嘌呤核苷酸和嘧啶核苷酸如何合成

核苷酸的分解代谢_生物化学

第二节　核苷酸的分解代谢

核苷酸的分解代谢包括嘌呤核苷酸的分解代谢及嘧啶核苷酸的分解代谢，分别叙述如下。

一、嘌呤核苷酸的分解代谢

嘌呤核苷酸的分解代谢主要在肝、小肠和肾中进行。细胞中嘌呤核苷酸首先在核苷酸酶作用下脱去磷酸生成嘌呤核苷，嘌呤核苷在嘌呤核苷酸磷酸化酶（PNP）作用下转化为嘌呤和1－磷酸核糖。嘌呤核苷及嘌呤碱既可以进入补救合成途径，又可经水解、脱氨、氧化作用生成尿酸，见图10－9。

在哺乳动物中，腺苷和脱氧腺苷不能由PNP分解，而是在核苷和核苷酸水平上分别由腺苷脱氨酶（ADA）催化生成次黄嘌呤核苷或次黄嘌呤核苷酸，并进一步在磷酸化酶作用下生成次黄嘌呤和1－磷酸核糖。次黄嘌呤在黄嘌呤氧化酶（肝、小肠和肾中活性高）的催化下逐步氧化为黄嘌呤和尿酸。鸟嘌呤核苷酸则经还原酶催化被还原成次黄嘌呤核苷酸（IMP），进一步脱去磷酸转变为次黄嘌呤核苷，最终也转变为尿酸随尿排出体外。

图10－9　嘌呤核苷酸的分解代谢

知识链接

腺苷脱氨酶缺乏症

腺苷脱氨酶（ADA）缺乏症为ADA基因突变引起的致死性的重症联合性免疫缺陷症（SCID），常导致婴儿出生几个月后死亡。

测定红细胞的ADA水平，在杂合子中ADA仅为正常时的一半。哺乳动物细胞中ADA催化腺苷酸和脱氧腺苷酸的脱氨基作用，ADA缺乏可导致细胞中腺苷酸、脱氧腺苷酸、脱氧腺苷三磷酸（dATP）以及S—腺苷同型半胱氨酸浓度的增加和ATP的耗尽。dATP对正在分裂的淋巴细胞有高度选择性毒性，它通过抑制核糖核酸还原酶和转甲基反应，阻滞DNA的合成。腺苷酸抑制S—腺苷同型半胱氨酸水解酶，而该酶与依赖S—腺苷甲硫氨酸的DNA甲基化有关。ADA在淋巴样组织，特别是胸腺中浓度较高。因此，ADA缺陷导致成熟的T淋巴细胞、B淋巴细胞的严重不足，引发SCID。ADA缺乏症约占遗传性SCID的20%，未治疗的患者很少存活至孩童期。该病是美国1990年第一个实施体细胞基因治疗的人类遗传缺陷性疾病。

尿酸是人体内嘌呤分解代谢的终产物。正常人血液中尿酸含量为0．12～0．36 mmol/L（2～6mg/dL）。某些原因可造成嘌呤分解过于旺盛，尿酸生成过多或排泄障碍，致使血液中尿酸含量增多，尿酸水溶性较差，易形成尿酸盐晶体且沉积于关节、软组织、软骨及肾等处，从而引起疼痛和功能障碍，这种病症称为痛风症。痛风症多见于成年男性，原因尚未完全清楚，可能与嘌呤核苷酸代谢酶的先天性缺陷有关。另外，当进食高嘌呤饮食、体内核酸大量分解（如白血病、恶性肿瘤晚期等）或肾脏疾病尿酸排泄障碍时，均可导致血尿酸含量升高。别嘌呤醇与次黄嘌呤结构类似，是黄嘌呤氧化酶的竞争性抑制剂，可抑制尿酸的生成，临床上常用于治疗痛风症。

知识链接

痛　风　症

痛风症（gout）是由于尿酸盐沉积在关节、软骨和肾脏中，引起组织异物炎性反应，使得关节剧烈疼痛的一组疾病。痛不欲生的疼痛感持续时间为1～7d，形容痛像“风”一样吹过去了，所以称为痛风症。

