会议记录，钦佩谈教授的博学、睿智和人格魄力，也陷入了深深的思考：米丘林学派和摩尔根学派分歧的焦点，就在于是否承认遗传有物质基础。为什么许多孩子都像自己的父母，还不是因为有遗传因子传给了下一代？他蒙地意识到谈家桢教授的思想和理论是合理的。

不知从何而来的科学冲动，唤起了曾溢滔揭示遗传奥秘的激情，并萌发了一种强烈的愿望：拜谈家桢为师到复旦大学去深造。1957年，曾溢滔凭着“凡认准的事情非得干”的倔劲，居然给唐教授写了一封“求助信”，表达自己想考复旦大学的愿望。这当然令唐教授惊愕，他本想将曾溢滔收到自己的门下，将这块聪慧的生命科学好料亲手雕琢成才，岂料志存高远的年轻人已想远走高飞了。但唐教授还是充分尊重青年曾溢滔的选择，毅然提笔给时任复旦大学生物系主任的谈家桢教授写了封情真意切的推荐信。谈家桢果然是位伯乐，他当即写了一封信给广州仲恺高级农业学校的领导，欢迎曾溢滔到复旦生物系深造。

仲恺农校负责同志：

根据贵校三年级应届毕业生曾溢滔同学几次和我的通信，知道他有热切要求继续深造升学的愿望。他具有热爱科学的精神，尤其热爱遗传学。同时他对遗传学也具有一定的知识、一定的独立见解和独立思考能力。就他现有的学历，能有这样的水平是很难得的。因此我觉得：假如你们允许有少数比较优秀的青年在贵校毕业之后，可以继续升学，报考大学读书的话，则曾溢滔同学在学业知识(至少就我所了解的在遗传学方面)上是很优秀的。请你们给予考虑的机会，假如你们同意他可以继续升学，则他来报考本校，我是十分欢迎他的。本系从下学期已决定开设遗传学专业。

此致

敬礼

生物系　谈家桢(签字盖章)

一九五七年四月十二日

不过，事情并不那么简单。按当时国家的规定，中专毕业生必须接受国家统一分配，工作三年后才能报考高校。由于谈家桢和唐维六教授的推荐，经广东省农业厅领导的同意，曾溢滔专科学校毕业后能破格直接报考高校。但是，事情还没有就此得到解决。因为当年复旦大学限华东地区招生，是无法招收广州地区考生的。为此，谈家桢先生又和上海市高校招生委员会多方联系，取得了原上海市高教局领导舒文同志的支持，由上海市高校招生委员会给广东省高考招生委员会发出专函，把曾溢滔在广州参加统一高考的考卷单独寄到上海批阅。最终，曾溢滔以优异的成绩考入了复旦大学生物系。

两名大教授，对于一名非亲非故的中学生的求学愿望竟能如此热情相助，这种提携后生的品格多么令人敬佩！若没有谈家桢和唐维六当年的极力推荐，中国遗传科学就会少了曾溢滔这位大家。

科海扬帆去远航

进入复旦大学生物系后，曾溢滔听的第一门生物课就是谈家桢先生开设的《生物学引论》。谈先生带着浓重宁波方言的普通话，以生动的讲述和广博的学识，很快把曾溢滔引入了生命科学的殿堂。其实曾溢滔很少有机会直接接触谈先生，毕竟谈家桢不是那种喜欢手把手教学生的老师，但曾溢滔能从导师的一举一动、言传身教中学到他的思维方法和治学精神。“记得大学二年级时，我利用暑假留校搞科研，有一天当我走进生物楼二楼走廊时，就听到谈先生在严厉批评一位老师。原来是这位老师未征得谈先生的同意，就让我在果蝇遗传实验室里饲养家蚕。见到我，谈先生火气更大了，要我立即把家蚕搬走。我告诉他家蚕已饲养到四龄，还有几天就吐丝结茧了。但他还是坚持己见，没有半点商量的余地。我当时真埋怨他不近人情，只好把家蚕搬到宿舍，养在暑假回家的同学床铺上。但事后我以谈先生的坐标看问题，感到也确有道理。深深为自己的错误举动而惭愧。当我把日后发表的这篇家蚕研究论文送给谈先生时，他已经把这件事忘得干干净净了，我却从中学到了谈先生对实验室规范管理的思路与风格。今天我对实验室管理之严格在同行中也是出了名的，现在想起来，这正是谈先生给我言传与身教的结果。”

1962年，曾溢滔本科毕业后考取了复旦大学遗传所刘祖洞教授人类遗传学的研究生。根据曾溢滔在大学期间曾对双生子进行过调查研究，刘先生希望他进一步应用数理分析开展群体遗传学研究。但是曾溢滔的兴趣倒是实验科学，并最终选择了血红蛋白生化遗传作为自己的研究生课题。他的想法得到了谈先生和刘先生的赞同。

