致病基因各别

致病基因各别

关于帕金森病致病基因的研究正在逐步深入。研究表明，导致帕金森病的原因非常复杂。目前医学上报告的帕金森病至少已有18型，前16型分别用PARK1、PARK2、……、PARK15、PARK16等作为疾病的符号。

笔者在这里要插一句话：各型帕金森病的致病基因名称都很拗口难记。笔者一一列出这些基因名称，是为了让读者实际领略一下帕金森病致病基因的复杂性，没有要求读者记住这些怪里怪气名称的意思。

这18型帕金森病的遗传方式也极其复杂，包括了5种主要的遗传方式。

1．常染色体显性遗传。帕金森病表现为常染色体显性遗传的有：PARK1、PARK3、PARK4、PARK5、PARK8、PARK10、PARK11、PARK13、PARK16等9型。其中，有6型的致病基因已被鉴定。

PARK1和PARK4。这2型帕金森病都是由于α突触核蛋白基因（αsynuclein gene，SNCA）发生突变。正常情况下，该基因指导合成α突触前蛋白，它属于一个在结构上相关的、存在于中枢神经系统的蛋白家族。α突触前蛋白的不正常积聚是帕金森病这一类神经系统变性疾病的标志。SNCA基因位于第4号染色体长臂2区1带（4q21），全长121 198个核苷酸。已查明有4种突变方式。其中，2种是单个核苷酸置换，1种是SNCA基因重复，这3种突变方式导致PARK1；另1种突变方式是SNCA基因的三份重复，导致PARK4。

PARK5。该型帕金森病是因为泛素羧基端水解酶L1基因（ubiquitin carboxy-terminal hydrolase L1 gene，UCHL1）发生突变。UCHL1基因位于第4号染色体短臂1区4带（4p14），全长18 549个核苷酸。已查明有2种突变方式，都是单个核苷酸置换。UCHL1基因突变同样能引起α突触核蛋白不正常积聚的结果，导致PARK5。

PARK8。该型帕金森病是因为富亮氨酸重复序列激酶2基因（leucine-rich repeat kinase 2 gene，LRRK2）发生突变。LRRK2基因位于第12号染色体长臂1区2带（12q12），全长151 275个核苷酸。已查明有8种突变方式，都是单个核苷酸置换。LRRK2基因突变能引起相关的脑细胞凋亡过度，导致PARK8。

PARK11。该型帕金森病是因为作用于生长因子受体结合蛋白10的GYF蛋白2基因（GRB10-interacting GYF protein 2 gene，GIGYF2）发生突变。GIGYF2基因位于第2号染色体长臂3区7带（2q37），全长170 273个核苷酸。已查明有5种突变方式，都是单个核苷酸置换。

PARK13。该型帕金森病是因为H TRA丝氨酸肽酶2基因（H TRA serine peptidase 2 gene，HTRA2）发生突变。HTRA 2基因位于第2号染色体短臂1区2带（2p12），全长11 152个核苷酸。已查明有2种突变方式，都是单个核苷酸置换。突变的结果不是不产生而是产生了过多的HTRA丝氨酸肽酶2，引起相关的脑细胞凋亡过度，导致PARK13。

致病基因尚未完全确定的PARK3、PARK10和PARK16，其致病基因位置已经确定，分别是第2号染色体短臂1区3带（2p13）、第1号染色体短臂3区2带（1p32）和第1号染色体长臂3区2带（1q32）。

2．常染色体隐性遗传。帕金森病表现为常染色体隐性遗传的有：PARK2、PARK6、PARK7、PARK9、PARK14、PARK15等6型。这6型都是罕见的早发型帕金森病，通常都在40岁前发病。

PARK2。PARK2的致病基因是PARK2，未发生突变时，它指导合成帕金蛋白（parkin）。帕金蛋白是一种泛素—蛋白质连接酶，参与蛋白质的降解。PARK2位于第6号染色体长臂2区5带至长臂2区7带（6q25—q27），全长1 387 245个核苷酸，已查明有21种突变方式，包括10种单个核苷酸置换，11种单个或若干个核苷酸的缺失。基因突变干扰了泛素介导的蛋白酶解途径，引起相关的神经细胞凋亡，导致PARK2。

