胆固醇合成过程主要中间产物有

胆固醇代谢_生物化学

第四节　胆固醇代谢

胆固醇是具有羟基的固醇类化合物。体内胆固醇有游离胆固醇和胆固醇酯两种形式。成人体内的胆固醇含量约为140g，广泛分布于全身各组织中，大约1/4分布在脑及神经组织中，占脑组织的2%；肾上腺、卵巢等胆固醇含量也较高，占1%～5%。肝、肾、肠等内脏及皮肤、脂肪组织均含较多的胆固醇，其中以肝最多，肌肉组织含量较低。人体中的胆固醇主要由机体各组织合成，也可来源于食物的摄取，如果摄入过多则可抑制体内胆固醇的合成。

胆固醇在体内有重要的生理功能，同时它既是细胞膜的重要组成成分，也是合成类固醇激素、胆汁酸盐及维生素D₃的前体物质。

一、胆固醇的生物合成

除成年动物脑组织及红细胞外，几乎全身各组织均可合成胆固醇，每天可合成1g左右。肝脏是胆固醇合成的主要场所，占合成总量的70%～80%，其次是小肠，合成量约占10%。

胆固醇的合成原料是乙酰CoA和NADPH＋H^＋，并需要ATP供能。乙酰CoA及ATP大多来自线粒体中糖的有氧氧化，而NADPH＋H^＋则主要来自细胞质中的磷酸戊糖途径。合成部位在细胞质和内质网。乙酰CoA通过柠檬酸－丙酮酸循环进入细胞质参与胆固醇的合成。每合成1分子胆固醇需18分子乙酰CoA、16分子NADPH＋H^＋及36分子ATP。

胆固醇的生物合成过程复杂，有近30步酶促反应，大致分为以下三个阶段，见图8－12。

（一）甲基二羟戊酸（MVA）的生成

2分子乙酰CoA先缩合成1分子乙酰乙酰CoA，然后再与1分子乙酰CoA缩合生成HMG CoA，此过程与酮体生成前几步相同，但多发生在细胞质中。HMG CoA经HMG CoA还原酶催化生成甲基二羟戊酸（MVA），该酶是胆固醇合成途径的限速酶，其活性受胆固醇的反馈抑制和多种因素调节。

（二）鲨烯的生成

甲基二羟戊酸经磷酸化、脱羧、脱羟基等反应生成活性很强的5碳焦磷酸化合物，再经多次缩合最后生成30碳多烯烃化合物鲨烯。

（三）胆固醇的合成

鲨烯经环化、氧化、脱羧及还原等步骤，脱去3分子CO₂，形成胆固醇。

图8－12　胆固醇的生物合成

各种因素对胆固醇合成的调节，主要是通过影响胆固醇合成的限速酶HMG CoA还原酶的活性和合成量实现的。如摄取高糖、高饱和脂肪膳食后，可导致胆固醇的合成增加，这是因为饱和脂肪酸能诱导肝HMG CoA还原酶的合成。胰岛素能诱导肝HMG CoA还原酶的合成和增强该酶的活性，从而能促进胆固醇的合成。

知识链接

他汀类药物的发现与应用

1976年，Endo等人在桔青霉里发现了这种药物，命名为“美伐他汀”；其后又从土壤中的土曲霉素里获得了“洛伐他汀”，经研究证实它们可以有效地降低胆固醇。1987年，洛伐他汀获得了美国食物及药品管理局的批准，并投入临床使用，第一个他汀类药物上市了。此后，其他他汀类药物也相继问世。这类药物的问世是降脂药治疗史上的重大进展。其作用机制是通过抑制血清胆固醇合成酶系中的限速酶HMG CoA还原酶，而使胆固醇合成减少。已经投放临床的他汀类药物有辛伐他汀（舒降之）、普伐他汀（普拉固）、氟伐他汀（来适可）、阿伐他汀（立普妥）及美伐他汀等。