曾溢滔院士（右）向恩师谈家桢和唐维六汇报科研和教学工作（2003）

复旦大学遗传所当时并没有生化遗传研究的工作基础。曾溢滔的实验室最初是一间空房间，连一根试管也没有。利用整个暑假曾溢滔自己动手创建起实验室。实验室需要电泳仪，他就从木工间借来一台电锯，用有机玻璃自制血红蛋白电泳槽，不过缺少做电极用的铂金丝，当时正值国家经济困难时期，曾溢滔为此而犯愁。没想到第二天，在他汗流浃背地锯有机玻璃板时，谈家桢先生居然笑容满面地把一根亮晶晶的铂金丝送到他面前。曾溢滔至今清晰地记得：“那天天气格外闷热，原来谈先生是顶着烈日从家里走到复旦西北角的设备科，领了铂金丝再走五层楼送到遗传所的。看到他满头大汗的样子，我真的很感激。一根铂金丝，现在看来不足为奇，可我正是用这根铂金丝制作了第一台血红蛋白电泳仪，鉴定了国内第一例异常血红蛋白。”

血红蛋白研究在实验室的一边建设中一边开展。曾溢滔很快就掌握了淀粉胶电泳、淀粉板电泳和琼脂电泳方法，攻克了血红蛋白的肽链解离和人-狗血红蛋白分子杂交技术，探索用“指纹法”分析血红蛋白化学结构。上海市第六人民医院吴文彦主任听了曾溢滔的相关学术报告后，立刻联想到在门诊中曾遇到过一例显性遗传的紫绀病人，便派她的助手黄淑帧医师送来血标本。在遗传所，曾溢滔和黄淑帧应用生化和分子杂交技术，很快就鉴定出这是一种血红蛋白M病，文章发表在《科学通报》上。这便是国内鉴定的第一例异常血红蛋白。这项科研也成了曾溢滔和黄淑帧喜结良缘的“月老”。

曾溢滔与黄淑帧夫妇

“文化大革命”期间，复旦大学遗传所的血红蛋白研究工作被迫完全中断。曾溢滔作为已毕业的研究生被分配到上海市第一结核病总院搞针刺麻醉研究，整整12年。

1978年夏，曾溢滔与夫人黄淑帧受上海市卫生局委托在上海市儿童医院筹建“医学遗传研究室”。鉴于当时的条件，医院能提供的仅是腾出一间空房间，这就是医学遗传研究所的前身。虽然研究室空间狭小，设备简陋，但日后从这里诞生的一批批成果，却大得令世人瞩目！

研究室成立第三天就接待了一位来自也门共和国的女留学生，她患有严重贫血，国内很多医院都诊断不出病因。这位留学生说，如果再查不出来，只能等亲戚访华时带她去欧洲诊治。她的亲戚是当时也门共和国的总理。这无疑是个严峻的挑战，曾溢滔夫妇毅然接受了这个挑战。他们带着年幼的女儿住进了没有通风设备的简陋实验室，靠几件破旧的仪器和一台自己动手制作的高压电泳仪，不分昼夜地实验，吡啶试剂难闻的气味常常熏得他们透不过气来。终于在也门共和国总理来沪的前三天，成功地诊断出该女留学生患的是一种异常血红蛋白复合奇特的贫血病——δβ地中海贫血复合镰形细胞贫血病。这成了我国第一例血红蛋白化学结构分析病例。

1978年，中国遗传学会成立，接着成立了全国血红蛋白研究协作组，由曾溢滔领衔的上海市儿童医院医学遗传研究室作为组长单位之一，倡导并领导了世界上规模最大（包括29个省、市、自治区，35个民族，近100万人）的异常血红蛋白病和地中海贫血症的普查，阐明了这些疾病在我国的发病率和地理分布，为研究室赢得了国际声誉。

曾溢滔院士把科研探讨的问题带回了家

1981年4月，曾溢滔应邀赴美进行合作研究。在短短8个多月时间里，他前后发表了13篇学术论文，可谓成绩斐然。回国后的曾溢滔带领科研团队，与全国70多家兄弟单位协作，完成了131个家系的异常血红蛋白化学结构分析工作，发现了8种以中国城市命名的国际新型血红蛋白变种，填补了中国在世界异常血红蛋白分析版图上的空白。短短三年，研究所在血红蛋白分子病的研究中获得了7项成果，4次获得了卫生部和上海市重大成果奖。

1982年，曾溢滔向美国国立卫生研究院（简称NIH）提交的有关中国人血红蛋白病研究的科学基金申请，经过全美21位第一流医学科学家的严格评审和激烈的国际竞争，以高分获得通过。曾溢滔成了第一位获得美国NIH科学基金的中国科学家。国外评审机构评论道：“曾溢滔能获得此项基金，是与世界上最好的科学家竞争后得到的。”此后，曾溢滔又连续两次获得此项基金，经费每次都比前一次翻了一番。

在短短的几年内，曾溢滔实验室关于血红蛋白的研究论文先后发表在Lancet、Blood和Am.J.Hum. Genet等国际权威杂志上。他们的研究工作也从血红蛋白化学结构分析到分子生物学研究，从血红蛋白病的基因诊断到基因治疗研究……