痛风症发生原因分为继发性和原发性两种。原发性病因主要是与尿酸代谢有关的酶活性异常。如促进尿酸合成的酶（5－磷酸核酸－1－焦磷酸合成酶、腺嘌呤磷酸核苷酸转移酶、磷酸核糖焦磷酸酰胺转移酶和黄嘌呤氧化酶）活性增强；抑制尿酸合成的酶（HGPRT）活性降低等。继发性主要因素有慢性肾功能不全、多发性骨髓瘤、恶性肿瘤、白血病、肥胖、酗酒、某些药物、溶血性贫血等。

痛风症古称“王者之疾”，因为好发在达官贵人的身上，如元世祖忽必烈晚年就因饮酒过量而饱受痛风症之苦。用尿酸酶法测定尿酸，男性含量大于416μmol/L（7mg/dL）、女性含量大于357μmol/L（6mg/dL）时易发生痛风症。男性40岁以上多发（95%），女性一般在绝经后常见。

二、嘧啶核苷酸的分解代谢

嘧啶核苷酸的分解也是在核苷酸酶及核苷磷酸化酶的催化下分别脱去磷酸及核糖，并生成嘧啶碱，嘧啶碱可在肝中进一步分解。胞嘧啶脱氨基转化成尿嘧啶，后者还原为二氢尿嘧啶，再水解开环，最终生成NH₃、CO₂及β－丙氨酸。胸腺嘧啶水解生成NH₃、CO₂及β－氨基异丁酸，见图10－10。

以上这些终产物均易溶于水，可随尿排出体外。摄入DNA丰富的食物及经放射线治疗或化学治疗的癌症患者，尿中β－氨基异丁酸排出量增多。

图10－10　嘧啶核苷酸的分解代谢

本章小结

核苷酸具有多种重要的生理功能，其中最主要的就是作为合成核酸分子的原料，此外，核苷酸还参与能量代谢、代谢调节等过程。体内的核苷酸主要由机体细胞自身合成，食物来源的嘌呤和嘧啶极少被机体利用。

生物体体内嘌呤核苷酸的合成有两条途径，即从头合成途径和补救合成途径。从头合成途径的原料是磷酸核糖、氨基酸、一碳单位和CO₂等简单物质，在PRPP的基础上经过一系列酶促反应，逐步合成嘌呤环。首先生成IMP，由此再分别转变为AMP和GMP。补救合成途径实际上是对现成嘌呤或嘌呤核苷的重新利用，虽然合成量极少，但具有重要的生理意义。HGPRT完全缺失可引起Lesch－Nyhan综合征。

生物体体内嘧啶核苷酸的合成也有两条途径，即从头合成途径和补救合成途径。但从头合成嘧啶核苷酸与从头合成嘌呤核苷酸的过程有所不同，从头合成嘧啶核苷酸是先合成嘧啶环，再与磷酸核糖结合而生成核苷酸。现成的嘧啶或嘧啶核苷也可通过补救合成途径合成嘧啶核苷酸。

生物体体内的脱氧核糖核苷酸是由各自相应的核糖核苷酸在二磷酸水平上还原而成的。核糖核苷酸还原酶可催化这一反应。四氢叶酸携带的一碳单位是合成胸苷酸过程中甲基的必要来源。

根据嘌呤和嘧啶核苷酸的合成过程，可以设计多种抗代谢物，包括嘌呤类似物、嘧啶类似物、叶酸类似物、氨基酸类似物等。这些抗代谢物在抗肿瘤治疗中发挥着重要作用。

嘌呤在人体体内分解代谢的终产物是尿酸，黄嘌呤氧化酶是这一代谢过程的重要酶。痛风症主要是由于嘌呤代谢异常，尿酸生成过多引起的，利用别嘌呤醇可以治疗痛风症。嘧啶分解后产生的β－氨基酸可随尿排出或进一步分解。

能力检测

一、案例引导题

患者，男，51岁，经常因公出差或假期旅游时频频饮酒，兼之旅途劳顿，感受风寒，时感指、趾肿痛，因工作未做检查。每次吃海鲜、饮酒或劳累、受寒后有疼痛感且剧。数月来，关节反复出现红、肿、热、痛症状。某日饮酒后，午夜突然因关节剧痛惊醒，右侧第一跖趾关节肿痛尤为明显，并伴有局部发热来院就诊。

