放射损伤的机制

8．2．2　放射损伤的机制

8．2．2．1　氧自由基的概念

自由基代谢中与人类关系最密切的是活性氧的代谢。氧是人类赖以生存的物质，但是氧同时又具有毒性。正常情况下98%的氧接受四个电子与氢还原成水，但是也有1%～2%采取单价还原形式产生活性氧（reactive oxygen，O₂＋e ─→）。活性氧簇（reactive oxygen species，ROS）就是由氧形成的几种活性物质的总称，主要是指超氧阴离子（）、羟自由基（OH·）、过氧化氢（H₂O₂）和单线态氧（¹O₂）4种。前两者是自由基，自由基的主要研究对象是。ROS在生物体内不断地产生，但也不断地被清除（见图8－1）。在正常条件下，这些自由基在生物体内的浓度极低且处于平衡状态，当处于逆境条件（胁迫）下其产生与清除便失去平衡。自由基会对人体组织和细胞结构造成损害，这种损害被称为氧化应激。自由基在体内的积累导致膜脂过氧化和膜透性丧失，从而引起一系列生理生化变化、代谢紊乱，致使机体受到伤害。

图8－1　活性氧的产生和消除

（引自文献：Afonso V，Champy R，Mitrovic D，et al．Reactive oxygen species and superoxide dismutases：role in joint diseases．Joint Bone Spine，2007，74（4）：324－329）

自由基的主要来源如图8－2所示。

图8－2　内源性和外源性的自由基来源

（引自文献：Afonso V，Champy R，Mitrovic D，et al．Reactive oxygen species and superoxide dismutases：role in joint diseases．Joint Bone Spine，2007，74（4）：324－329）

有人认为，20世纪80年代对自由基的研究与50年代进行的核酸机制的研究以及60年代末70年代初进行的cAMP研究等具有同等的重要意义。研究表明，离子辐射所产生的ROS可以导致细胞损伤，如DNA链断裂、脂质过氧化、蛋白质的修饰。

8．2．2．2　氧自由基与放射损伤

A．放射线致病的发病机制

电离辐射包括电磁辐射（γ射线、X射线）和粒子辐射（α粒子、β粒子、中子、质子、负π介子、正电子等）。γ射线、X射线和不带电中子穿透力强，可穿透皮肤作用于内脏器官的组织和细胞引起损伤。α粒子、β粒子是带电粒子，尤其α粒子是氦核（⁴He₂），质量大，穿行距离短，单位距离吸收能量多，故具有很高的电离密度，摄入体内引起周围组织和细胞损伤严重。

（1）对分子的作用。射线直接作用于生物大分子，大分子吸收能量后，发生激发、电离，引起化学键断裂，生成大分子自由基。体内大量的水分子吸收电离辐射能量后，被电离、激发、共价键断裂，生成氢自由基（H·）、羟自由基（OH·）、H₂、H₂O₂与水合电子，继而生成性质活泼的氧自由基，可氧化机体内生物大分子，并可诱发自由基链式反应，导致大量生物大分子结构的破坏。

DNA受电离辐射直接作用或OH·的作用，氢键断裂结构破坏，可导致基因突变、染色体畸变。

OH·与多种氨基酸（尤其是芳香族、含硫氨基酸）作用，使蛋白质结构破坏，影响蛋白质的活性，酶和受体等的功能。

不饱和脂肪酸受射线直接和OH·等作用，生成大量脂质过氧化物与其分解产物丙二醛，可致膜结构损伤，影响线粒体的氧化磷酸化与三磷酸腺苷的生成。

（2）对细胞的影响。细胞对电离辐射的敏感性与细胞增殖周期长短有关，造血干细胞、小肠隐窝细胞、精原细胞、繁殖期卵泡颗粒细胞、晶体上皮等细胞周期短，对射线敏感性高。淋巴细胞也呈高度辐射敏感性。结缔组织细胞与内皮细胞中度辐射敏感。可逆转的分裂后细胞，如上皮、肝、肾、胰、汗腺、肾上腺、垂体等有较强的抗辐射力。神经元、骨骼肌细胞等分化高，细胞周期长，对电离辐射抗性最强，在大剂量照射下导致细胞间期（非增殖期）死亡。辐射敏感细胞增殖迅速，在较低剂量照射后即发生细胞凋亡（apoptosis）。