曾溢滔夫妇与美国前总统卡特合影

谈家桢院士在上海市儿童医院医学遗传研究室成立10周年纪念会的主席台上，曾感慨地说：“当初我帮助曾溢滔考进复旦大学是对的，后来我同意他调入儿童医院也是正确的。”谈先生简短的话语令曾溢滔感动不已，“我从心底里永远感激我的恩师谈先生，他的两封推荐信，一封帮我考进复旦大学，选择了血红蛋白研究课题；另一封推荐我到国际著名的Huisman实验室合作研究，使我能在血红蛋白研究领域向更高的目标攀登。我一生的科研工作离不开血红蛋白研究，我的血红蛋白研究离不开我的恩师谈家桢先生。”

走自己的创新道路

作为一名科学家，不仅要钻研业务、发明创造，更要有社会责任感。曾溢滔在广州市儿童医院遇到了一个接受输血的脸色苍白的小孩。小孩的父母告诉曾溢滔：他们第一个孩子死了，第二个孩子又患上了同样的血红蛋白病，为了给儿子看病与输血，已经折腾得快要倾家荡产了……曾溢滔听了心都要碎了。“假如我是他”的换位思考又激发了曾溢滔的人文关怀情怀，“要将心比心，要推己及人”。这种病在我国南方确实比较多，全世界约有一亿多人带有血红蛋白病的基因。曾溢滔敏锐地意识到：在目前大多数遗传疾病尚无根治方法的情况下，对患有严重遗传疾病风险的胎儿进行产前基因诊断，以杜绝患病胎儿的出生，无疑是最有效的优生措施。强烈的科学责任感驱使他将科研的重心转移到对常见的、危害严重的遗传性疾病的产前基因诊断上。为此，他先后建立了DNA点杂交、限制酶酶谱分析、限制性酶切多态性连锁分析、寡核苷酸探针杂交和多聚酶链反应等基因诊断新技术，并率先在国内完成了地中海贫血、苯丙酮尿症、血友病B、进行性肌营养不良和亨廷顿舞蹈病等遗传疾病的产前基因诊断。当一个个健康活泼的孩子在这些家庭中诞生时，感激不尽的父母给上海儿童医院医学遗传研究室寄来孩子的照片，感恩地为孩子取名为“谢上海”、“向上海”……科学研究最大的乐趣莫过于研究工作得到社会的肯定。

曾溢滔院士在实验室

当曾溢滔领衔的研究所对与性别有关的遗传病产前诊断获得成功的消息发布后，北京农学院胡明信、吴学清教授夫妇来找曾溢滔，希望合作研究奶牛胚胎性别鉴定和性别控制技术。因为谁都希望生下来的奶牛是母的。想到能把医学分子生物学技术嫁接到农牧业，为我国畜牧业发展和菜篮子工程服务，曾溢滔自然十分乐意了。

曾溢滔想：人和牛都属哺乳动物，人能用Y-特异DNA探针早期鉴定胎儿性别，那么牛是否也可以呢？

曾溢滔研究员与胡明信教授（左）在分析牛类SRY基因序列

他带领研究所的同仁花了两年多时间，用了各种不同的方法，进行了上千次实验，均以失败告终。问题出在哪里呢？是实验方法不正确吗？这时，扩增基因的聚合酶链反应（PCR）技术诞生了，全所同仁夜以继日地努力，试图用PCR技术扩增牛Y染色体的特异DNA片段来鉴定牛的性别。他们参照人的Y染色体DNA序列来设计PCR引物，先后扩增了牛的DNA标本三四千个，又花了两年时间，进行了近四千次实验，仍没有收获。他们的实验如同迷失了方向的航船，在茫茫的科研大海中漂浮。

实验陷入困境，是退还是进？曾溢滔本能地意识到：科学研究本来就是一条充满荆棘之路，唯有创新才有出路。1990年下半年，他赴美讲学，在飞机上翻阅最新出版的英国《自然》杂志时，一篇介绍英国科学家发现SRY基因的文章像磁石一样吸引了他：在哺乳动物的Y染色体中，有个主宰性别的基因——SRY，在Y染色体数千万个核苷酸中，只有这个由250个核苷酸组成的SRY基因核心序列才是使胚胎发育成雄性的决定因素，并已在老鼠胚胎上做了变性实验而得到证实。这促发了曾溢滔的创新灵感。苦于在美国讲学还没有结束，他只能接二连三地以电传方式遥控上海课题组的技术路线，并指示将这个最新成果应用于奶牛胚胎的性别鉴定。

曾溢滔院士与黄淑帧教授在资料室探讨

由于国际上还没有任何有关牛的SRY资料可供借鉴，唯一出路在于走自我创新之路。曾溢滔一赶回上海就开展了DNA直接测序工作，对牛的SRY基因的DNA序列进行测定。奶牛性别决定基因SRY的DNA核心序列测出后，他们又根据SRY序列设计合成了特异性引物，再通过聚合酶链反应（PCR）专一性扩增牛胚胎的SRY序列以鉴定牛胚胎性别。前后整整花了6年，进行了上万次实验，技术路线一次次创新，研究终于获得成功。