PARK6。该型帕金森病是因为PTEN诱导的推定激酶1基因（PTEN-induced putative kinase 1 gene，PINK1）发生突变。未发生突变时，它指导合成的激酶PINK1能抑制细胞凋亡。PINK1基因位于第1号染色体短臂3区6带（1p36），全长25 057个核苷酸。已查明有14种突变方式，其中，11种是单个核苷酸置换，2种是若干核苷酸的插入，1种是若干核苷酸的缺失。突变后，激酶PINK1丧失了抑制细胞凋亡的功能，引起相关脑细胞凋亡，导致PARK6。

PARK7。PARK7的致病基因是PARK7，未发生突变时，它指导合成蛋白DJ1。DJ1能帮助稳定上述激酶PINK1，并与PINK1相互作用以抑制细胞凋亡。PARK7基因位于1p36，全长30 629个核苷酸。已查明有7种突变方式，其中，6种是单个核苷酸置换，1种是若干核苷酸的缺失。突变后，DJ1丧失了抑制细胞凋亡的功能，引起相关脑细胞凋亡，导致PARK7。

PARK9。该型帕金森病是因为指导合成13A2型ATP酶的基因（ATP13A2 gene，ATP13A2）发生突变。ATP13A2基因位于1p36，全长32 971个核苷酸。已查明有4种突变方式，其中，2种是单个核苷酸置换，2种是若干核苷酸的缺失。研究发现，未发生基因突变的个体，其13A2型ATP酶在胎儿期脑部和成人期的中枢神经系统中非常丰富。基因突变后形成的不完整13 A2型ATP酶在细胞内很快被降解。这一发现把13A2型ATP酶的作用和PARK9联系起来了。

PARK14。该型帕金森病是因为磷脂酶A2Ⅵ族基因（phospholipase A2，groupⅥgene，PLA2G6）发生突变。PLA2G6基因位于第22号染色体长臂1区3带（22q13），全长77 260个核苷酸。已查明有10种突变方式，其中，8种是单个核苷酸置换，2种是若干核苷酸的缺失。

PARK15。该型帕金森病是因为指导合成F框最适蛋白7的基因（F-box only protein 7 gene，FBXO7）发生突变。FBXO7基因位于第22号染色体长臂1区2带（22q12），全长31 112个核苷酸。已查明有4种突变方式，都是单个核苷酸置换。

3．X连锁隐性遗传。帕金森病表现为X连锁隐性遗传的有PARK12，其致病基因是PARK12，位于X染色体长臂2区1带至长臂2区5带（Xq21—q25）。

4．线粒体遗传。现代遗传学的“主旋律”是在细胞核内奏响的，确认基因是细胞核内染色体DNA分子的一个片段；控制某一性状的基因是成对存在的。细胞质里有没有基因呢？1950年，我国遗传学家陈士怡（1912—1994）在世界上首次报告酵母菌的细胞质基因；20世纪60年代，该基因被确认位于细胞质的线粒体内，是第一个被发现的线粒体基因。人线粒体内有一个环状DNA分子，全长16 569个核苷酸，包括37个基因。它与人细胞核DNA的2万至2．5万个基因相比是微不足道的，但它的突变也会导致几种严重的疾病。线粒体遗传的最显著特征是母系遗传。这是因为，成熟的精子由头部和尾部两部分组成，头部几乎全是精子的细胞核部分，尾部是细胞质部分。受精时，只有精子的头部进入卵细胞。所以受精卵内只有卵细胞的细胞质。不论受精卵发育成男性还是女性，其线粒体必定全部来自母亲。

帕金森病表现为线粒体遗传的，是由于线粒体DNA的第10 398位核苷酸由鸟苷（G）突变为腺苷（A）。第10 398位核苷酸所在的片段是指导合成NADH脱氢酶3（ND3）的基因ND3。

5．多因子遗传。多因子遗传是由多对基因控制，其中可能有1对主基因，同时受环境因素的影响；也就是说，它是由环境因素与基因的共同作用。拳王阿里的帕金森病很可能属于这一型。阿里一生参加的业余拳击赛共108场，有103场获胜；参加的职业拳击赛62场，有57场获胜，其中37场击倒对手。但在拳击赛中，阿里的头部也遭受对手约29 000次重击。很多人认为，这是造成阿里患帕金森病的原因。头部长期遭受多次重击，当然是一项环境因素。然而，处于同样环境下的其他拳击运动员为何不是个个都患帕金森病？遗传学的解释是：个体对疾病的“易感性”是有差异的。个体对某种疾病的易感性由基因决定。环境因素与个体的易感基因共同作用才能表现为疾病的症状。现已鉴定出有8种基因发生变化后能成为帕金森病的易感基因。

比赛中的拳王阿里