二、胆固醇的酯化

血浆及细胞内的游离胆固醇均可被酯化成胆固醇酯，胆固醇酯是胆固醇转运的主要形式。在不同的部位催化胆固醇酯化的酶也各不相同。

在组织细胞内，由脂酰CoA提供脂酰基，胆固醇在脂酰CoA胆固醇脂酰转移酶（ACAT）的催化下，转变成胆固醇酯。反应式如下：

血浆中游离胆固醇在卵磷脂－胆固醇脂酰转移酶（LCAT）的催化下，将卵磷脂中第2位的脂肪酸（大多为不饱和脂肪酸）转移到胆固醇的3位羟基上，生成胆固醇酯和溶血卵磷脂。反应式如下：

卵磷脂－胆固醇脂酰转移酶由肝细胞合成并分泌入血，它在维持血浆中胆固醇与胆固醇酯的比例中起重要作用。当肝实质病变或肝细胞受到损害时，可使LCAT合成量减少，导致血浆胆固醇酯含量下降。

三、胆固醇在体内的转变与排泄

胆固醇在体内不能被彻底氧化分解成CO₂和H₂O，而是经氧化、还原转变为其他具有重要生理功能的物质在体内发挥作用或被排除体外。

（一）胆固醇转化为胆汁酸

在肝中转化成胆汁酸是胆固醇在体内的主要代谢去路。正常人每天合成1～1．5 g胆固醇，其中0．4～0．6g在肝中转变成为胆汁酸，随胆汁排入肠道发挥作用。肝还能将部分胆固醇直接排入肠中，与肠内未被吸收的食物胆固醇一起被肠道细菌还原为粪固醇后排出体外，故胆管阻塞的患者血液中胆固醇含量升高。

（二）胆固醇转化为类固醇激素

胆固醇是肾上腺皮质、睾丸、卵巢等内分泌腺合成及分泌类固醇激素的原料。肾上腺皮质中储存大量胆固醇酯，其含量可达2%～5%。肾上腺皮质球状带细胞可以胆固醇为原料合成盐皮质激素醛固酮，参与水盐代谢的调节。肾上腺皮质索状带细胞可利用胆固醇为原料合成皮质醇以及少量皮质酮，参与糖类、脂类和蛋白质代谢调节；性腺可利用胆固醇为原料合成性激素，睾丸间质在特异酶系催化下能够合成睾酮。卵巢卵泡可合成雌二醇，卵巢及胎盘则可以合成孕酮。所有这些性激素的生物合成，均以胆固醇为合成原料。

（三）胆固醇转化为维生素D₃

胆固醇在体内可被脱氢氧化生成7－脱氢胆固醇，7－脱氢胆固醇随血运至人皮下，经日光中紫外线照射可转变为维生素D₃，有调节机体钙、磷代谢的作用。

本章小结

脂类是脂肪和类脂的总称，主要生理功能是储能、供能、促进脂溶性维生素的吸收，以及构成生物膜成分等。

甘油三酯分解从脂肪动员开始，即储存在脂肪组织的脂肪，在脂肪酶的催化下逐步水解为脂肪酸和甘油。甘油进入糖代谢途径，最终氧化分解生成CO₂和H₂O，并释放能量；同时，甘油也可异生为葡萄糖。而脂肪酸在体内经过β－氧化产生乙酰CoA，进入三羧酸循环彻底氧化生成CO₂和H₂O，并释放能量。

酮体是脂肪酸在肝内氧化的中间产物，在肝中以乙酰CoA为原料合成，但肝内缺乏氧化利用酮体的酶，所以肝内生成的酮体需经血液循环运输到肝外组织被氧化利用。

甘油三酯合成所需α－磷酸甘油主要由糖代谢的中间产物磷酸二羟丙酮还原生成。所需脂肪酸合成的原料主要来自糖分解代谢产生的乙酰CoA和NADPH＋H^＋。

血浆中的脂类物质称为血脂，血脂含量可以反映体内脂类代谢的概况。脂蛋白是脂类在血液中的运输形式。按电泳分类法和超速离心法将其进行分类。CM是外源性甘油三酯从肠运至全身的主要形式。VLDL是内源性甘油三酯由肝运至全身的主要形式。LDL是转运内源性胆固醇的主要形式，HDL是逆向转运胆固醇的主要形式。