在科学前沿的起跑线上

科学发展是无止境的。1984年，中国科学院施履吉院士提出了用哺乳动物乳蛋白基因的启动子控制外源基因来研发转基因动物的构想。所谓“转基因动物”就是通过实验的方法，将人或哺乳动物的某种功能基因导入哺乳动物的受精卵（或早期胚胎细胞）里，使人为导入的基因能够与受精卵的染色体整合在一起，随着细胞分裂，动物体内的每一个细胞也都带有导入的基因，并能将其稳定地遗传到下一代的动物体内。

施履吉院士提出，若要通过转基因动物作为生物反应器来生产基因药物蛋白，动物乳腺是最理想的表达场所，因为乳腺属于外分泌器官，乳汁不进入体内循环，不会影响动物自身的新陈代谢；如果构建用乳蛋白基因启动子调控的外源基因，由此制成的转基因动物的外源基因就只在乳腺细胞中表达，并不断地分泌到乳汁中，我们可以从转基因动物的乳汁中获取基因产物。为此，只需要饲养大量的转基因羊或转基因牛等家畜，就可源源不断地从动物的乳汁中获取人类所需要的药物蛋白质。这个创新的科学思路对曾溢滔产生一拍即合的效果，他在科普演讲中兴奋地表示：“转基因动物的乳腺好比是一个‘生产车间’。生产1克药物蛋白，用传统工艺生产大约要4万元成本，而利用转基因动物大约只需4元……”难怪有专家曾预测，到2020年，全世界约80%以上的药物都有望通过转基因动物来生产。对于这样关乎人类健康的大课题推动着曾溢滔超乎寻常的关注。当年，施履吉院士这一原创性的科学思维并没有引起有关部门的重视，几经周折才使施院士的想法得以立项，可是得到的科研经费太少，令他无法做转基因牛，只能考虑改做转基因羊，后来又不得不改做转基因兔。

1991年，国外第一头转基因牛问世；1992年第一头乳腺表达外源基因的转基因羊在英国出世，在这种转基因羊的每升羊奶中含有价值6000美元的蛋白酶。

一个诞生于中国的科学原创思想，最终却在国外开花并结果，怎么不令一位充满民族自信心的中国科学家感到痛心？

于是，曾溢滔下决心制订一项长远的动物转基因研究规划。为此，他在有关部门的支持下，到奉贤县奉新镇建起了动物试验场。接着他迅疾地组建科技攻关队伍，还特意把在美国从事另一项国际合作项目的妻子黄淑帧教授调回研究所，由她负责转基因动物的技术攻关。

他们的第一个目标是研究转基因羊，就是将人工构建的外源基因通过显微注射导入羊的受精卵的原核中，然后将其植入母羊体内，发育成小羊。出生的小羊若带有所注射的外源基因，就有可能在其乳汁中分泌出人类所需的外源基因产物。但是，转基因羊研究难度极大，成功率极低。

抱起可爱的转基因羊

曾溢滔科研团队分析了经典的转基因动物技术路线上的缺陷，创建了一套“整合胚移植”的转基因技术路线：用体外受精卵作基因注射，以寻找最佳“基因导入点”；对胚胎是否整合了外源基因作植入前的分子鉴定，以“去伪存真”；以非手术的胚胎移植技术来提高动物妊娠率……如今已有一些山羊整合了人凝血因子IX基因，并且其乳汁中含有活性的能治疗血友病的人凝血因子IX蛋白。这项研究的成功，迈出了构建“动物药厂”极可喜的一步。上述几项与众不同的创新技术被两院院士选为1998年“中国十大科技进展”之一。

应用黄牛作为代孕母体分娩出的克隆奶牛

转基因研究在国际上是一场严格意义上的科技竞赛，它在医药产业上的神奇前景也太诱人了。考虑到牛的产乳量几乎是羊的20倍，他们又连续地进行了转基因牛的研究。1999年2月19日，带有人血清白蛋白基因的转基因试管牛——“滔滔”在上海奉新牧场降生了，又赢得世界一片掌声。这项成果，再次被两院院士选为1999年“中国十大科技进展”，并载入“中华世纪坛”。

为了转化科研成果，曾溢滔率领他的团队在上海市松江区石湖荡镇建立了颇具规模的转基因动物研究中心。目前该中心已建成了配备先进仪器设备的科研大楼、胚胎实验楼、SPF级小动物实验房、大批现代化的牛舍和羊棚……当然，曾溢滔更关注的是加强基础生物学理论的探索，加强国际化人才梯队的造就，实现可持续地发展，使创新的步履迈得更坚实。

