『操纵子』学说

『操纵子』学说

0世纪中期，有一位杰出的分子生物学家，他就是——雅克·莫诺。他和雅各布等人一起在分子水平上探讨了基因的调控机制，提出了操纵子理论。这一理论在生物学史上具有划时代的意义，其重要性有人认为不亚于沃森—克里克的DNA双螺旋分子模型。他的科学成就和极富传奇色彩的一生给人留下了深刻的印象。

雅克·莫诺于1910年2月9日生于法国巴黎。父亲卢森·莫诺是画家，爱好音乐和读书，对达尔文进化论有特殊兴趣，对莫诺影响很深。母亲是苏格兰血统的美国人。莫诺是家庭四个孩子中的第三个。1917年几经辗转后全家定居于法国东南地中海城市戛纳。在进大学前莫诺一直在这里受教育。1929年，莫诺进入巴黎大学生物系，1931年获学士学位。在北部生物实验站实习期间，莫诺结识了泰瑟尔、拉普金、莱沃夫和埃弗鲁西四位法国生物学家，他们对莫诺的科学生涯具有十分重要的影响，特别是莱沃夫一直是莫诺的老师、同事和终生挚友。

莫诺大学毕业后受过一年微生物学训练，研究过三年单细胞纤毛虫，还到过格陵兰进行生物学考察。1934年成为巴黎大学动物实验室助教。1936年，埃弗鲁西得到洛氏基金会资助在法国发展遗传学，他看中了莫诺，便带他到美国摩尔根实验室学习一年。在那里，莫诺深受摩尔根小组学风的影响，也从此进入遗传学研究领域。

莫诺回国后仍到巴黎大学动物实验室，在泰瑟尔领导下准备博士论文。从1937年起，他听从莱沃夫的劝告和指导，改用大肠杆菌进行生理学研究。在实验中，他发现了所谓“二阶段生长曲线”的现象，这实际上已经是莫诺关于基因调控研究工作的开端。

1938年，莫诺与布鲁尔结婚。她是一位考古学家，对中国西藏和尼泊尔艺术有专攻，后来成为一座博物馆馆长。他们生有一对孪生子，后来一个成为物理学家，一个成了地质学家。

二战爆发，巴黎沦陷。莫诺参加了反法西斯的地下抵抗运动，科学研究工作时断时续。1941年夏，莫诺取得博士学位。他把犹太血统的妻子和两岁的孪生子送到乡村，自己留在巴黎坚持斗争。由于敌人的搜捕，1943年莫诺被迫离开巴黎大学，转到巴斯德研究所莱沃夫实验室，一边从事反法西斯斗争，一边研究细菌中的适应酶问题。

1944年底，战争结束，莫诺退役回到巴黎大学，全力投入科学研究。由于他的工作不为学校重视，1945年秋他又转到莱沃夫所在的巴斯德研究所，在微生物生殖实验室继续其大肠杆菌生理的研究。1953年任细胞生物化学系主任，1971年任巴斯德研究所所长，直至1976年逝世。

莫诺

莫诺关于基因调控理论的研究，始于1937年他用糖液培养大肠杆菌过程中发现的所谓“二阶段生长曲线”这一异常现象。本来，用各种单糖、双糖或其混合物为能源培养细菌，其生长速度是糖浓度的函数。但是，当莫诺用葡萄糖和乳糖同时作为能源时，曲线开始上升，在葡萄糖用完时，曲线变得平坦，过一段时间以后再上升。这就是所谓“二阶段生长曲线”。莫诺开始以为是发生了某种抑制作用。但莱沃夫告诉他，消化乳糖的酶需要一段时间以后才出现，类似于早先有人提出过的“酶的适应作用”。莫诺在相当长的时间里受这一思想影响，直到1943年，莫诺在研究了前人的许多实验和假说的基础上仍然认为，他在细菌中发现的二阶段生长曲线是表明酶的适应作用的一种特殊生化模式。可以说，莫诺从1943年开始，一直坚持的指导思想是：“适应酶”是由于对“底物”的适应，是从体内已经存在的“前体”转变而来的。但是到1948年，由于他和美国纽约大学的科恩的合作研究，他宣布放弃“酶的适应作用”的概念，建立起“酶的诱导作用”的概念，亦即分解乳糖的酶是由于“底物”的诱导产生的。“适应酶”也从而改称“诱导酶”。这时，莫诺发现在乳糖代谢中不是只有一种酶而是有三种酶的共同参与。除了半乳糖苷酶外，还有半乳糖苷通透酶和半乳糖苷转乙酰酶。这三种酶都由一个共同诱导物激活，莫诺推论控制这三种酶合成的基因在染色体上必定是相邻的。

