肝脏的生物转化作用

第二节　肝脏的生物转化作用

一、生物转化作用的概念

机体将一些内源性非营养物质或外源性非营养物质进行化学转变，以增加其极性（或水溶性），使其易随胆汁或尿液排出，这种在体内变化过程中发挥的作用称为生物转化作用。肝脏是生物转化作用的主要器官，在肝细胞微粒体、细胞质、线粒体等部位均存在有关生物转化的酶类。其他组织（如肾、胃肠道、肺、皮肤及胎盘等）也可进行一定的生物转化，但以肝脏最为重要，其生物转化功能最强。

在日常生活中，许多非营养性物质从体内或体外进入肝脏。这些非营养物质根据其来源可分为以下两种。①内源性非营养物质：体内代谢中产生的各种生物活性物质（如激素、神经递质等）及有毒的代谢产物（如氨、胆红素等）。②外源性非营养物质：由外界进入体内的各种异物，如药品、食品添加剂、色素及其他化学物质等。这些非营养物质既不能作为构成组织细胞的原料，又不能供应能量，机体只能将它们直接排出体外，或先将它们进行代谢转变，一方面增加其极性或水溶性，使其易随尿液或胆汁排出，另一方面也会改变其毒性或药物的作用。

二、生物转化的类型及特点

在生物转化过程中包括许多化学反应，主要可归纳为两相。第一相反应包括氧化反应、还原反应和水解反应；第二相反应为结合反应。许多物质经过第一相反应即可排除体外，但也有一些物质经过第一相反应后极性改变不大，还必须进行第二相反应（即进一步与葡萄糖醛酸、硫酸等极性更强的物质结合）以得到更大的溶解度，才能排出体外。有些则不经过第一相反应，直接进行结合反应。

（一）第一相反应——氧化反应、还原反应、水解反应

1．氧化反应

（1）微粒体依赖P₄₅₀的加单氧酶系：该类酶又称为混合功能氧化酶，催化脂溶性物质从分子氧中接受一个氧原子，生成羟基化合物或环氧化合物。进入人体的外来化合物一半以上经此系统氧化。加单氧酶的羟化作用不仅能增加药物或毒物的水溶性，有利于排泄，而且是许多物质代谢不可缺少的步骤。有些致癌物质经氧化后丧失其活性，而有些本来无活性的物质经氧化后生成有毒或致癌物质。例如，多环芳烃经加单氧酶作用生成的环氧化合物是致癌物质，须经进一步的生物转化。

（2）线粒体单胺氧化酶系：存在于线粒体内的单胺氧化酶是另一类参与生物转化的氧化酶类。它是一种黄素蛋白，可催化胺类（如组胺、酪胺、色胺、尸胺和腐胺）氧化脱氨基生成相应的醛，后者在细胞质中经醛脱氢酶催化进一步氧化成酸。

（3）醇脱氢与醛脱氢酶系：肝细胞内含有非常活跃的醇脱氢酶（ADH），可催化醇类（如乙醇）氧化成醛，后者再经醛脱氢酶（ALDH）作用进一步氧化成酸。大量饮酒会使ADH和微粒体乙醇氧化系统（乙醇P₄₅₀加单氧酶）将乙醇氧化为乙醛，再经ALDH催化进行进一步氧化生成乙酸。

2．还原反应

肝细胞中的主要还原酶类是硝基还原酶类和偶氮还原酶类，它们分别催化硝基化合物与偶氮化合物从NADPH接受氢，还原成相应的胺类。

3．水解反应

肝细胞中有各种水解酶，如酯酶、酰胺酶及糖苷酶等，分别能水解各种酯键、酰胺键及糖苷键。人体肝脏中的水解酶类可催化乙酰苯胺、普鲁卡因、利多卡因及简单的脂肪族酯类的水解，如镇痛药物乙酰水杨酸（阿司匹林）可通过水解作用而失活。

（二）第二相反应——结合反应

肝细胞内含有许多催化结合反应的酶类。凡含有羟基、羧基或氨基的药物、毒物或激素均可与葡萄糖醛酸、硫酸、谷胱甘肽、甘氨酸等发生结合反应，或进行酰基化和甲基化等反应。其中，以葡萄糖醛酸、硫酸和乙酰基的结合反应最为重要，尤以葡萄糖醛酸的结合反应最为普遍。

1．葡萄糖醛酸结合反应

葡萄糖醛酸结合反应（图11－1）是最为重要和普遍的结合方式。尿苷二磷酸葡萄糖醛酸（UDPGA）为葡萄糖醛酸的活性供体，由葡萄糖醛酸循环产生。肝细胞微粒体中有UDP－葡萄糖醛酸转移酶，能将葡萄糖醛酸基转移到毒物或其他活性物质的羟基、氨基及羧基上，形成葡萄糖醛酸苷。葡萄糖醛酸结合后其毒性降低，且易排出体外。胆红素、类固醇激素、吗啡、苯巴比妥类药物等均可在肝脏内与葡萄糖醛酸结合而进行生物转化。临床上，用葡萄糖醛酸类制剂（如肝泰乐）治疗肝病，其原理即是增强肝脏的生物转化功能。

图11－1　葡萄糖醛酸结合反应

2．硫酸结合反应

以3′－磷酸腺苷5′－磷酸硫酸（PAPS）为活性硫酸供体，在肝细胞细胞质中有硫酸转移酶，能催化将PAPS中的硫酸根转移到类固醇、酚类的羟基上，生成硫酸酯。雌酮在肝脏内与硫酸结合而失活。

3．乙酰基结合反应

在乙酰基转移酶的催化下，由乙酰CoA作乙酰基供体，与芳香族胺类化合物结合生成相应的乙酰化衍生物。如磺胺类药物及抗结核药异烟肼在肝脏经乙酰化而失去作用。

（三）生物转化作用的特点

1．连续性

一种物质的生物转化常需进行几种化学反应，产生几种产物。如进入生物体的乙酰水杨酸（阿司匹林）首先被水解成水杨酸，然后进行结合反应；或者在水解后再进行结合反应，然后排出体外。所以尿中可出现多种氧化产物。

2．多样性

同一类物质可因结构的差异而经历不同类型的生物转化反应，甚至同一类物质经不同的生物转化途径而产生不同的转化产物。例如，乙酰水杨酸可以先进行水解反应，然后进行结合反应，也可先进行结合反应再进行水解反应。

3．解毒和致毒的双重性

一种物质经生物转化后，其毒性可能减弱（解毒），也可能增强（致毒）。例如，存在于香烟中的苯并芘在体外无致癌作用，但进入人体经生物转化为7，8二氢二醇9，10－环氧化物后则具有强致癌作用，因此，不能简单地认为生物转化就是“解毒”。