趋化因子与炎症反应

二、趋化因子与炎症反应

炎症反应最主要的病理学特征就是包括各类白细胞的炎性细胞浸润。此时炎性细胞浸润与粒细胞、淋巴细胞迁移时的基本特征一致。即在局部需要形成适当的趋化因子的浓度梯度，相应的靶细胞才能在趋化因子的作用下，迁移到局部组织，在病变部位释放各种酶类，形成炎症反应或组织损伤。

迄今为止，大多数实验证据都是间接的。在动脉粥样硬化斑块中及高胆固醇饮食的灵长类动脉血管壁中可检测到高水平的MCP－1，这一现象与动脉粥样硬化发病过程中血管壁MCP－1的变化类似。MCP－1趋化单核细胞到病变血管内皮细胞下，最后演化为泡沫细胞。另一类对人类健康极具威胁的疾病——风湿性关节炎的重要发病环节也是炎性细胞的浸润。研究表明，关节滑液中的IL－8、MCP－1是导致炎性细胞的关键介质，迟发超敏反应（DTH）病变部位能够检测到IP－10的表达，其他疾病如肾小球肾炎、哮喘及移植物排斥反应等，也都有趋化因子的局部表达。

虽然有这些相关的观察发现，但要阐明趋化因子在上述疾病发病中到底扮演什么角色，主要依赖于相关的动物模型。实验性自身反应性脑脊髓膜炎（EAE）在多个方面与人类多发性硬化的症状相似。以碱性髓鞘蛋白免疫动物后，在中枢神经系统出现炎性细胞浸润前即可检测到多种趋化因子，包括MCP－1、IP－10、PANTES、MIP－1α、MIP－1β与GRO－α的表达。抗MIP－1α抗体治疗能明显减轻EAE的中枢神经系统症状，证明MIP－1α在EAE病程中具有重要作用。DTH相伴的局部水肿及血吸虫虫卵性肉芽肿均有局部炎细胞的浸润。若被动给予抗IL－8或抗MCP－1的抗体进行治疗，发现水肿及肉芽肿均明显减轻。抗IL－8抗体治疗还能明显减轻缺血性的组织损伤及化学性肺炎。由此看到，单一抗趋化因子治疗即能明显减轻这类炎症性疾病的病变程度，提示有可能通过抗趋化因子这一途径来攻克某些顽固性疾病，如风湿性关节炎等。然而应该指出的是动物实验的结果并不能完全用于人类疾病，但动物实验通常更能直接揭示一些问题。

趋化因子除了能促进各种炎症性疾病的发生发展外，有时还可能有抑制作用。如MCP－1一方面促进Th2型的肺肉芽肿的发病，另一方面又与EAE的缓解有关。MCP－1的这一作用可能与其促进IL－4的分泌有关。同时MCP－1的这种作用还表明，趋化因子与其他细胞因子间的关系并不只是单向的，趋化因子对其他细胞因子的表达也有调节作用。有关趋化因子体内作用的直接依据来自基因敲除的动物模型，MCP－1α基因敲除证明了上述结果。