课堂笔记
决定移植排斥反应发生的抗原被称为移植抗原或组织相容性抗原。其中，可诱导迅速而强烈排斥反应的抗原称为主要组织相容性抗原。主要组织相容性抗原由一组紧密连锁的基因群编码，称为主要组织相容性复合体（MHC）。目前已证实，MHC抗原的功能和生物学意义超越移植免疫范畴，是参与免疫细胞发育、抗原提呈和识别以及免疫应答的关键成分。人类主要组织相容性抗原首先发现于外周血白细胞表面，故称人类白细胞抗原（HLA），其编码基因位于第6号染色体上，称HLA复合体。
一、HLA复合体★
（一）HLA复合体的组成及定位
HLA复合体位于第6号染色体短臂，目前在HLA复合体中已发现239个基因座位。传统上，按HLA基因的定位和特点，将HLA复合体分为Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ类基因区（图5-1）。
1．HLA-I类基因 Ⅰ类基因区含122个基因座位，其中HLA-B、HLA-C、HLA-A为经典HLA-Ⅰ类基因（图5-1），具有高度多态性，其编码产物是HLA-Ⅰ类分子α链，HLA-Ⅰ类分子β链由第15号染色体上非MHC基因编码。
2．HLA-Ⅱ类基因 Ⅱ类基因区含34个基因座位，其中HLA-DP、HLA-DQ和HLA-DR属经典HLA-Ⅱ类基因（图5- 1），具有高度多态性。各Ⅱ类基因座位均有A和B基因之分，分别编码HLA-Ⅱ类分子α链和β链。
图5-1 HLA复合体基因结构图
3．HLA-Ⅲ类基因区 位于Ⅰ类基因区与Ⅱ类基因区之间，含众多编码补体成分和其他血清蛋白的基因。
（二）HLA复合体的遗传学特征★★
1．高度多态性 多态性指在随机婚配的群体中，同一基因座位存在两个以上等位基因的现象。多态性是群体概念，指群体中不同个体同一基因座位上的基因存在差别。高度多态性的形成主要是由于HLA基因座位存在复等位基因及其共显性表达。
（1）复等位基因：群体中同一基因座位的不同等位基因系列称为复等位基因，HLA复合体的多数基因座位均有复等位基因，但一个个体最多只能有两个等位基因。
（2）共显性表达：共显性指个体来自父母的两条染色体同一基因座位的每一等位基因均为显性基因，均能表达特异性抗原。共显性表达极大地增加了MHC分子的数量和多态性。
HLA复合体高度多态性和多基因性的生物学意义在于：一方面，使个体和群体极大地扩展了对不同病原体抗原提呈和产生应答的范围，提高了防御能力，使种群得以适应多变的环境条件，有利于维持种群的生存与延续；另一方面，HLA多态性也给临床选择HLA型别合适的组织器官供者带来了极大的困难。
2．单元型遗传 单元型指HLA基因在同一条染色体上的组合，由紧密连锁的等位基因构成。亲代遗传信息传给子代时，以HLA单元型作为基本单位进行遗传，很少发生同源染色体互换。
3．连锁不平衡 HLA复合体在群体实际表达上，某些基因更多地连锁在一起，而另一些基因连锁较少。这种单元型基因并非随机分布的现象称为连锁不平衡。
二、HLA抗原及其功能★★
（一）HLA抗原的分子结构★★★
1．HLA-Ⅰ类分子的结构 HLA-Ⅰ类分子由重链（α）和轻链（β）组成（图5-2）。
α链为跨膜蛋白，分为胞外段、跨膜段和胞内段。α1、α2结构域共同构成抗原（肽）结合槽，具有高度多态性。近膜端的α3与β2m结构域含Ig恒定区样结构，无多态性，其氨基酸序列高度保守，α3结构域含与T细胞表面CD8分子结合的部位。
2．HLA-Ⅱ类分子的结构 HLA-Ⅱ类分子亦由α链和β链组成（图5-3）。
图5-2 HLA-Ⅰ类分子结构示意图
两条肽链结构相似，均为跨膜成分，分为胞外段、跨膜段和胞内段。α1和β1位于远膜端，是决定Ⅱ类分子多态性的基础，二者共同构成抗原结合槽。α2和β2结构域靠近胞膜，具有Ig样结构。β2结构域含与T细胞表面CD4分子结合的部位。
（二）HLA分子-抗原肽复合物★★
HLA分子与抗原肽结合具有高亲和力，这是保证HLA分子有效提呈抗原的重要前提，而T细胞抗原受体不能识别单独的抗原肽，只能识别HLA分子-抗原肽复合物。
1．抗原肽的结构特征
（1）锚着残基：在HLA分子-抗原肽复合物中，抗原肽的两个或两个以上专司与HLA分子结合的氨基酸残基称为锚着残基。
（2）锚着位：HLA分子抗原结合槽中与抗原肽锚着残基相对应的氨基酸残基称为锚着位。
能与同一型别HLA分子相结合的不同抗原肽，其锚着残基往往相同或相似，即这些肽段具有特征性的共同基序。
图5-3 HLA-Ⅱ类分子结构示意图
2．HLA分子提呈抗原肽的特征
（1）相对选择性：不同HLA分子的结构差异主要位于肽结合槽，抗原肽必须含特定的锚着残基，才能与之结合，此即相对选择性。
个体HLA型别由遗传决定，终生不变，其决定了个体对哪些抗原能发生免疫应答。从群体水平而言，HLA分子的多态性提高了对各种抗原发生免疫应答的可能性，增加了群体生存的机会。