DNA分子杂交示意图

1950年，原来学习外科医学的弗朗索瓦·雅各布由于兴趣的驱使，到莱沃夫实验室作研究生。他思想活跃，善于钻研，长于实验。他的到来，促进了莫诺的研究。特别是他建立的细菌有性繁殖遗传实验分析方法对莫诺乳糖体系研究计划的开展起了关键作用。1957年9月，更由于美国加州伯克利大学病毒实验室的帕迪利用休假来到莫诺实验室工作，使他们三人有机会得以共同进行一项用细菌遗传分析研究乳糖体系的计划，这就是在科学史上十分有名的所谓“Pa Ja Mo实验”，Pa、Ja、Mo分别由三个人姓名的前两个字母拼成。这一实验对乳糖操纵子理论的建立起了决定性的作用。

“Pa、Ja、Mo实验”的基本内容是：将能合成半乳糖苷酶的细菌与不能合成该酶的细菌，以及加入诱导物后能合成该酶的细菌与不需诱导物就能合成该酶的细菌，进行相互之间的交配，记录酶产生的时间和酶活性的增长速度，找出相互之间的关系。这是由帕迪、雅各布、莫诺三人合作进行的一系列实验，主要由帕迪实际操作，是一项既花费时间和精力又十分枯燥乏味的劳动。然而，对这一系列实验结果的解释，却导致了一个崭新的遗传理论——基因调控理论的提出。

这一理论认为，在大肠杆菌中，控制乳糖代谢的三个结构基因是在细胞染色体的相邻位置上，受同一“开关”的控制，因为这三种酶的产量总是相关的，而且这些基因的排列是顺型的。决定开关的基因被称为“操纵基因”。操纵基因位于三个结构基因的与z相邻的一端。操纵基因与结构基因组成一个操纵子。过去作为诱导基因的i，实际上是一个调节基因，决定着一种阻遏物的生成，并区别于直接决定蛋白质结构的结构基因。i基因位于o基因的另一端，o基因则在i和z两基因之间。开关调控的机制是：当细菌细胞内诱导物不存在时，i基因产生的阻遏物阻止了操纵基因的开动，mRNA不能转录结构基因上的密码，蛋白质的合成不能进行，即这时三个结构基因都处于“关闭”状态。但是在加入诱导物后，i基因产生的阻遏物与诱导物结合而失活，操纵基因随之开动，mRNA的转录开始，蛋白质合成进行，分解乳糖的三种酶得以产生。当细胞中乳糖被分解完后，阻遏物又恢复其活性状态，又重新阻止操纵基因的开动。这个既有实验又有理论的长篇报告，题为《蛋白质合成的遗传调节机制》，由莫诺执笔，与雅各布联合署名，发表在1961年英国的《分子生物学杂志》上。

这篇报告是第一篇系统论述在基因水平上调节控制的科学文献，包括了从适应酶开始到操纵子理论建立的全部内容。在该文中，莫诺和雅各布第一次预言了mRNA的存在和作用，并很快由雅各布和布伦纳用实验证实。它丰富了“一个基因一个酶”的理论。这份报告是1960年12月完成的，尽管这时有关蛋白质生物合成的各种假说已被分子生物学界所接受，但实验的直接证据还不很充分，第一个被破译的遗传密码的实验结果还是在1961年夏天才宣布的。所以，在这个时间莫诺和雅各布提出乳糖操纵子理论，阐明基因调节控制蛋白质的合成，其创见性和洞察力确是惊人的。

莫诺和雅各布提出的乳糖操纵子模型是分子遗传学中继DNA分子结构以来的另一项重大成就，在发表时，生物学界反应之强烈，较之1953年沃森和克里克的DNA双螺旋模型实有过之。它开创了基因调控机制的研究，预言了mRNA的存在，导致mRNA的证实，从而使遗传密码的实验研究得以开始，因而使分子遗传学的整个体系得以建立，其意义十分深远。莫诺、雅各布和他的导师莱沃夫也“由于酶的遗传控制和病毒合成方面的发现”，在1965年荣获诺贝尔生理学和医学奖。他们三人都是法国人，不仅为法国科学界也为法国人争得了光彩，因为这是自1935年约里奥·居里夫妇获化学奖的30年后法国人再次获奖。

莫诺于1976年5月31日在戛纳患白血病去世，享年66岁。

莫诺在科学史上享有崇高的地位。他不但是遗传调控理论——操纵子学说的创立者，而且还有着其他方面的重要建树，如他建立了蛋白质的变构理论。在上世纪分子生物学家的精英中，他和克里克同时被誉为“理论家”。在莫诺去世后，他的老师和挚友莱沃夫曾颂扬说：他不仅有一系列伟大发现，而且每一发现都产生了新概念，开辟了新前景，他不仅是一位才华横溢的科学家，而且是一位声誉卓著的学派奠基人。