第一节 中枢免疫器官
中枢免疫器官（central immune organ）是免疫细胞发生、分化、发育、成熟的场所，并对外周免疫器官的发育起主导作用，某些情况下（如再次抗原刺激或自身抗原刺激）也是产生免疫应答的场所。人和其他哺乳类动物的中枢免疫器官包括骨髓、胸腺，鸟类腔上囊（法氏囊）的功能相当于骨髓。
一、骨髓
骨髓（bonemarrow）是重要的中枢免疫器官，可分为红骨髓和白骨髓。红骨髓由结缔组织、血管、神经和实质细胞组成，呈海绵样存在于骨松质的腔隙中，具有活跃的造血功能。骨髓功能的发挥与其微环境有密切关系。骨髓微环境指造血细胞周围的微血管系统、末梢神经、网状细胞、基质细胞以及它们所表达的表面分子和所分泌的细胞因子。这些微环境组分是介导造血干细胞黏附、分化发育、参与淋巴细胞迁移和成熟的必需条件。骨髓是人和哺乳动物的造血器官（图2-4）。它具有如下功能:
1.各类免疫细胞发生的场所:骨髓造血干细胞具有分化成不同血细胞的能力，故被称为多能造血干细胞（multiple hematopoietic stem cell，HSC）。在骨髓微环境中，HSC首先分化为髓样前体细胞（myeloid progenitor）和淋巴样前体细胞（lymphoid progenitor）。髓样前体细胞最终分化成为粒细胞、单核细胞、红细胞、血小板；淋巴样前体细胞分化为T淋巴细胞（简称T细胞）、B淋巴细胞（简称B细胞）和自然杀伤细胞（NK细胞）。
图2-4 血细胞发育示意图
2.B细胞分化成熟的场所:骨髓中产生的淋巴样前体细胞循不同的途径分化发育:一部分经血液迁入胸腺，发育成熟为成熟的T细胞；另一部分则在骨髓内继续分化为成熟B细胞。与T细胞在胸腺中分化的过程类似，B细胞在骨髓中也发生抗原受体（B cell receptor，BCR）等表面标志的表达、选择性发育或凋亡等。成熟的B细胞进入血循环，最终也定居在外周免疫器官。
3.发生B细胞应答的场所:骨髓是发生再次体液免疫应答的主要部位，外周免疫器官中的记忆性B细胞在抗原刺激下被活化，经淋巴液和血液进入骨髓后分化成熟为浆细胞，并产生大量抗体释放至血液循环。外周免疫器官中所发生的再次应答，其产生抗体的速度快，但持续时间短；而骨髓中所发生的再次应答，其产生抗体的速度慢，但可缓慢、持久地产生大量抗体，从而成为血清抗体的主要来源。
最新研究成果表明:在一定的微环境中，骨髓中的造血干细胞和基质干细胞还可分化为其他组织的多能干细胞（如神经干细胞、心肌干细胞等），这一突破性的进展开拓了骨髓生物学作用的全新领域，并可望在组织工程和临床医学中得到广泛应用。
二、胸腺
人的胸腺（thymus）随年龄不同而有明显差别（图2-5）。新生期胸腺重量约15～20g；以后逐渐增大，青春期可达30～40g，其后随年龄增长而逐渐萎缩退化；老年期胸腺明显缩小，大部分被脂肪组织所取代。胸腺是T细胞分化、成熟的场所，其功能状态直接决定机体细胞免疫功能，并间接影响体液免疫功能。
图2-5 人的胸腺
（一）胸腺的解剖结构
胸腺的结构如图2-6所示。一结缔组织被膜覆盖胸腺表面，并深入胸腺实质将其分隔成许多小叶。小叶的外层为皮质（cortex），内层为髓质（medulla），皮髓质交界处含大量血管，皮质内85%～90%的细胞为未成熟T细胞（即胸腺细胞），也存在少量上皮细胞、巨噬细胞（macrophage，Mφ）和树突状细胞（dendritic cell，DC）等。胸腺浅皮质内发育早期的胸腺上皮细胞也称抚育细胞（nurse cell），其在胸腺细胞分化中发挥重要作用。髓质内含大量上皮细胞和疏散分布的胸腺细胞、Mφ和DC。
（二）胸腺的细胞组成:主要由胸腺基质细胞和胸腺细胞组成
