线粒体基因表达边转录边翻译吗

8．3．3　Mn－SOD与DCC的关系

Mn－SOD是线粒体内唯一的抗氧化酶，可以迅速清除线粒体呼吸链电子传递过程中产生的，减轻机体氧化应激状态，其活性占细胞内SOD总活性的10%～20%。因此，Mn－SOD是氧化磷酸化产生的超氧化物的第一道防线，是维持组织正常生物功能所必需的，在与线粒体氧化损伤有关的疾病中具有重要意义。在含有大量线粒体的人体组织中（如肝脏、心脏、肾脏）Mn－SOD的含量都较高。

Mn－SOD主要受反应氧化产物（如ROS）的诱导和调节，此外炎症因子白介素－10（IL^－10）、肿瘤坏死因子－α（TNF－α）也可上调Mn－SOD的表达。过度表达的Mn－SOD可促进这些炎症因子损伤的细胞生长，调节疾病的氧化应激状态。Mn－SOD通过一氧化氮途径在血管舒张功能的调节方面发挥重要作用，从而保护缺血心肌。

体内研究表明，在高糖诱导下，ROS增加所引发的氧化应激在DCC出现前就已经出现；研究体外暴露于高糖环境下的内皮细胞发现，最初是ROS的增加、核因子－κB（NF－κB）的激活，随后PKC活性、AGE和山梨醇水平开始升高，而当利用线粒体抑制剂或者Mn－SOD时，可以抑制高糖诱导的ROS产生，随之NF－κB激活、PKC激活及AGE和山梨醇形成也明显受到相应抑制，因此，Mn－SOD活性下降可能是联系氧化应激机制与DCC发病的重要因素之一。

现已明确很多酶系统能够保护组织细胞免受过多的氧化应激产生的ROS损伤，其中包括线粒体基质内的Mn－SOD。Qi等在实验中降解小鼠Mn－SOD mRNA从而降低Mn－SOD的表达，结果发现线粒体抗氧化能力显著下降，超氧化物含量升高；而Mn－SOD基因的重新表达则可明显降低小鼠体内超氧化物的含量，有效减慢小鼠视神经病变的发展。

Brownlee等发现，Mn－SOD、解偶联蛋白（UCP－1等）均可完全阻断PKC、NF－κB激活和山梨醇聚集，从而阻止DCC的发生和发展。此外，Mn－SOD或UCP－1过度表达还可纠正其他与DCC有关的发病机制：在体外培养的肾小球系膜细胞中，Mn－SOD过度表达可抑制高糖诱导的胶原蛋白合成增加；Mn－SOD或UCP－1过度表达还可阻止高糖对内皮型一氧化氮合酶（eNOS）活性的抑制。在动脉内皮细胞中，Mn－SOD或UCP－1过度表达均可完全阻止高糖诱导的单核细胞黏附，阻止高糖抑制前列腺素Ⅰ合酶（抗动脉硬化酶）及过氧化物酶体增殖激活受体－γ（PPAR－γ）激活；Mn－SOD的过表达还可以抑制高糖诱导的细胞凋亡。这些均不同程度表明Mn－SOD参与了DCC的发生发展。

此外，Mn－SOD基因的多态性也与DCC的发生有关。以往与肿瘤（如乳腺癌、肺癌等）、心肌病及帕金森病等相关的Mn－SOD基因多态性的研究报道较多，近年随着对DCC发病机制的不断深入研究，发现Mn－SOD基因（即SOD₂基因）的某些多态性与DCC易感性有关。研究最多的是位于第二外显子的GCT/GTT点突变，造成编码人类Mn－SOD的前导信号肽的基因序列存在遗传多态性。已证实Mn－SOD基因第二外显子的GCT/GTT点突变引起Mn－SOD线粒体靶向序列（MTS）第九位氨基酸的变化，即丙氨酸（Ala）替换为缬氨酸（Val）。Ala基因型的MTS二级结构为α－螺旋，可使Mn－SOD更易通过线粒体膜进入线粒体基质；而Val基因型的MTS二级结构为β－折叠，导致Mn－SOD蛋白的Val形式难以被线粒体的膜受体识别，线粒体加工的效率明显降低，所以跨线粒体膜转运的效率降低，可以使线粒体内的Mn－SOD活性下降30%～40%，线粒体抗氧化应激能力明显下降。因此，Mn－SOD基因的Val等位基因的出现与此酶在线粒体中含量较低有关，致使Val/Val基因型携带者的抗氧化能力较低，线粒体易受过氧化物的损伤。

可能与DCC发病机制有关的Mn－SOD基因另外一个多态性位点位于外显子3，形成Ile58Thr多态性，可能使58Thr的Mn－SOD四聚体稳定性下降而易于解离，致使线粒体内有活性的Mn－SOD水平降低从而导致线粒体抗氧化活性减弱。Chistyakov等研究后认为，俄罗斯人Ⅰ型糖尿病及糖尿病神经病变与Ile58Thr无关。在其他民族及Ⅱ型糖尿病中尚无此位点基因多态性与DCC发病机制的相关研究。

目前对于Mn－SOD在DCC发病机制中的作用的相关研究还很少，对于Mn－SOD在氧化应激时的活性及基因多态性的研究可能为阐明DCC的发病机制提供依据，并为其治疗提供一条新的途径。