从胚胎性别鉴定、胚胎移植到转基因动物研究，曾溢滔团队把基因工程和胚胎工程有机地结合。正是这种学科交叉，产生了一系列重要的科研成果。在此基础上，他们又把研究工作扩展到干细胞和发育生物学领域。他们通过宫内移植的方法，在国际上首次将人的成体干细胞成功植入胎羊体内，建立了人源性干细胞能在山羊体内长期存活的“人—山羊异种移植嵌合体”。由于课题组的研究均采用成体干细胞，而非胚胎干细胞，因而避免了伦理问题。他们的宫内移植试验采用的是非手术技术，即在B超监视下，将人脐血造血干细胞注射到妊娠45至55天的胎山羊腹腔中，减少了手术损伤，已经在82头胎山羊腹腔中建立了这种嵌合体，其中有60头胎山羊移植成活。移植的干细胞可以在山羊体内存活两年以上。过去通常是在培养皿里做干细胞的体外实验，无法观察干细胞在活体内的存活、分化、扩增和基因表达状况。有了干细胞宫内移植和嵌合体的动物模型，可以帮助我们了解干细胞在活体内的真实情况。例如，人的干细胞进入羊肚子里，会不会到处“乱跑”？又是怎样在体内归巢、分化、增殖的呢？为了得到答案，他们还给注射进去的干细胞装上了“追踪器”——绿色荧光蛋白（GFP）。如果在紫外灯显微镜底下，看到绿色的荧光，那就是人的细胞了。曾溢滔团队综合应用了分子生物学、细胞生物学、免疫组织化学和基因芯片等技术，系统地分析了人源干细胞在嵌合体山羊多种脏器的存活、扩增和分化等生物学特征以及人源基因表达状况。

松江转基因实验基地

转基因克隆牛

这一干细胞研究的成果为深入研究干细胞在活体内的生物学行为、疾病的产前治疗和异种器官移植等都提供了新的思路和新的技术途径。2006年，这一项科研成果通过了专家的鉴定。同年5月《美国科学院院报》上发表了他们的论文，并被科技部评为2006年中国基础研究十大新闻之一。

挑战自我的思维艺术

分析曾溢滔的成功之路，他那独特的挑战自我的思维艺术是值得推崇的。

曾溢滔读文章，从不盲目跟着作者的思路走，不轻易接受作者的结论，而是边读边想：假如我是他（作者），我会怎样想，如何写，作出什么结论。读科研论文时，他通常先看材料和方法部分，再看结果，但不急于阅读其讨论部分，而是停下来想一想：用该文的材料和方法能否获得该文的结果，再设想该如何讨论这些结果，然后才阅读讨论部分，并与自己提出的论点进行比较、分析。

曾溢滔院士用换位思考的领导艺术筹划研究所的大事（2008，方鸿辉摄）

“假如我是他”既是一种思维换位的艺术，也是一种不断进取且挑战自我的动力。有人笑曾溢滔有“思维多动症”。事实上，每一次思维换位（角色转换）都让他多一份收益；每一次深入地思考，也往往激发起他的创新灵感。因而，他往往能比别人想得早一些，想得多一些，想得深一些，也想得远一些；常能预见困难并尽早想法子予以避免或克服，也常能激发他的创新激情和思路。

“假如我是他”也是曾溢滔对学生和同事们常说的一句口头禅。在日常生活中碰到每件事，遇到每个人，他都会想：假如我是他，我会怎样做？设身处地站在别人的角度去想，将心比心、推己及人。如果每个人都懂得关心他人，就容易把关系处理好。他还常说：“不要怕别人不理解你，怕的是你不理解别人。”难怪周围的人都说“曾溢滔人缘好”“曾溢滔情商高”“曾溢滔有人文情怀”。而这种情怀源于他从小接受的《论语》中的核心理念——“己所不欲，勿施于人”以及“不患人之不己知，患不知人也”。

曾溢滔院士在给研究生授课（2007，方鸿辉摄）

“假如我是他”也是曾溢滔指导博士生的思维方式。作为导师，他决不会强行要求博士生去做什么，怎么去做，而是给他们以点拨和启示，尊重他们的创新思维，鼓励他们的科研自主性。因为曾溢滔知道，博士生上进心强，事业心强，当导师的应该尽可能站在学生的立场上替他们着想。当学生在科研工作中抓不住头绪，产生迷茫时，曾溢滔会适时地给予指点，最大限度地激发他们的科研创造性。

“假如我是他”的思维本质是推己及人的人际关系处理艺术和处世之道，表现为时时处处替别人着想。有了这种人文情怀，必然能真诚地对待他人的努力，心悦诚服地尊重他人的劳动；必然能永葆自己同外界和谐相处，心胸宽广，心地坦荡，心理健康，精神昂扬；也才能在科研协作中很好地发挥团队精神。无论过去、现在和将来，“假如我是他”都是曾溢滔挑战自我的动力和思维法宝，也是他既精于科学又重于人文的高明之处和成功之道。

在上海市科学会堂为青少年作科普报告后曾溢滔院士与谢丽娟交谈（2008）

附件

曾溢滔夫妇和他们的牛和羊

编者按　2000年1月上海医学遗传研究所开展的转基因牛的研究成果，被评为中国1999年十大基础研究成果，并名列榜首。此前，转基因牛“滔滔”（携带人白蛋白基因）的科学成果还荣获了中国十大科技进展及上海十大重要新闻，引起传媒和广大读者的普遍关注。为此，我们特别约请正在编辑《科学对话·转基因动物与生物制药》这部生命科学前沿学术研讨会文集的上海教育出版社方鸿辉编审专门就该课题对曾溢滔院士作了访谈。

