单核／巨噬细胞与

一、单核／巨噬细胞与AS

Ross等提出：AS形成重要的始动环节是内皮细胞损伤，“损伤”的定义不仅包括形态学上可见的变化，而且包括功能及代谢的变化。内皮损伤处有单核／巨噬细胞及LDL的聚积。实验发现，损伤部位常有细胞间黏附分子、血管细胞黏附分子及P－选择素的过度表达。单核细胞通过其表面分子与内皮细胞上相关受体结合，如细胞间黏附分子－1、α4整合素、血管细胞黏附分子－1或P－选择素，随后在单核细胞趋化因子及其他趋化蛋白作用下迁入动脉内壁。LDL可以直接迁入动脉壁，该过程呈LDL依赖性且无须受体介导。

1．单核细胞源性巨噬泡沫细胞的功能　单核细胞迁入动脉内膜后分化形成巨噬细胞。巨噬细胞有很强的氧化能力，促使迁入动脉壁的LDL氧化，形成oxLDL。oxLDL被巨噬细胞表面的清道夫受体或其家族中的其他成员识别，这些受体的表达不受细胞内胆固醇水平抑制，使得脂质在巨噬细胞内大量蓄积，巨噬细胞遂转变成富含胆固醇的泡沫细胞。

脂纹中的巨噬细胞除形态学变化外，还有许多功能变化，例如合成大量载脂蛋白E及细胞因子。AS斑块原位杂交分析表明，巨噬细胞内含有编码TF、Apo－E、TGF－β与TNF的mRNA。这些因子作为炎症及免疫反应的介质，以自分泌或旁分泌方式参与白细胞、EC及SMC间的信息传递。由病变区巨噬细胞合成的细胞因子介导的细胞间信息传递可能在AS形成过程中控制着该部位细胞的主要功能，而病变区巨噬细胞的许多功能又是由单核细胞克隆刺激因子（M－CSF）来调节。AS斑块区M－CSF含量高于正常动脉组织。缺乏M－CSF的小鼠经高脂饮食喂养后，血中胆固醇水平高于对照组，但AS病变依然减少。因此，M－CSF可能影响AS的发展。

2．单核／巨噬细胞与AS中的脂质形成和细胞死亡的机制　进入内皮下的单核细胞，以及其后分化的巨噬细胞，在吞噬LDL后形成AS脂肪条纹。脂肪条纹是否发展为粥样斑块是决定AS临床发病的关键步骤。病变区的oxLDL具有细胞毒性，可引起平滑肌细胞、巨噬细胞与内皮细胞损伤，甚至死亡。

AS斑块的中心部分为脂质，一般认为是由泡沫细胞死亡后，其胞质内的脂质释放出来形成的。巨噬细胞死亡会急剧增加脂质池内脂质的含量。免疫组化分析表明，在纤维斑块形成的早期就有LDL、LP（a）及HDL沉积在病变区的细胞外，说明脂质池内的脂质也可能直接来源于血浆脂蛋白的脂质。脂质池内还含有细胞碎屑，是由细胞死亡而来。

AS斑块内的细胞死亡以凋亡为主，也有少量坏死。不管是凋亡还是坏死都可促进脂质池增大。细胞大量凋亡和某些蛋白水解酶的增加使AS斑块表面的纤维帽易于破裂，是急性冠状动脉综合征发病的主要原因。诱发病变区细胞凋亡的因素有TNF－α、IL－1β与IFN－γ。斑块内巨噬细胞可以合成IL－1β与TNF，还能将抗原呈递给T淋巴细胞，使其合成IFN－γ，所有这些细胞因子协同作用诱导邻近的SMC凋亡。

3．巨噬细胞与AS斑块破裂　AS斑块纤维帽的完整性及其对破裂的抵抗力主要靠细胞外基质来维持，尤其是基质中的胶原纤维。胶原纤维主要由SMC合成，由巨噬细胞降解。AS斑块中的巨噬细胞能大量表达基质金属蛋白酶（MMPs），从而降解细胞外基质中几乎所有的组分。MMPs是以酶原形式分泌的，在细胞外活化后才具有降解细胞外基质的作用。

AS斑块内巨噬细胞源性蛋白酶的活性往往要大于其抑制剂（如金属蛋白酶组织抑制剂）的活性。免疫组化分析表明，部分斑块内有MMP－1抑制物的表达，但绝大多数富含巨噬细胞及IL－8的斑块内却无该抑制物的表达，说明IL－8可能有抑制MMPs抑制物的表达作用。由于斑块内巨噬细胞合成IL－8的能力较正常动脉壁强，故使得病变区MMPs与金属蛋白酶组织抑制剂失去平衡，金属蛋白酶组织抑制剂含量减少，而有活性的MMPs相对增多，从而使AS斑块的不稳定性增加。

概括起来，巨噬细胞在AS发展过程中的作用主要有：①通过清道夫受体摄取oxLDL；②释放自由基；③合成具有生物活性的脂类物质；④合成补体；⑤合成凝血因子；⑥分泌蛋白酶及其抑制物；⑦分泌细胞因子和趋化因子；⑧吞噬凋亡细胞。

此外，巨噬细胞对AS的发展也有抑制的一面，主要表现在：①巨噬细胞在吞噬胆固醇酯后可以离开斑块；②巨噬细胞吞噬oxLDL和胆固醇酯可以保护平滑肌细胞和内皮细胞；③斑块中的巨噬细胞能够产生ApoE，后者抑制ICAM－1与VCAM－1的过表达。