（2）包容性：任何抗原肽，只要具有与特定HLA分子结合的锚着残基，均可被结合，此即包容性。包容性表现在同一HLA分子所选择的抗原肽并非专一，甚至相当数量的肽段可符合“共同基序”的条件。因此，每一个体的HLA分子型别虽然非常有限，但却能提呈自然界种类繁多的抗原。
（三）HLA分子的表达★★
1．HLA分子的组织分布
（1）HLA-I类分子：HLA-Ⅰ类分子广泛分布于体内各种有核细胞表面。不同组织细胞表达HLA-Ⅰ类分子的密度各异。
（2）HLA-Ⅱ类分子：HLA-Ⅱ类分子主要表达在B细胞、单核／巨噬细胞、树突状细胞、活化的T细胞等表面。
2．HLA分子表达的调节
（1）在细胞分化、成熟的不同阶段其HLA分子表达水平不一；
（2）细胞因子在调控HLA分子表达中发挥重要作用；
（3）多种激素、神经递质参与HLA分子表达的调控。
（四）HLA分子的生物学功能★★★
1．抗原加工和提呈 在巨噬细胞等抗原提呈细胞（APC）内，经加工处理过的抗原肽与HLA-Ⅰ、Ⅱ类分子的多态区结合，形成抗原肽-HLA分子复合物。该复合物被转运至细胞膜，供T细胞识别，完成抗原提呈。T细胞的抗原受体只识别抗原提呈细胞提呈的抗原肽-HLA分子复合物，此即T细胞激活的双识别。
（1）HLA-Ⅰ类分子与内源性抗原肽结合，递呈给CD8＋T细胞，此为MHC-Ⅰ类途径。
（2）HLA-Ⅱ类分子与外源性抗原肽结合成复合物表达于APC表面，供特异性CD4＋Th细胞识别，此为抗原提呈MHC-Ⅱ类途径。
2．其他生物学作用
（1）参与对免疫应答的遗传控制：免疫应答受遗传控制，控制的基因即HLA基因。T细胞与抗原提呈细胞、靶细胞相互作用中，在识别抗原肽的同时，还须识别与抗原肽结合的HLA分子（即具有相同的HLA表型），这一现象称MHC限制性。
（2）参与免疫调节：HLA分子参与抗原提呈并制约细胞间相互作用，在群体水平参与免疫调节。在个体中，通过细胞因子等多种因素调控HLA分子的表达水平，进而调节免疫应答的强度。
HLA-Ⅰ、Ⅱ类分子的结构、分布和功能各有特点，二者的比较见表5-1。
表5-1 HLA-Ⅰ、Ⅱ类分子的结构、分布和功能
三、HLA与医学★
（一）HLA与同种器官移植
同种异体间器官移植成功与否，在很大程度上取决于供、受者间HLA型别的差异，即组织相容程度。因此，移植术前进行HLA配型已成为寻找合适供者的主要依据。
（二）HLA与疾病关联
迄今已发现数十种免疫相关性疾病与HLA关联，即携带某型HLA的个体比不携带该型别的个体易患特定疾病。具体见表5-2。
表5-2 HLA与疾病的相关性
RR＞1时，该疾病与HLA型别关联；RR值越大，患病的危险性越大
（三）HLA分子表达异常与疾病的发生
1．HLA-I类分子表达异常 此分子表达降低或缺失，导致CD8＋T细胞的MHC限制性识别发生障碍，使肿瘤逃避免疫监视，也可能是病毒逃避机体免疫攻击的机制之一。
2．HLA-Ⅱ类分子表达异常 某些自身免疫病靶器官的组织细胞可异常表达HLA-Ⅱ类分子，从而有可能将自身抗原提呈给免疫细胞，使之激活，产生自身免疫应答，导致自身免疫病。
重点难点提示
1．HLA复合体的遗传学特征及其意义。
2．HLA抗原的分子结构及其生物学功能。
测试及考研
一、最佳选择题
HLA-I类分子与下列哪种CD分子结合（ ）
A．CD4 B．CD8 C．CD3 D．CD2 E．CD152
本题考点：HLA-I类分子的功能。
二、多项选择题
1．HLA-Ⅱ类分子主要分布在（ ）
A．B细胞 B．T细胞 C．粒细胞
D．活化的T细胞 E．树突状细胞
本题考点：HLA-Ⅱ类分子的分布。
2．HLA多态性的发生机制是（ ）
A．单元型遗传 B．复等位基因C．共显性表达
D．连锁不平衡 E．相对选择性
本题考点：HLA分子高度多态性的发生机制。
三、简答题
简述HLA分子的生物学功能。
答案：
一、B
二、1．ADE；2．BC
三、（1）抗原加工和提呈：在巨噬细胞等抗原提呈细胞（APC）内，经加工处理过的抗原肽与HLA-Ⅰ、Ⅱ类分子的多态区结合，形成抗原肽-HLA分子复合物。该复合物被转运至细胞膜，供T细胞识别，T细胞的抗原受体只识别抗原提呈细胞提呈的抗原肽-HLA分子复合物，此即T细胞激活的双识别。
（2）其他生物学作用：①参与对免疫应答的遗传控制。T细胞与抗原提呈细胞、靶细胞相互作用中，在识别抗原肽的同时，还须识别与抗原肽结合的HLA分子（即具有相同的HLA表型），这一现象称MHC限制性。②参与免疫调节。HLA分子参与抗原提呈并制约细胞间相互作用，在群体水平参与免疫调节。在个体中，通过细胞因子等多种因素调控HLA分子的表达水平，进而调节免疫应答的强度。
（苏 昕）
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