体格检查：神志清楚，右侧踝、跟、指、肘及第一跖趾关节红肿。

化验：血清尿酸含量为0．57mmol/L。

X线检查：关节呈非对称性肿胀。

诊断结果：痛风症。

分析思考：

（1）患者血清尿酸含量升高的可能因素有哪些？

（2）痛风症概况及临床特点是什么？

（3）痛风症发病的生物化学机制是什么？

（4）从生物化学角度分析痛风症的治疗原则。

（5）运用生物化学知识简要说明如何护理痛风症患者。

二、单项选择题

1．体内进行嘌呤核苷酸从头合成最主要的组织是（　　）。

A．胸腺　　B．小肠黏膜　　C．肝　　D．脾　　E．骨髓

2．嘌呤核苷酸从头合成时首先生成的是（　　）。

A．GMP　B．AMP　C．IMP　D．ATP　E．GTP

3．人体体内嘌呤核苷酸分解代谢的主要终产物是（　　）。

A．尿素　　B．肌酸　　C．肌酸酐　　D．尿酸　　E．β－丙氨酸

4．5－氟尿嘧啶的抗癌作用机制是（　　）。

A．合成错误的DNA　　　　B．抑制尿嘧啶的合成

C．抑制胞嘧啶的合成　　D．抑制胸苷酸的合成

E．抑制二氢叶酸还原酶

5．哺乳类动物体内直接催化尿酸生成的酶是（　　）。

A．尿酸氧化酶　　B．黄嘌呤氧化酶　　C．腺苷脱氨酸

D．鸟嘌呤脱氨酶　E．核苷酸酶

6．6－巯基嘌呤核苷酸不抑制（　　）。

A．IMP→AMP　　　　B．IMP→GMP

C．PRPP酰胺转移酶　D．嘌呤磷酸核糖转移酶

E．嘧啶磷酸核糖转移酶

7．下列哪种物质不是嘌呤核苷酸从头合成的直接原料？（　　）

A．甘氨酸　B．天冬氨酸　C．谷氨酸　D．CO₂　E．一碳单位

8．体内脱氧核苷酸是由下列哪种物质直接还原而成的？（　　）

A．核糖　　B．核糖核苷　　C．核苷一磷酸　　D．核苷二磷酸　　E．核苷三磷酸

9．氮杂丝氨酸干扰核苷酸合成，因为它是下列哪种化合物的类似物？（　　）

A．丝氨酸　　B．甘氨酸　　C．天冬氨酸　　D．谷氨酰胺　　E．天冬酰胺

10．催化dUMP转变为dTMP的酶是（　　）。

A．核苷酸还原酶　　B．胸苷酸合成酶

C．核苷酸激酶　　　D．甲基转移酶

E．脱氨胸苷激酶

11．下列化合物中作为合成IMP和UMP的共同原料是（　　）。

A．天冬酰胺　　B．磷酸核糖　　C．甘氨酸　　D．甲硫氨酸　　E．一碳单位

12．dTMP合成的直接前体是（　　）。

A．dUMP　B．TMP　C．TDP　D．dUDP　E．dCMP

13．阿糖胞苷作为抗肿瘤药物的机制是通过抑制下列哪种酶而干扰核苷酸代谢的？（　　）

A．二氢叶酸还原酶　　　　　　　　B．核糖核苷酸还原酶

C．二氢乳清酸脱氢酶胸苷酸合成酶　D．胸苷酸合成酶

E．氨基甲酰基转移酶

14．PRPP酰胺转移酶活性过高可以导致痛风症，此酶催化（　　）。

A．从R－5－P生成PRPP　　　B．从甘氨酸合成嘧啶环

C．从PRPP生成磷酸核糖胺　D．从IMP合成AMP

E．从IMP生成GMP

15．自毁容貌综合征是缺乏（　　）。

A．HGPRT　　　　　B．PRPP酰胺转移酶

C．黄嘌呤氧化酶　　D．APRT

E．GPRT

三、拓展题

1．查阅资料，总结抗肿瘤药物的种类和作用机制。

（仲其军）