纤溶酶原激活物／纤溶酶原激活物抑制因子

一、纤溶酶原激活物／纤溶酶原激活物抑制因子

纤溶酶原激活物（plasminogen activator，PA）属于丝氨酸蛋白酶系统，是ECM重要的降解酶系统之一。PA可分为组织型（t－PA）和尿激酶型（u－PA）。在肾脏，PA主要由肾小管上皮细胞合成，肾小球上皮细胞也产生少量t－PA和u－PA。近年来，经体外实验进一步证实，肾小球系膜细胞也能合成t－PA和u－PA。PA活性主要受Ⅰ型纤溶酶原激活物抑制因子（plas－minogen activator inhibitor－1，PAI－1）的调节。已知PAI－1广泛分布在人肝、脾、肾、心、脑等组织中，肾小球固有细胞（系膜细胞、上皮细胞和内皮细胞）也都能合成PAI－1，它可与t－PA或u－PA发生特异性结合而抑制PA活性。

PA在炎症中的作用已由大量实验得到证实，病变组织中浸润的中性粒细胞及单核细胞可释放大量炎症介质，如IL－1、IL－6及多种蛋白酶，可使组织中无活性的单链PA转化为活性的双链PA。体外实验中证实用IL－1刺激人系膜细胞和上皮细胞，可促进其分泌t－PA，后者催化纤溶酶原转变为纤溶酶，使肾小球内沉积的纤维蛋白、FN等ECM成分降解。同时，纤溶酶还可激活另一基质降解酶系统——基质金属蛋白酶系（MMPs），从而形成PA／纤溶酶／MMP瀑布式放大效应，加剧炎症损伤，使肾小球结构分解破坏，毛细血管壁通透性增强，引起蛋白尿，并刺激系膜细胞增生及ECM合成增加。与此同时，作为炎症修复反应，纤溶酶原激活物抑制因子PAI－1和金属蛋白酶抑制因子TIMP的表达也开始增强，逐渐使降解酶活性受抑制，ECM成分开始在肾小球内积聚。有报道发现在体外培养的骨化性关节炎和风湿性关节炎的滑膜细胞中均有u－PA及PAI－1的表达，还发现在风湿性关节炎的滑膜细胞中，8h先有u－PA及MMP－8、MMP－9的升高，至24h才出现TIMP－1、PAI－1、PAI－2的升高。

Aya等（1992年）曾应用免疫荧光法对人肾穿活检标本检测PA，发现在部分增生性肾小球肾炎，如IgA肾病、狼疮性肾炎等病例的病变肾小球中有组织型纤溶酶原激活物（t－PA）的表达，但未检测到u－PA。作者实验室应用免疫酶标法证实人类各种不同病理类型的肾小球肾炎病例的肾小球中均有u－PA和PAI－1的表达，其中PAI－1的表达强于u－PA，其阳性颗粒可分布于肾小球系膜区，也可表达于部分毛细血管襻。两者在肾小球内的表达强度与肾小球肾炎的病理类型和病变程度有关。同时在分析肾小球病变即细胞增生（PCNA阳性细胞计数）和ECM成分沉积（Ⅳ型胶原免疫组化染色）程度与上述两者表达的关系时，发现均与肾小球u－PA表达呈正相关，肾小球中PAI－1的表达也与Ⅳ型胶原的合成呈正相关。由此可以看出，u－PA／PAI－1酶系在肾小球病变发生发展及Ⅳ型胶原的沉积过程中起着重要作用。