动脉粥样硬化有效治疗

16．3．1　动脉粥样硬化

动脉粥样硬化（atheriosclerosis）等多累及大中等肌型动脉，尤其是在中动脉及其分支的弯曲和分叉部位易发。病变可见动脉内膜有脂质和复合糖类积聚、出血和血栓形成、纤维组织增生和钙质沉着，并有动脉中层的逐渐蜕变和钙化。病变多呈偏心性分布。如果发展到足以阻塞动脉腔，则此动脉供血的组织器官将缺血坏死。尸解发现10～14岁儿童动脉管壁内膜就有粥样硬化的早期标志甚至条纹。40～50岁之间的人群，冠状动脉和主动脉粥样硬化的检出率分别为58．14%和86．3%，并且随着年龄增长逐渐升高。动脉粥样硬化是脑梗死和心肌梗死的主要病因。

已经证明，高胆固醇血症、高血压、糖尿病和吸烟均使血管壁的生成增加，在大中动脉弯曲和分支处，血液涡流剪切力也使血管内皮老化，产生增多，产生NO和SOD减少。膜连NADPH氧化酶、黄嘌呤氧化酶、线粒体及NO合酶是的来源。内皮细胞氧化应激活化NF－κB，诱导VCAM－1和MCP－1基因表达，黏附和趋化单核细胞能力增加。氧化应激也使内皮细胞损伤，血细胞渗出增加。

低密度脂蛋白（LDL）经跨胞浆作用（trancytosis）穿过内皮细胞进入皮下层，被细胞外基质蛋白脂多糖捕获（trapping），此处的巨噬细胞活化后呼吸爆发生成，可将LDL氧化为氧化型oxLDL。oxLDL具有趋化单核细胞和淋巴细胞的作用，并使巨噬细胞的清道夫受体表达增多。巨噬细胞通过其清道夫受体吞噬大量oxLDL，形成泡沫细胞。oxLDL也使巨噬细胞增殖，脂质条纹形成。

由于细胞内氧化应激活化信号传导通路和转录因子，巨噬细胞被活化，分泌PDGF、FGF和TGF－β等生长因子，促进平滑肌细胞迁移、增殖并合成结缔组织，形成纤维帽。平滑肌细胞和巨噬细胞可能由于oxLDL的积累引发氧化应激，产生功能坏死凋亡，形成含有大量氧化脂质的坏死中心。伴随氧化应激产生的和NO反应，使NO含量下降，中和了NO舒张血管、抗血液成分黏附和抑制平滑肌细胞迁移增殖的作用。

氧化应激使纤维帽的平滑肌细胞死亡，纤维帽变薄。最终动脉粥样硬化斑块破裂。在血栓形成过程中，中性粒细胞和血小板产生的参与血小板对血管内皮的黏附和两者的相互作用。

冠状动脉粥样硬化患者的血管内皮结合的EC－SOD仅为正常人的1/5左右，这可能与结合EC－SOD的硫酸肝素的含量下降有关。动脉粥样硬化病的EC－SOD酶活性和蛋白含量均升高，泡沫细胞的EC－SOD表达增加；而血管平滑肌细胞的EC－SOD表达下降，且下降幅度随动脉粥样硬化加重而增大。

缺乏维生素E的小鼠，主动脉近端粥样硬化损伤严重程度增加。丙丁酚、维生素E等小分子抗氧剂在动物体内具有抗动脉粥样硬化的作用。虽然补充维生素C和维生素E能够改善冠状动脉患者的内皮细胞功能，但4个研究组对4万多患者的研究结果显示，补充维生素E不能提供对心血管的保护作用。

缺失Mn－SOD的小鼠，补充Mn－SOD可保护血管线粒体DNA免受损伤，防止主动脉粥样硬化的发展。转基因使Cu，Zn－SOD在小鼠体内超量表达，内皮细胞功能和调节受到保护。SOD也能抑制凝血酶诱导的内皮细胞黏附血小板和血小板聚集的作用。含有人EC－SOD末端6个氨基酸残基的人Mn－SOD能够结合于血管内皮表面，对损伤提供保护作用。超量表达EC－SOD能够减弱蛛网膜下出血时的脑血管痉挛。

动脉粥样硬化的发展与氧化应激关系密切。小分子抗氧剂在动物中有抗动脉粥样硬化的作用。SOD防止动脉粥样硬化已引起国内外广泛关注。由于血管内皮能够结合EC－SOD并能使之内化进入细胞内，且EC－SOD半衰期长，因而EC－SOD非常有希望用于动脉粥样硬化的治疗。