黏附分子在肿瘤侵袭转移中的作用

第二节　黏附分子在肿瘤侵袭转移中的作用

肿瘤细胞侵袭转移过程早期的关键一步是肿瘤细胞之间的脱黏附，黏附分子起着重要作用。但黏附分子的表达和作用是复杂的，黏附分子与细胞外基质的黏附作用是肿瘤细胞分泌或诱导蛋白水解酶、降解细胞外基质的前提，肿瘤细胞进入血管后，肿瘤细胞之间黏附力增强形成团块有利逃逸免疫细胞的杀伤，也有利于肿瘤细胞在靶器官与血管内皮细胞的黏附。这与早期肿瘤原发灶内的肿瘤细胞之间的黏附力的降低有利肿瘤细胞向周围侵袭转移不同，所以黏附分子的作用和表达水平在肿瘤发生发展的不同时期是有所不同的，某一阶段需要减少黏附力，另一阶段又需要增强黏附力。与肿瘤细胞侵袭转移有关的细胞黏附分子有多种，包括钙黏蛋白（cadherin）、整合素（integrin）、选择素（selectin）等。

（一）钙黏蛋白

有4类：E－钙黏蛋白、P－钙黏蛋白、N－钙黏蛋白和H－钙黏蛋白。

E－钙黏蛋白（E－Cad）是一种跨膜糖蛋白，有胞外区、胞内区和跨膜区3个部分，胞外区通过Ca^2＋依赖的与邻近细胞的E－Cad胞外区形成二聚体拉链结构把细胞结合在一起，从而介导细胞与细胞之间的黏附。E－Cad的胞内区与环连蛋白（catenins，Cat）结合，环连蛋白有α－、β^－、γ－和P120四种，它们相互作用的顺序是，E－Cad的胞内区与β^－Cat（或γ－Cat）结合，β^－Cat再与α－Cat结合，α－Cat再与肌动蛋白细胞骨架蛋白结合，P120Cat作用于E－Cad，调节黏附分子的聚合和解离。这些黏附分子形成的复合物是以整体形式发挥细胞黏附功能，其中任何一种黏附分子的结构发生改变，或表达量的减少都将引起复合体功能的异常，导致细胞脱黏附，发生侵袭转移。

钙黏蛋白由于它是跨膜蛋白，在细胞黏附中起着桥梁作用，它的主要生物学功能就是介导细胞间的黏附和细胞的信号转导，在肿瘤的发生、发展和侵袭转移中有重要作用，有肿瘤侵袭转移抑制因子的美名。

很多实验室的研究都发现许多恶性肿瘤都有E－Cad表达的减少，例如食管癌、结肠癌、肺癌、乳腺癌、胃癌、前列腺癌等，由于钙黏蛋白表达的减少导致肿瘤的侵袭和转移。

Bremnes RM等用组织芯片分析了193例Ⅰ～Ⅲ期的NSCLC的标本中E－Cad信号通路的生物学表现与临床预后的意义，在10％、17％、8％、31％和61％的病例中分别观察到有E－Cad、α－、β^－、γ－和P120Cat膜表达的缺乏或严重减少，淋巴结侵袭和转移与E－Cad、γ－Cat表达水平之间存在反比关系。

Shibanuma H等用免疫组化技术分析了81例NSCLC的标本，发现E－Cad－Cat复合物表达水平降低与细胞的侵袭、淋巴结转移存在密切关系。

Retera JMAM等用免疫组化技术分析了101例NSCLC外科手术切除的标本中的β^－Cat和E－Cad的表达（免疫染色程度），发现在原发瘤和淋巴结转移结节中的β^－Cat的免疫染色程度有明显差别，与淋巴结转移阶段存在反比关系，表明在手术治疗的NSCLC患者中β^－Cat表达的减少与淋巴结转移和不良预后有明显的相关性。

钙黏蛋白表达减少的原因可能与下列几个环节有关：钙黏蛋白基因的突变、基因表达调控异常，包括钙黏蛋白基因启动子的甲基化异常和转录抑制。

有研究表明在乳腺癌和家族性胃癌中存在E－Cad基因的突变，并影响了E－Cad的黏附功能。在人乳腺癌、前列腺癌和肝细胞癌中均发现E－Cad基因启动子区域有高度甲基化，使E－Cad表达水平下降，如Hu XC等在24例原发性侵袭性乳腺导管癌中发现有6例患者的E－Cad基因启动子存在高甲基化，而所检测的正常皮肤标本中的E－Cad基因启动子没有1例有甲基化。Kanai Y等用甲基化敏感与不敏感的限制性内切酶消化DNA，结果显示，慢性肝炎和肝硬化患者的E－Cad基因启动子CpG甲基化发生率有46％，原发性肝细胞癌患者的E－Cad基因启动子CpG甲基化发生率有67％。免疫组化分析结果显示，59％原发性肝细胞癌有E－Cad表达减少，甲基化与E－Cad表达下降显著相关，因此导致细胞间的黏附能力下降。

（二）整合素

整合素（integrin）是一种跨膜糖蛋白，由α和β两个亚基组成，由它们的胞外部分构成配体结合单位，β亚基的胞内部分可以与细胞骨架蛋白结合，传递细胞信号。在细胞黏附中起主要作用，它中介细胞黏附到细胞外基质分子上，并与其相互作用，基质分子包括胶原、纤连蛋白、层连蛋白（leminin）和玻连蛋白（vetronectin）。整合素等黏附分子形成异源二聚体发挥作用，它们都是跨膜蛋白，在细胞内的结构域较短，受体的多样性和与配基结合的多种作用决定于细胞外结构域，通过18个α和9个β亚基特异性配对最少形成24种异二聚体家族。

整合素在肿瘤侵袭转移中各个阶段的表达和作用不同，有4种情形：①正常组织和恶性肿瘤中的表达不同，例如Cambier S等发现αvβ8在正常气管上皮中有表达，在肺癌中却缺失，将αvβ8导入肺癌或结肠癌细胞株可抑制癌细胞生长。②不同的肿瘤或同一种肿瘤细胞可表达不同类型的整合素和不同水平的整合素。例如Shimizu H等发现转移性和非转移乳腺癌细胞α2和β4的表达都降低，只有转移乳腺癌细胞同正常乳腺细胞一样表达α5和α6。③同一种整合素在不同的肿瘤中的表达不同，例如Shimizu报道β4在乳腺癌细胞中表达降低，而Kitajiri S等报道β4在乳头状甲状腺瘤细胞中却表达增加，并且发现有淋巴结转移的乳头状甲状腺瘤中β4的表达高于没有淋巴结转移者。④同一种整合素在同一种肿瘤的不同发展阶段表达不同。