杀灭肿瘤细胞的机制

二、OV杀灭肿瘤细胞的机制

每种病毒杀伤肿瘤细胞的机制不是单一的，而是多种机制并存。

1．直接溶解肿瘤的作用　主要有2种作用：①病毒在细胞内增殖，出芽导致细胞裂解；②病毒在增殖过程中产生毒性产物，如自主细小病毒（autonomously parvovirus）的NS－1蛋白使被感染的细胞凋亡。

2．病毒的溶瘤作用激发疫苗反应　病毒感染细胞后引起免疫反应，包括巨噬细胞、中性粒细胞、NK细胞的浸润和免疫细胞产生细胞因子（IFN－α、_－β、_－γ，TNF－α和数种白细胞介素）等，这些反应产生局部抗肿瘤作用，但产生的炎症反应可以破坏正在复制的病毒，限制直接的溶瘤作用。同时病毒也诱发T淋巴细胞反应，对其他肿瘤产生免疫效应，从而激发全身抗肿瘤效应。如新城疫病毒（newcastle disease virus，NDV）、牛痘病毒（vaccinia virus）和金丝雀病毒（canary poxvirus，CPV）。金丝雀病毒造成的肿瘤溶解，在前列腺癌和结肠癌的动物模型中产生自身免疫反应，这一方案已进入临床实验。最近Toda等用HSV突变体（命名为G207）治疗小鼠肿瘤，发现肿瘤抗原产生的T淋巴细胞反应引发对其他肿瘤的免疫反应。病毒可激发免疫反应，提高抗肿瘤活性；但病毒激发产生中和抗体，能终止病毒的感染与复制，降低抗肿瘤活性。因此有必要对研究病毒中和免疫存在的情况下病毒如何发挥抗肿瘤效应。

3．病毒感染使细胞产生抗病毒免疫反应和病毒蛋白抗宿主反应　抗病毒免疫反应是决定增殖病毒疗效和毒性的一个重要因素。不同病毒、不同个体间产生的病毒抗原特异性体液免疫、细胞免疫和非特异性免疫的时间及程序均不同。个体在初次感染病毒后激活机体体液免疫和细胞免疫。中和抗体大约在7～14d产生，这些抗体与血液中的病毒相结合，阻止病毒感染机体细胞。激活的病毒特异性T淋巴细胞，能使病毒感染细胞在释放病毒颗粒前即被杀死。

为使病毒再次感染时不被体内的抗体中和，有以下几种方法：①更换不同血清型的病毒载体；②IL－12和INF－γ能抑制体液产生抗体，将它们与病毒载体一同给药，明显减弱免疫反应；③应用糖皮质激素减弱免疫反应；④抗体很难穿透实质肿瘤，瘤内直接注射病毒，可减少与抗体的结合；⑤用脂质体包裹病毒并制成胶囊，亦可避免其与抗体和网状内皮细胞结合；⑥通过基因改造改变病毒外壳。降低病毒特异性细胞免疫反应，因为许多病毒蛋白可下调感染细胞表达病毒蛋白抗体，如腺病毒E319×10³（19kD）蛋白能与MHCI相结合并抑制其在细胞表面表达，从而降低病毒特异性T淋巴细胞的识别作用；上调病毒的保护性基因表达可降低非特异性免疫反应，如TNF在体外抑制许多病毒在细胞内增殖，而腺病毒E314．7×10³（14．7 kD）和10．4×10³／14．5×10³（10．4kD／14．5kD）蛋白可保护病毒感染细胞不被TNF损伤。此外，也可用药物环孢霉素（cyclosporin）等抑制细胞免疫。

减弱机体对肿瘤病毒免疫反应的方法已有多种，但效果都不理想。尤其在静脉内给药时，大多数病毒将被抗体中和或被网状内皮细胞吞噬，此外，临床治疗和研究的病毒都是无毒或微毒的，不足以对机体产生很大的危害，但有些病毒虽经基因改造，仍存在回复突变为野生型的可能，长期安全性难以预料。