细胞的锚定非依赖性生长

六、细胞的锚定非依赖性生长

正常细胞的增殖需要生长因子信号和细胞黏附的协同刺激，但是肿瘤细胞或细胞系的一个重要特征就是黏附的非依赖性（anchorage independence），也即表型转化（phenotypic transforma－tion）。如前所述，整合蛋白参与的基质黏附在于协同丝裂原信号途径，从而可以调控许多细胞周期调节蛋白的活性。所以当正常纤维母细胞或其许多细胞系在悬浮状态下培养，即使在最适浓度的丝裂原信号存在下，也不能诱导cyclin D1表达或下调p21和p27蛋白水平。相反，肿瘤细胞或癌基因转化细胞的增殖并不需要外源性生长因子或细胞黏附（mitogen－independent and anchor－age－independent growth）。对于前者（mitogen－independent growth），已知肿瘤细胞可以分泌生长因子信号，所以可以自泌性或旁泌性生长，或者癌基因突变累及生长因子（如sis、int－2、hst、fgf－5等）或生长因子受体（如trk、kit、erbB、fms等）以及它们参与的信号通路（如ras、raf、c－fos、c－jun等）。这样可以很大程度地解决了丝裂原的依赖性问题。但是对于后者，即肿瘤细胞的遗传学改变为什么取消了正常细胞增殖必需的黏附行为，尚不十分清楚。最近，Assoian实验室发现，虽然TGF－β对许多细胞，特别是上皮细胞来说是一种增殖抑制因子，但在一些纤维母细胞系，特别是NRK纤维母细胞，主要诱导细胞的黏附非依赖性生长（anchorage－independent growth）。也就是TGF－β可以诱导NRK细胞表达α5β1，从而消除了正常细胞α5β1表达对细胞黏附的需求。这种TGF－β对α5β1的诱导表达是其诱导黏附非依赖性所必需的。Zhu等进一步提示，TGF－β诱导的黏附非依赖性与cyclin D1表达对细胞黏附的需求丧失有关。因此，cyclin D1表达及其相关激酶活化无须细胞黏附刺激是黏附非依赖性生长的一个重要原因。

据此可以推测，与上述丝裂原非依赖性的实质相似，黏附非依赖性的主要原因可能就是细胞增殖对黏附依赖的不同环节中不同成分的表达或其作用丧失了依赖性，核心部分可能就是cyclin D1表达的黏附依赖性丧失。例如Cdc42蛋白GTPase活性缺失突变体（G12V）过度表达或组成性表达活性突变体（F28L），均可导致黏附非依赖性生长，主要就在于其仍然可以向下游传递信号以调节细胞骨架组装和细胞有丝分裂，从而协同刺激cyclin D1表达。这样，对于部分癌细胞或癌基因转化细胞的黏附依赖性降低可以给予合理的解释。

整合蛋白及其参与的细胞黏附在细胞生命历程中具有举足轻重的地位。目前在许多方面已经有了初步认识，但是仍然存在一些较为关键的问题尚未解决。例如，整合蛋白参与的细胞骨架重组在细胞分裂调控过程中的作用，两者的相互关系如何？不同ECM成分或不同整合蛋白在细胞分裂与分化转换过程中的控制机制如何？表型转化的本质也尚需进一步证实。这些问题的解决将有助于更加深刻地理解细胞增殖、分化、凋亡等基本规律，以及细胞微环境对细胞基本生命现象的影响，从而揭示多细胞生物有机体的发生、发育机制。