1.胸腺基质细胞（thymic stromal cell，TSC）:TSC以胸腺上皮细胞（thymus epithelial cell，TEC）为主，还包括巨噬细胞、DC及成纤维细胞等。TSC互相连接成网，并表达多种表面分子和分泌多种胸腺激素，从而构成重要的胸腺内环境。其中，抚育细胞与胸腺细胞通过各自表达的黏附分子密切接触，为胸腺细胞的发育提供必需的信号。
2.胸腺细胞:骨髓产生的前T细胞经血循环进入胸腺，即成为胸腺细胞。不同分化阶段的胸腺细胞其形态学、表面标志等各异，并可按其CD4、CD8表达情况分为4个亚群，即:CD4-CD8-、CD4＋CD8＋、CD4＋CD8-、CD4-CD8＋。
（三）胸腺微环境
胸腺微环境由TSC、细胞外基质及局部活性物质组成，其在胸腺细胞分化过程的不同环节均发挥重要作用。胸腺上皮细胞是胸腺微环境的最重要组分，其参与胸腺细胞分化的机制为:
图2-6 胸腺结构示意图
1.分泌胸腺激素和细胞因子:主要的胸腺激素有胸腺素（thymosin）、胸腺刺激素（thy-mulin）、胸腺体液因子（thymic humoral factor）、胸腺生成素（thymopoietin，TP）、血清胸腺因子（serum thymic factor）等。它们分别具有促进胸腺细胞增殖和分化、发育等功能。胸腺基质细胞还可产生多种细胞因子，它们通过与胸腺细胞表面相应受体结合，调节胸腺细胞发育和细胞间相互作用。上述胸腺激素和细胞因子是诱导胸腺细胞分化为成熟T细胞的必要条件。
2.与胸腺细胞相互接触:此乃通过上皮细胞与胸腺细胞间表面黏附分子及其配体、细胞因子及其受体、抗原肽-M HC分子复合物与TCR等相互作用而实现。
细胞外基质（extracellularmatrix）也是胸腺微环境的重要组成部分，它们可促进上皮细胞与胸腺细胞接触，并参与胸腺细胞在胸腺内移行成熟。
（四）胸腺的功能
1.T细胞分化、成熟的场所:胸腺是T细胞发育的主要场所。在胸腺产生的某些细胞因子作用下，来源于骨髓的前T细胞被吸引至胸腺内成为胸腺细胞。胸腺细胞循被膜下转移到皮质再向髓质移行，并经历十分复杂的选择性发育。在此过程中，约95%的胸腺细胞发生以凋亡（apoptosis）为主的死亡而被淘汰，仅不足5%的细胞分化为成熟T细胞。其特征为:表达成熟抗原受体（TCR）的CD4或CD8单阳性细胞；获得M HC限制性的抗原识别能力；获得自身耐受性。发育成熟的T细胞进入血循环，最终定居于外周免疫器官。
近期研究证实，胸腺并非T细胞分化发育的唯一场所。例如T细胞可在胸腺外组织（如肠道黏膜上皮、皮肤组织及泌尿生殖道黏膜组织等）中发育成熟。另外，肝脏也可能是某些T细胞分化发育的场所。
2.免疫调节功能:胸腺基质细胞可产生多种肽类激素，它们不仅促进胸腺细胞的分化成熟，也参与调节外周成熟T细胞。
3.屏障作用:皮质内毛细血管及其周围结构具有屏障作用，阻止血液中大分子物质进入，此为血-胸腺屏障（blood-thymus barrier）。
三、腔上囊
腔上囊又称法氏囊（bursa of fabricius），是鸟类动物特有的淋巴器官，位于胃肠道末端泄殖腔的后上方（图2-7）。与胸腺不同，腔上囊训化B细胞成熟，主导机体的体液免疫功能。将孵出的雏鸡去掉腔上囊，会使血中γ球蛋白缺乏，且没有浆细胞，注射疫苗亦不能产生抗体。人类和哺乳动物没有法氏囊，其功能由相似的组织器官代替，称为法氏囊同功器官；曾一度认为同功器官是阑尾、扁桃体和肠集结淋巴结，现在已证明是骨髓。
图2-7 鸡的胸腺和法氏囊
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