方鸿辉（上海教育出版社编审，以下简称方）：人们都说，19世纪是化学的世纪，20世纪是物理学的世纪，展望21世纪应是生物学的世纪。其实，在20世纪末，我们已经清晰地看到了生物学世纪的曙光，尤其是您和由您领衔的科研团队在转基因工程领域的成果，令人振奋。您和您夫人——黄淑帧教授，作为我国转基因动物及制药领域的带头人，你们的一系列科研成果是许多创新思维的结晶，是你们带领的科研群体的智慧体现。现在人们最感兴趣的是，你们是如何走上这条创新之路的？

曾溢滔（中国工程院院士，以下简称曾）：人们说21世纪是生物学的世纪是有根据的。首先，生命科学的发展将会推动其他学科，诸如物理学、化学和信息科学的发展；其次是生命科学的成果及其产业化将会推动国民经济的发展和世界经济的发展。

曾溢滔院士在与同事研讨血红蛋白的诊断和分析技术

我是从事医学遗传学研究的，我们研究所称作上海医学遗传研究所，主要是研究遗传病的。最初我们研究血红蛋白病，以后扩展到其他常见的遗传病；从遗传病的临床诊断，发展到遗传病的基因诊断，或者叫分子诊断；从对遗传病人的诊断，提前到产前诊断。凡有遗传病家族史的孕妇，其胎儿患遗传病的可能性较大。产前诊断，可以知道胎儿是否患有这种遗传病，确诊了，就可以通过流产预防患病胎儿的出生，这对解决人类健康问题是有贡献的。有一类遗传病是跟性别有关的，即X染色体链锁遗传病，如果胎儿是男性，而且他的X染色体带有遗传病的基因的话，也就会患遗传病；女孩有两个X染色体，即使一个X染色体带有遗传病基因，而另一个X染色体是正常的，就不一定患病。因此，对这类遗传病的产前诊断首先得判明胎儿的性别，如果胎儿是女性，一般不会患病；而胎儿是男性的话，就有可能患病了，也就必须进一步诊断其X染色体是否携带X链锁的遗传病基因。可见，胎儿的性别诊断是作为X染色体连锁遗传病基因诊断的第一步。

曾溢滔院士向科研人员介绍由他主编的《人类血红蛋白》

我们研究所的这个成果在1984年至1985年获得成功，在报纸发表后，北京农学院的胡明信教授和他的妻子吴学清教授就来上海找我：“你们能对胎儿作产前性别诊断，那么对怀孕的牛，能否也能在产前作性别诊断呢？”因为对奶牛，人们一般希望其怀的是母牛，将来可产奶；而对肉牛则希望是公牛，肉质较好。若能诊断胎牛性别，会产生很大的经济价值。将医学分子生物学技术用于农牧业的课题也就摆在我们面前了。经思考，我们同意合作。我们一直跟踪国际分子生物学的进展。1990年，国外发现了人类的性别决定基因——睾丸决定因子（SRY基因），认为在染色体上有SRY基因就是男性，没有SRY基因则为女性。根据这个思路，我们也试图寻找牛的SRY基因。于是，经过努力，我们从公牛的DNA中分离出牛的SRY基因，测定其序列。通过寻找SRY，来判断牛的性别，并通过这项技术，达到控制牛的性别的作用。这项成果被评为1991年上海十大科技新闻，也被评为全国农业十大科技新闻。

以后，我们又从奶牛发展到山羊，用这项技术来鉴定并控制羊的性别，到了这一步，迫使我们进一步思考：既然我们可以分析胎牛和胎羊的基因，那么也应该可以把我们鉴定好的胚胎移植进母体去繁殖；若在这一步之前，我们将所需要的基因打进受精卵，令这个胚胎带有我们打进去的外源基因，例如人类所需的药物基因、营养蛋白基因，这种带外源基因的胚胎植入母体繁殖后所生的小羊、小牛也就带有我们人类所需要的基因。假如这种基因能予以表达，也就是说这种羊、牛能产生带有外源基因的产物，这将能产生多大的经济效益啊！

可爱的转基因羊

方：这是否就是动物转基因技术？

曾：转基因动物是将外源基因（即有经济价值的基因或人类需要的药物蛋白基因）转到家畜体中，通过整合得以表达，这能产生巨大的经济效益。英国罗斯林研究所（即做克隆羊——“多莉”的研究所）与PPL公司合作，做成功转进α1——抗胰蛋白酶基因的羊（这种酶的缺乏会引起肺气肿，这种病在北美发病率较高），以前病人只能依赖于注射从人体提取的这种酶，价格相当高，现在在羊奶中使这种基因得以表达，即羊分泌的奶中带有这种酶，这种羊奶的价格也就相当高了，每升羊奶的价值约合6000美元，德国人将这头羊的奶全买下来，并希望大量繁殖这种羊。正是市场需求，使罗斯林研究所想到要攻克动物的克隆技术，因为克隆技术能够得到大量具有这种转基因的羊，而每头带有这种基因的小羊羔的市场价约为30万美元。

