－钙黏蛋白参与的信号转导途径

二、E－钙黏蛋白参与的信号转导途径

在一般情况下，E－钙黏蛋白参与相邻上皮细胞的附着，此时钙黏蛋白通过其胞内结构域与p120^ctn和β^－连环蛋白结合，后者再与α－连环蛋白相互作用，从而参与细胞微丝系统的组装。此时游离的β^－连环蛋白减少，其移位入核作为辅激活物协同LEF／TCF转录因子的作用降低。在β^－连环蛋白脱离E－钙黏蛋白或其游离型降解减弱（例如Wnt信号的活化）时，β^－连环蛋白入核增加，即可与LEF／TCF协同，促进靶基因的转录（图3－4）。

图3－4　E－钙黏蛋白与Wnt分子信号转导通路

如果过度表达野生型E－钙黏蛋白，不仅引起β^－连环蛋白总量减少，还使大多数β^－连环蛋白募集到细胞膜下的黏着结构（adherens junctions），从而降低了β^－连环蛋白在细胞核内与LEF／TCF转录因子的结合，最终减弱了β^－连环蛋白参与的转录活动。钙黏蛋白和β^－连环蛋白的相互作用除了降低β^－连环蛋白入核转导信号外，还影响了胞质β^－连环蛋白经APC／GSK3β／Axin复合物结合后被磷酸化而降解的过程（图3－4）。这样，β^－连环蛋白募集至细胞膜下可使其免于降解。

在MDCK细胞中，过度表达钙黏蛋白可使β^－连环蛋白从细胞核中移出，过度表达LEF－1，则促进β^－连环蛋白移位入核。除了胞质和胞核中的β^－连环蛋白结合蛋白外，还有其他转录因子以互斥方式和β^－连环蛋白结合。例如LEF／TCF家族一些成员、含有HMG功能域的转录因子SOX家族和视黄酸受体（RARα）等。

每种LEF／TCF家族成员，由于可能结合不同的调节或辅助抑制蛋白，例如groucho、CtBP等，其与β^－连环蛋白结合后发挥的转录调控作用也不一样。β^－连环蛋白分子中与转录因子结合的功能域和γ－连环蛋白高度相似，因此γ－连环蛋白也可以与相同的转录因子结合。细胞间接触中的黏着连接（adherings junction）和桥粒（desmosome）结构均包含γ－连环蛋白。经典的钙黏蛋白和桥粒钙黏蛋白竞争结合γ－连环蛋白。在缺乏Wnt信号时，游离β^－连环蛋白浓度相对较低，各种结合蛋白激烈竞争有限数量的β^－连环蛋白（更有可能是γ－连环蛋白）。当β^－连环蛋白应答Wnt信号时，彼此竞争得到缓和，β^－连环蛋白在Wnt信号通路和细胞黏附中都能发挥作用。