染色体由DNA、组蛋白、非组蛋白和少量RNA组成，故对电离辐射敏感。照射后引起染色体结构改变，一般称为染色体畸变，如外周血淋巴细胞染色体可见双着丝粒体、粒环、末端缺失、臂间倒位等畸变，与辐射剂量有关。

（3）对组织器官的影响。不同器官的实质细胞对辐射敏感性不同。大剂量照射后，实质细胞明显减少，再生不全，常代以纤维化组织。间质中血管内皮细胞损伤而纤维组织增生，可致血管壁增厚、管腔狭窄，微循环障碍，器官功能下降。

造血器官是电离辐射的主要靶器官，干细胞的辐射敏感性很高，照射后骨髓造血细胞增殖能力明显受抑，其中幼红细胞与淋巴细胞影响最早，粒细胞和巨核细胞次之，血窦也有明显破坏。但在一定剂量范围内，骨髓细胞有较强的再生修复能力，5Gy照射时，正常人骨髓细胞中10%左右可存活，因而重度骨髓型急性放射病度过极期后，骨髓细胞有可能很快增殖，恢复正常造血功能。

淋巴细胞对电离辐射高度敏感，脾、胸腺、淋巴结和肠道淋巴滤胞等组织淋巴细胞减少或完全消失，B淋巴细胞与T淋巴细胞均敏感，但B细胞周期死亡较T细胞快，抑制性T细胞（Ts）敏感性高于辅助性T细胞（TH）。机体免疫功能下降，易致感染发生。

凝血系统在大剂量照射后早期可被激活，血小板聚集反应增强，血液黏滞性升高，出现血液高凝性改变，导致微小血栓形成和微循环障碍，成为极期辐射损伤的加重因素。极期时由于凝血因子消耗增多而生成不足，血小板减少、聚集功能降低，常导致出血综合征。

消化系统以小肠对电离辐射最为敏感，依次为食管、胃、结肠、直肠、口腔。小肠隐窝细胞变性、坏死、脱落、肠壁变薄。但肠道上皮细胞增殖力强，恢复快，照后5日已可再生。

内分泌系统中垂体前叶照后初期分泌细胞增多，分泌功能增强，数日后渐减退。肾上腺皮质和甲状腺功能照射后增强，后渐减弱。性腺对射线很敏感，睾丸生精上皮细胞消失快，3Gy以上照射即可产生永久性不育。而分泌性激素的间质细胞对射线反应较慢或不敏感。女性受辐射不仅破坏生殖上皮细胞，也影响卵巢滤泡，使性激素分泌减少，导致骨代谢紊乱。1．25Gy照射可引起停经，3Gy以上照射有可能发生永久性不育。

神经系统在照射后早期大脑皮质兴奋，有烦躁、恐惧、头痛、失眠等症状。以后进入抑制期，最后功能恢复。致死剂量照射，由于炎症、水肿或栓塞可引起下丘脑、间脑、延髓、交感神经节、心脏、肠壁副交感神经节功能与形态变化。超致死剂量照射，小脑颗粒细胞坏死，大脑水肿、出血，发生运动功能失调、定向障碍、四肢抽搐，甚至昏迷。

皮肤的辐射损伤先出现的是小血管扩张，并可能伴有水肿与表皮细胞退变。约一周后，血管损伤，皮下组织间液体潴留可形成水疱。表皮及真皮层细胞坏死、脱落后可形成溃疡。

B．自由基与放射损伤

放射损伤效应的主要机制即自由基损伤，因为各种分子的辐射分解是产生自由基的主要化学途径之一。自由基不仅在急性放射病的过程中起重要作用，而且在假愈期后的放射病极期内继续造成组织的损伤。

研究表明，放射产生的自由基特别是ROS是引起损伤的主要原因之一。ROS的连锁反应导致生物分子的氧化损伤，引发放射早期效应和纤维化等放射后效应。因此，阻断ROS的产生或清除已产生的ROS是防治放射损伤的有效策略。以为底物的SOD是生物体防御氧化损伤的一种重要的酶，是放射损伤较理想的防护剂。自从SOD在1969年被发现后，人们就发现它有保护生化系统免受超氧阴离子自由基毒性的作用，从那以后，发现SOD在大范围的生化系统内都能减少辐射损伤。