分子神经生物学家解开嗅觉之谜

如果说弗里曼从宏观层次上说明了嗅觉是由神经集群来编码的话，那么2004年诺贝尔生理学或医学奖得主、美国科学家阿克塞尔（Richard Axel）和巴克（Linda Buck）则发现了微观机制。他们发现能和嗅质分子结合的受体一共大约有1000种，而对人来说，真正能起作用的只有350种左右，但是人能区别的气味则在1万种以上，这该如何解释呢？

阿克塞尔原来是一位分子生物学家，但是和克里克一样，他觉得分子生物学已经成熟了，要做的是向已经建立起来的大框架里面添砖加瓦，他渴望的是新的挑战，而脑科学正是这样一个充满了挑战的领域。因此1977年在哥伦比亚大学的一次校内会议上，当阿克塞尔碰到著名的神经科学家坎德尔时，他就对坎德尔说：“对基因克隆这一套我已经感到厌倦了，我想做些和神经系统有关的工作。我们俩应该讨论讨论，也许能从分子生物学的角度探讨一下人是怎样走路的。”坎德尔虽然觉得现在就从分子生物学研究这样高层次的问题还不到时候，但是用分子生物学的方法研究像海兔缩腮反射这样的问题却正是他所希望的，所以他们一拍即合，成了好朋友。阿克塞尔把他的研究方向转到了用分子生物学方法研究神经科学的问题上来，并由此建立了一个新的科学领域：分子神经生物学。他的兴趣转向了研究如何用基因技术来认识脑是如何知觉到颜色、形状、质地、声音、气味和味道的。他认为研究嗅觉是研究知觉和行为的合适途径，因为当时对嗅觉还了解得很少。以后的发展充分证明了他的这一预见的准确性。

和克里克的另一个相似之处是，阿克塞尔也是一位求知欲极强、对学术问题一丝不苟的人。他的一位朋友是这样描写他的：“每遇学术报告会，他总是坐在第一排，细听报告人的每一句话。在报告人讲完后，他总是字斟句酌、慢条斯理地提出许多尖锐的问题。他的问题往往直指问题的核心，毫不留情地道出其中的问题。这往往让某些报告人觉得下不来台。”

阿克塞尔和坎德尔的合作可以说是彼此取长补短的强强联合。在4年的时间里，他们两人相继获得了诺贝尔奖。就在公布2004年诺贝尔生理学或医学奖得主名单的那一天，阿克塞尔正在旧金山帮他的女友、神经科学家巴格曼（Cornelia Bargmann）移居纽约。当地时间凌晨2点3刻，一阵电话铃声把他从梦中惊醒。打电话来的人自称是诺贝尔奖委员会主席，通知他得奖了。阿克塞尔以为这可能是某个朋友给他开的玩笑，于是请对方稍等一下，他立刻上网去查。他先查了雅虎，果然有这样一条新闻，不过他还是不放心，认为也可能是他的朋友老谋深算预先在雅虎上做了手脚，于是他再去查诺贝尔奖的官方网站，这下再无怀疑了，他确实和他以前的博士后巴克一起分享了这一殊荣。不过他觉得这一切似乎仍在梦中，于是他煮了一杯咖啡使自己清醒一下，和巴格曼拥抱起来。后来他说道：“这真是幸运的一周，我得了诺贝尔奖，而我深爱的女人又到纽约和我待在一起。”

在极度兴奋之余，他的思想立刻转到了他自己实验室中现在和过去的同事和学生，他知道没有他们的辛勤工作，他可能就享受不到这一殊荣。他由衷地说道：“科学家并不是在真空中工作的。我们有一群人一起工作，怀有共同的目标和热情去从事科研工作。这么多年来，我真是太幸运了，我有一群卓越的学生和同事，他们做了许许多多的工作。我真不知道该怎么感谢他们才好。我非常高兴他们的工作最后以这种形式得到了高度的认可。”

荣获诺贝尔奖可以说是每一个科学家的梦想，但是阿克塞尔在这样的荣誉面前仍旧保持低调。他说得奖并非科学研究的目的。他和他实验室里的人每天都要在实验室里工作10—12小时，这只是出于他们对研究和发现过程的热爱，甚至在受到挫折和失败的时候也依然如此。他说道：“研究科学就像是创作精美绝伦的艺术作品和天籁之音，数据可以极为美丽。我坐在办公室里时，我的思想常常陶醉于某个巧妙的实验或者某个出色的结果。”“得奖只是表彰某个实验所得到的结果。得了诺贝尔奖以后，我和我的学生就得以更大的努力回到实验室工作了。”

阿克塞尔是一位理想的科研带头人，他不仅自身学识丰富、拥有远见卓识，还给自己的研究人员以充分的独立自主权，允许他们去做一些有高风险的研究，这充分调动了他们的积极性和聪明才智。阿克塞尔常常说：“如果你不知道，那么你就得去想象。”当然，这不是说任何人都可以没有任何根据地胡思乱想。他的大胆想象源于他雄厚的学术根底和对新鲜想法的开放态度和判断力。