由此可见，转基因动物是昂贵的，毕竟这项技术难度很大，成本很高。让外源基因整合在羊或牛的受精卵基因组中，成功地做成转基因羊或牛，一般来说只有3%至5%的整合率。也就是说，生下来的100头转基因羊或牛，只有3头（至多5头）带有外源基因，而且并不是这3头都能得到表达，能产生相应蛋白的一般又只有其中的50%，按此计算，每100头只能得到1.5头这种高表达的转基因羊吧！做转基因动物的工序相当复杂，成本相当大。再说，目前科学家还没有完全掌握其中的规律。

方：动物转基因技术的难度在哪里？

曾：转基因技术困难很大，归纳起来主要有三大困难：其一是你打进去的基因，没有得到整合；其二是即使整合了，得不到表达，即该基因没有功能，不产生其产品；其三是打进去的基因，整合了，胚胎也活了，但移进母体后，怀孕率极低，一般每300头中还不到100头能最后怀孕成功。上述三者相加，成功率就很低了，兴许你做1000头，2000头，甚至3000头，只能得到很理想的1头呢！谁都知道转基因动物经济价值那么高，谁都想去做,但未必能做到，因为转基因是一项系统工程，不同于我们平时坐在研究所里做研究，条件都具备，并且控制得了。做转基因家畜，首先得有一个很大的牧场，要有好几百头牛羊，想象一下，这几百头家畜需要饲料，需要照料。其次要有基础研究，打进去的外源基因需要构建得好，不仅能表达，还要能高效率表达，这就需要加进一些DNA调控元件，比如说启动子、增强子；还要解决表达的部位，不是全身表达，而需要特异表达在动物乳腺中。若全身都表达了，往往会影响动物的正常生长发育、生理代谢。就拿我们已经做的凝血因子9转基因山羊来说吧，我们打进凝血因子基因，希望它产生凝血因子，假如山羊全身都表达了，我们希望得到的没有得到，山羊自身却凝血了，那么它就不能正常生长了。因此，必须加入一些调控元件，令外源基因只能在乳腺里表达，不在身体其他部位表达。因为乳腺是一种外分泌器官，它分泌的乳汁源源不断地排出体外，并不进入身体的血液循环，哪怕表达高了，也绝不进入体内，不会影响动物的生长发育。

可见，这几大环节靠一个人不行，靠几个人也不行，这是一项地地道道的系统工程，确实需要一个团队来完成。我们研究所是医学遗传所，主要从事分子生物学领域的研究，现在我们通过奶牛胚胎的性别鉴定和控制研究，再接触到胚胎工程和家畜的繁殖，需要回过头来综合利用这些不同的技术，来从事动物的转基因研究。我们研究所的临床外科医生，做手术都很熟练，技术很高超，能成功地获取牛或羊的受精卵并进行胚胎移植；我们又有一支分子生物学研究的队伍，进行基因构建的研究；我们还有一个附属的大动物试验场——奉新生物高科技公司的一个牧场，有100多头牛和300多头山羊。这个繁殖基地的工作人员负责对牛、羊进行饲养和观察，掌握他们的发情周期。只有在掌握了准确的胚胎移植时机，方能保证移植的成功率。任何一个环节都不能有差错，否则胚胎再好，若与动物自身的生殖周期不同步，就不能着床，即种植进不去。同样，动物受孕了，但构建的基因不好，得不到表达，也不行。这确实是一项系统工程，也是困难之所在。上述三大困难中，任何一项的克服，都能有效提高转基因工程的成功率。为此，我们研究所黄淑帧教授带领课题组针对这三大困难，组织力量予以突破。

转基因山羊胚胎移植（左二为曾溢滔院士）

方：在探索转基因动物的新技术路线，提高转基因家畜成功率方面，你们与国际上的一些做法相比较有什么创新特色？或者说，你们是怎么着手的呢？你们具体的创新手法是什么呢？

曾：首先突破整合率低的困难。过去基因打进羊的受精卵，不知是否整合，只能等羊羔生下来，抽血作DNA检测来判断。这样做盲目性很大，成功率在3%至5%。针对这一状况，我们先对转基因胚胎进行检测，看是否已整合了外源基因。因为外源基因进入胚胎细胞后，不一定整合到细胞的染色体中，只有整合了，才会随细胞分裂，一个个细胞也都带上这种外源基因。为此，我们不急于将打进了外源基因的胚胎直接移进代孕的动物体内，而是先体外培养，直到其分裂到64个细胞时，取出四五个，检测是否已整合了外源基因。只有在确认整合的情况下，才将这个胚胎植入动物体内。这种经过筛选的胚胎移植，理论上能保证100%移入的胚胎是整合了外源基因的。