胆固醇的合成原料是乙酰CoA和NADPH＋H^＋，并需ATP供能。胆固醇在体内代谢的主要去路是在肝中转化成胆汁酸，也可转变成类固醇激素及维生素D₃等有重要生理功能的物质。

能力检测

一、案例引导题

患者，女，30岁。以心前区疼痛2年，加重一个多月后为主诉入院。

现病史：患者两年前出现活动后心前区疼痛，每次持续1～2min，休息后可缓解，平均2周发作一次。近一个月来，自觉活动时疼痛加重，每次持续3～5min，平均每周发作一次，休息后仍可缓解。夜间多次发作而疼醒，坐起休息后缓解。患者为进一步诊治而入院。

既往史：十年前确诊为多发结节性黄色瘤，发现血清胆固醇含量增高。

家族史：患者父母血脂代谢异常，家族中无黄色瘤病史。

生化检查：

（1）总胆固醇：16．9mmol/L（正常参考值：3．3～5．7mmol/L）。

（2）LDL：13．03mmol/L（正常参考值：2．1～3．6mmol/L）。

（3）HDL：0．75mmol/L（正常参考值：不低于1．0mmol/L）。

（4）甘油三酯：0．9mmol/L（正常参考值：0．45～1．70mmol/L）。

（5）血红蛋白浓度、红细胞数与体积、凝血三项、肝功能、肾功能以及尿常规均正常。

超声心动图提示：主动脉管腔狭窄，僵硬。

临床初步诊断：冠心病，家族性高胆固醇血症。

分析思考：

（1）从血浆脂蛋白代谢角度，说出引起冠心病的危险因素有哪些？

（2）如何从生物化学角度诊断家族性高胆固醇血症？

（3）联系胆固醇代谢的特点，如何治疗家族性高胆固醇血症？

二、单项选择题

1．要真实反映血脂的情况，应在饭后（　　）。

A．3～6h采血　　B．8～10h采血　　C．12～14h采血

D．24h后采血　　E．立即采血

2．某物质以乙酰CoA为原料在肝细胞线粒体内合成，是肝输出能源的一种形式，生成过多时可导致酸中毒。下列关于该物质叙述错误的是（　　）。

A．只能在肝中生成　　B．只能在肝外组织被利用

C．是脂肪酸在肝中氧化的病理性代谢产物　　D．除丙酮外均为酸性物质

E．可作为脑组织的能源物质

3．转运内源性甘油三酯的血浆脂蛋白是（　　）。

A．CM　B．VLDL　C．HDL　D．LDL　E．IDL

4．乙酰CoA的去路不包括（　　）。

A．合成脂肪酸　　B．氧化供能　　C．合成胆固醇

D．合成酮体　　　E．转变为葡萄糖

5．胆固醇含量最高的是（　　）。

A．CM　B．VLDL　C．HDL　D．LDL　E．IDL

6．脂肪酸β－氧化、酮体生成及胆固醇合成的共同中间产物是（　　）。

A．乙酰CoA　　B．乙酰乙酰CoA　C．HMG　CoA

D．乙酰乙酸　E．甲基二羟戊酸

7．合成胆固醇的限速酶是（　　）。

A．HMG CoA裂解酶　　B．HMG CoA合成酶　　C．乙酰CoA羧化酶

D．HMG CoA还原酶　　E．HMG CoA合成酶和裂解酶

8．胆固醇的生理功能不包括（　　）。

A．氧化供能　　　　　B．参与构成生物膜

C．转化为类固醇激素　D．转化为胆汁

E．转变为维生素D₃

9．酮体合成的限速酶是（　　）。

A．HMG CoA裂解酶　　B．HMG CoA合成酶　　C．硫解酶

D．HMG CoA还原酶　　E．乙酰乙酸硫激酶

10．严重的糖尿病患者可出现（　　）。

A．酮血、酮尿　　B．氨中毒

C．血液中NaHCO₃浓度升高　　D．血液中Ca^2＋浓度降低

E．血液中胆固醇含量增高

三、拓展题

1．出现糖尿病的急性并发症——酮症酸中毒时，脂类代谢和糖代谢会出现哪些异常变化，其发生原因是什么？此外，其他物质代谢是否有异常？为什么？

（徐建永）