和阿克塞尔分享诺贝尔奖的巴克是阿克塞尔的博士后，在他的实验室里工作了十年之久，而他们因其获奖的寻找嗅质受体的关键性研究也正是在这一段时间里合作完成的。

巴克有一位在家里的地下室搞创造发明的工程师父亲和一位好解字谜的母亲，也许他们对智力活动的热爱有形无形地在她幼小的心灵里播下了好奇的种子，使巴克长大后决心献身科学。她最初学的是免疫学，她很快就明白为了搞清楚生物系统的分子机制，她必须学习当时新发展起来的分子生物学技术，于是她就到阿克塞尔的实验室里做博士后。当时阿克塞尔正和坎德尔合作研究海兔神经系统的分子机制。她从这些大师那儿获益良多。阿克塞尔对研究人员的宽容和支持，使她有可能去做这样或那样的探索。另外，实验室中浓厚的学术氛围和自由讨论也给了她很大的帮助。

1985年她读到斯奈德（Sol Snyder）等人写的一篇有关气味检测的可能机制的论文，这改变了她的整个人生。动物怎么能辨别超过1万种以上的不同气味？为什么一些化学性质非常类似的物质会产生不同的气味？这些谜题迷住了她。她觉得如果要想解开这些谜题，第一步就是要弄清楚鼻子一开始是如何检测这些气味的。也就是说，要找到嗅质的受体。从1988年开始，她就把她的研究方向转到这个问题上来了。功夫不负有心人，她发现大鼠有100余种不同的嗅质受体，它们彼此有关，但是又都是独一无二的。这种多样性解释了哺乳动物为什么能辨别那么多不同的气味。1991年，她和阿克塞尔把这一结果公布于众。

1991年，巴克来到哈佛医学院任教。她前面的工作已经说明了嗅觉系统是怎样检测气味的，那么接下来要解决的问题是：脑怎样把来自这些受体的信号组织成各种各样气味知觉？为此，她首先要弄清楚的是：嗅质受体（odorant receptors）在鼻子的嗅上皮中是如何组织的？经过研究，巴克发现每种嗅质受体基因都只在大约千分之一的嗅觉神经元中有表达，每个嗅觉神经元可能只表达其中的一种。嗅上皮中有许多空间区域在其中表达一些互不交叠的嗅质受体基因集合，而有同样嗅质受体的神经元则随机地散布在这个区域中。这说明不同的嗅觉神经元传送不同嗅质受体产生的信号到脑，在嗅上皮中检测同样气味的神经元散布各处，而检测不同气味的神经元则杂布各处。

接下来就要问这些信息在嗅球中是如何组织的了。在嗅球中，来自嗅觉神经元的轴突终止在大约2000个被称为小球（glomerulus）的球形结构中。令人称奇的是，到达同一个小球的嗅神经都来自有同样嗅质受体的嗅觉神经元。尽管几千个表达同样嗅质受体的神经元散布在上皮各处，它们的轴突却会聚在几个特异的嗅球小球中。阿克塞尔的实验室差不多在同时也得出了同样的发现。

20世纪90年代末，佐藤（Takaaki Sato）访问了巴克的实验室，与他们分享了自己用钙成像技术研究嗅上皮对嗅质反应的成果。接着巴克实验室便开始研究嗅质受体如何在嗅觉皮层中组织的问题。巴克的一个研究生霍罗威茨（Lisa Horowitz）在嗅球的背侧和腹侧注射不同的示踪剂，结果发现这些区域神经元的轴突都投射到皮层的同一区域。之后的研究表明，在皮层中来自不同嗅质受体的信号形成很复杂的区域，它们有部分交叠，单个皮层神经元可以接收来自不同嗅质受体组合的信号。这表明某种嗅质受体代码的各个成分可以在单个神经元层次上整合起来。

巴克及其同事在小鼠的嗅觉神经元上用荧光染色，如果有嗅质激活某个神经元，那么上面的颜料就会变色。结果发现不同的嗅质会激活不同的受体组合。这样，脑就是根据嗅觉神经元集群的发放模式来分辨气味的。这些模式形状复杂且分布很广，在脑中形成了“气味图”（odor map）。某种气味在嗅皮层上是由散布在不同脑区的神经元群体活动来表征的。不同的气味产生不同的气味图，但是这些气味图可以有交叠之处。如果某种气味的浓度增大，气味图也会扩大而引起新的神经元参加活动。化学性质类似的气味图也类似。不同气味混合在一起时，其气味图和其中的任何一种都不一样。因此脑是按这种气味图的模式来辨别气味的。就像用26个字母可以拼写出上百万个单词，用350个不同受体的不同组合来辨认上万种不同的气味也就不足为奇了。美国科学家弗里德里希（Jane Friedrich）总结说：“我们可以说当你闻纯的茉莉香精时，你是根据一小群嗅觉受体蛋白质的组合来嗅到它的。你的脑辨认的是这些蛋白质所产生的模式。”嗅觉识别是群体编码的一个典型例子。