第二个困难是，由于外源基因是打进受精卵的雄原核中，也就是基因打到精子的细胞核中，而雄原核显现的时间很短。过去用手术取出自然交配的受精卵，取出时往往时间超过了，雄原核已经与雌核结合了，不能打了；过早呢，雄原核还没显现，看不到，无法打。无法掌握适当的基因注射时间，注射的成功率低。针对这个矛盾，我们的创新手法是，应用试管羊的技术，先取出卵子，让它体外成熟后，放入精子，让它们体外受精。我们仔细观察整个受精过程，当发现雄原核最清晰时，抓住这个最佳时机，注射入外源基因，使成功率大大提高。第三步便是对移植技术的改进。以往通过手术移植，由于受体动物的手术创伤，使怀孕率降低。黄淑帧教授探索了非手术的胚胎移植方法，减少了对受体动物的损伤，这样它们的怀孕率就大大提高了。

方：“863计划”开始时曾提出：利用转基因动物来生产转基因药物。这个与国际基本上同步的计划，在我国已经实现了利用转基因家兔生产肝炎疫苗，利用转基因羊生产药物蛋白。你们在奉新试验场培育的能治疗血友病的人凝血因子9的转基因羊已产奶了，几个月前，你们已在转基因牛——“滔滔”体内检测到人血清白蛋白基因。那么，下一步，“主角”将作什么变换？

曾：我国的“863计划”高瞻远瞩地看到了在转基因动物的药物生产上有远大前景。目前，国际上一些技术先进的国家，其政府和一些大型企业都大力资助转基因动物及其制药的研究，并力促其产业化。我们已成功地培育出了带有能治疗血友病的人凝血因子9的转基因羊，但表达水平还不高，现在我们正在寻找提高表达的方法，如果我们研究所能像转基因小鼠那样高表达水平的话，那么这头转基因羊将有很大的产业价值。但羊的产奶量毕竟仅为牛的1/20左右，对于需求量不大的药物，病人用药量是微克、纳克数量级的，那么利用转基因羊的产奶量就足够了；但对于有些药物，病人需求量较大的，诸如血清白蛋白，病人使用量是以克计量的，那么用羊奶来生产显然满足不了需求，最好用转基因牛。根据不同的需求，采用不同的家畜，我们课题组同时在进行转基因羊和转基因牛的试验。

刚出生不久的转有人白蛋白基因的小牛——“滔滔”

方：那么，你们在“目的基因”方面有什么新的打算？在转基因技术线路上将有什么更多的创新？

对于目的基因（药物基因）的选择，一般来说有两个方面的考虑：一要疗效明确，治疗效果是经得起科学考验的，这样的转基因药物才有根据，才可靠；二是要市场需求量要大的，如病人需要连续使用的药物。目前，将转基因动物作为药物生产很自然地扩展到营养蛋白的生产。诸如白蛋白，既是药物，又是营养物质。可见，我们对目的基因的选择，一是药物蛋白，二是营养蛋白。

在转基因技术路线上，焦点是提高整合率和表达率。现在我们重点放在提高表达率上，即在分子生物学研究上，在基础研究上，通过构建基因载体，使基因载体更有效，表达更高效。

方：在利用“乳腺生物反应器”所产生的乳汁来提炼药物方面，您预测将会有些什么困难？

曾：我想困难还是能够克服的。根据国外资料，目前已有成功的分离技术，可以把乳汁中的乳蛋白和异源蛋白分离开，纯度达到99.999%。这样，对于病人用药量相当少的药物蛋白，如刚才讲的用药量为微克或纳克数量级的，其含有的动物乳蛋白量就相当少；但若用量为克数量级的话，哪怕纯度达到99.9%，也难免有少量的动物乳蛋白进入人体，有可能引起免疫反应，对身体是有害的。可见，作为药物的纯化审定要求是很高的。

另外，要加强基础生物学研究。人体基因进入动物体内，产生的转基因蛋白对动物来说也是异源蛋白，动物是否会对这种蛋白产生反应呢？国际上的一些转基因动物公司和大学研究所还在对此进行研究。根据现在公布的资料表明，有些问题已基本解决，从蛋白的稳定性，转基因动物产生的蛋白对人体是否伤害的临床试验结果来看，都是无害的。但是，科学强调实事求是，在没有做出最后、最准确的结论之前，我们还要存有一定的保留。科学就是这样，只要你提出问题，就要研究，问题解决了，科学也就发展了。但是，我们不能因为现在存在问题就故步自封，停滞不前。假如这样，我们就可能落在后面，因为目前世界各国都在花大力气、作高投入开展这方面的研究。其实，大家都面临同样的问题和难题。应该说，在转基因动物方面，我们目前跟先进国家在基础研究方面处于同一起跑线上，我们必须抓住这个历史的机遇，把这项前沿科研搞好。

（本文刊于2000年2月26日《科技日报》第二版“重大科技事件背景透视”专栏；同年《知识经济》4月号予以全文转载，标题改为：访转基因牛“滔滔”之“父”）