分子遗传学的缔造者

分子遗传学的缔造者

摩尔根及其弟子们将基因定位在染色体上。基因研究发展到细胞学水平之后，遗传学面临的历史任务便是解决“基因究竟是什么”的问题了。摩尔根在他的经典著作《基因论》中，就已经提出“基因是某种化学实体”的猜测。摩尔根及其弟子尤其是缪勒相信，基因是某种化学分子，基因是通过化学过程而起作用的。他们进而认为，经典的物理学和化学方法最终能说明生命现象。

研究基因的化学本质，单靠遗传学的力量还远远不够，需要有生物化学家与物理学家的加盟。不同领域的科学家从不同方向朝基因的分子水平进军，在分子遗传学的酝酿时期形成了三大学派：信息学派、生化学派和结构学派。

信息学派

1.德尔布吕克德尔布吕克是信息学派的先驱者之一。德尔布吕克曾经是丹麦著名物理学家、诺贝尔奖获得者玻尔的研究生。1932年，玻尔在哥本哈根举行的国际光疗会议上发表了《光和生命》的著名演讲，应用物理学的概念来解释生命现象。在当时，人们很难理解玻尔这些科学思想的意义，一些听讲的生物学家甚至不知所云。然而，玻尔以一种天才的直觉能力，借助于量子力学的范例，预感到在生物学中将有某些新的发现。这无疑给人们一种深刻的启示，并向当时的物理学家和生物学家提出了挑战。

噬菌体

德尔布吕克受到这个著名演讲的启发，使他“对于广阔的生物学领域将揭示的前景充满了热忱，并准备迎接挑战”，转而研究生物学，“选择了一条把遗传学与物理学结合在一起的道路。”1935年，德尔布吕克与前苏联遗传学家梯莫菲也夫·雷索夫斯基和物理学家齐默尔合作，应用物理学概念研究果蝇的X射线诱变现象，建立了一个突变的量子模型。他们三人共同署名的论文题为《关于基因突变和基因结构的性质》，刊登在德国哥廷根的科学协会通讯上，这篇论文代表了德尔布吕克的早期生物学思想，可以认为是量子遗传学的最早端倪。1937年，德尔布吕克带着洛氏基金的资助，前往美国加州理工学院——当时世界的遗传学中心。在加州理工学院，德尔布吕克与摩尔根及其弟子们交往甚密。他犹豫不决地接受了基因作为“分子”的看法，但同时坚持，这种“分子”绝不是处于随机碰撞和化学平衡中的分子，细胞中的化学反应是高度专一的，各个反应彼此常常保持独立。尤其重要的是，基因仅以一个或两个副本存在，它不可能是满足一般化学平衡所需的大量分子，而且基因代代相传，在结构上异常稳定，抵御着不确定性的降解。这一切对于物理和化学来说是反常的。在德尔布吕克这些独创性的想法中，看不到玻尔互补原理或统计决定论思想的痕迹；相反，却看到了生命的确定性和因果性。

德尔布吕克想采用最简单的生物来探讨“基因的化学本质是什么”的问题。然而，摩尔根研究的果蝇使他感到一筹莫展，果蝇过于复杂而不适应于物理学家惯有的简单性思维。1938年，一种寄生于大肠杆菌中的小小病毒——噬菌体，闯入了德尔布吕克的生活。德尔布吕克与噬菌体可谓“一见钟情”，噬菌体碰上了德尔布吕克经过长期物理学方法论训练的有准备的头脑。噬菌体在分子生物学中的地位，犹如氢原子在玻尔量子力学模型中的地位，氢原子只有一个核外电子和一个核内质子。用噬菌体作生物学研究材料有着极大的优越性：它易于繁殖，在半小时内，就能依赖一个细菌细胞繁殖出数百个子代噬菌体；在培养基中，因为它们分解细菌而出现透明的噬菌斑，因而易于计数；噬菌体只含有蛋白质外壳和核酸内含物两种生物大分子，结构异常简单——氢原子结构与噬菌体结构惊人的可比性以及在玻尔和德尔布吕克师徒两人开创性成就中的作用之类似，难道仅仅是历史的巧合吗？噬菌体的特性符合德尔吕布克的想法：“在每一个有机体中，所发现的许多高度复杂和特殊的分子，其起源有一个极大的简单性。”德尔布吕克与另一位生物学家爱利斯一道发展了研究噬菌体的方法以及分析实验结果的数学方法。

2.卢里亚

萨尔瓦多·爱德华·卢里亚是一位充满了人文精神的分子遗传学家，1912年出生于意大利都灵一个犹太中产阶级家庭。他在都灵大学的医学院完成大学学业，1937年去罗马师从当时意大利的物理学新星费米，希望通过生物物理学走向生物遗传学，结果却因微生物家瑞塔而“结识”了噬菌体。1938年，卢里亚到巴黎，做了一段时间的噬菌体研究工作。1940年巴黎沦陷后，卢里亚来到美国。1943年1月，卢里亚前往布鲁明顿的印第安纳大学，在一次著名的教师舞会上，他想到了如何证明细菌基因的突变。不久，他便与德尔布吕克合作发表了著名的“卢里亚－德尔布吕克波动试验”。这是信息学派的一项开创性成果。

噬菌体侵染细菌的实验

卢里亚的第二项发现是X射线“致死”噬菌体的重组修复。卢里亚和德尔布吕克在合作中，发现了一些无法解释的现象，一些被X射线操作致死的噬菌体经过一段时间的沉默之后又奇迹般地复活了。1946年，卢里亚进一步研究表明：这种致死噬菌体复活必须同时有两个或多个存在才能成功，原来这两个或多个噬菌体仍能感染细胞并在细胞中进行重组，重组的结果得到了一个具有破坏细菌功能的“活”噬菌体。打个比方说，两根在不同部位破损的竹竿，若分别把好的部位截下并拼接起来可以得到一根没有破损的竹竿。卢里亚关于噬菌体重组现象的发现第一次表明，噬菌体也是有基因的，因为重组也是基因的行为特征之一。

卢里亚的第三项成就是细胞基因限制的发现，那是另一次偶发事件。1952年，他得到了一种特别的突变菌，噬菌体可以感染并杀死它，但并不释放出噬菌体来，卢里亚一直无法解释这一现象。一天，卢里亚不小心将装有被噬菌体感染的大肠杆菌的试管打碎了——卢里亚的动手实验能力似乎并不强——他到隔壁借来了痢疾杆菌，他认为结果应该大致相同。结果被感染的痢疾杆菌释放出了噬菌体。这一结果使卢里亚感到既迷惑又兴奋，后来秘密揭开了：噬菌体在突变菌中被修饰了而不能生长，只有到其他菌种上才能繁殖。亚伯等人于20世纪70年代在分子水平上解开了这一谜团：细菌的酶对于入侵噬菌体DNA发生作用，将其切成小片段。而这些DNA被特殊修饰“标记”后就不会被切割了。亚伯找到了这种切割的酶，叫做限制性内切酶，它能识别DNA顺序上特定的DNA位置并在这个地方切割。这种酶后来被广泛地使用于基因工程中，亚伯因此荣获了1978年度诺贝尔奖。

德尔布吕克与卢里亚的重要贡献是证明了噬菌体和细菌都有基因，以及选取了一种恰当的生物学研究材料，从而为分子生物学的诞生奠定了坚实的基础。德尔布吕克和卢里亚于1969年荣获诺贝尔奖。

3.薛定谔

德尔布吕克早期工作中关于基因突变的量子模型，激发了另一位诺贝尔奖获得者、著名的奥地利物理学家、量子力学的奠基人之一薛定谔对生命问题的兴趣，使他对于将物理学理论应用于生物学充满了乐观和希望。1943年，薛定谔应邀在爱尔兰都柏林大学作了题为“生命是什么？”的一系列演讲，讲稿于次年汇册出版，在科学界引起了强烈的反响。薛定谔在《生命是什么》这本小册子中开宗明义地宣称，他的目的是希望探索这样一个重大的理论问题：“在一个生命有机体的空间范围内，在空间和时间上发生的事件，如何用物理学和化学来解释。”

薛定谔在德尔布吕克的量子力学突变模型的基础上，进一步论证了德尔布吕克关于基因是生物大分子的思想。薛定谔还进一步指出，生物细胞内的遗传基因被一个“能障”保护着，外界因素如果要引起遗传物质发生突变，必须越过这一能障——一个量子化了的很高的能垒。高能辐射可以越过这一能垒，引起遗传基因中10个原子距离立方体内的“爆炸事件”，导致基因中的量子跃迁过程，从而成为突变基因。

在《生命是什么》一书中，薛定谔最先提出遗传密码传递的概念，并且认为这种密码贮存在“非周期性晶体”——具有亚显微结构的染色体纤丝中。薛定谔说，这种贮存着密码的非周期性晶体，正是生命的物质载体。这简直可以说是薛定谔对后来发现的遗传物质DNA特性的预言。一般的无生命物质的晶体，总是由一定的晶体结构周期性地重复排列而成。DNA分子中虽然也存在核苷酸单体排序的重复顺利，但主要的一级结构是“非周期性”的单一顺序，唯其如此，才能贮存大量的信息。

DNA分子的复制

薛定谔应用热力学和统计力学等物理学理论来解释生命的本质，最先提出负熵的概念及其与生物生长和进化的关系。他的“生物赖负熵为生”的名言，至今仍然脍炙人口。

薛定谔的《生命是什么》比玻尔的“光和生命”的演讲影响更大，吸引了一大批优秀的物理学家转向生物学的研究，DNA双螺旋模型的提出者克里克就是其中之一。克里克曾经这样评价：“对于那些在第二次世界大战后进入到这个领域的研究者来说，薛定谔的小书似乎曾产生了特殊的影响。其主要观点——生物学需要用化学键的稳定性和量子力学来解释这一点，只有物理学家才会理解。这本书写得非常出色，分子的解释不仅是十分需要的，而且它们就在眼前。这就吸引了那些原先根本就不会进入生物学领域的人们。”

20世纪40年代末期，诞生了控制论和信息论，导致人们应用控制论和信息论的概念来探讨遗传学中的某些理论问题。在这种气氛的刺激下，同时由于受到薛定谔关于遗传密码思想的启发，著名的美籍俄裔科普作家兼理论物理学家盖莫夫在1954年通过排列组合的计算，从理论上预言了遗传密码子是核苷酸的三联体。

信息学派的先驱德尔布吕克与薛定谔都是物理学家，他们从物理学的观点来探索生命现象与遗传现象的本质，不仅为分子遗传学的诞生准备了前提，也开创了“生物物理遗传学”的研究领域。

生化学派

1.伽罗德

1908年，英国医学生化学家伽罗德在伦敦皇家学会主办的克鲁尼安讲座上发表过一篇题为“代谢的先天错误”的演讲；1909年他又就此发表了一系列论文。后来，伽罗德一共找到了四种代谢失调症，称为“代谢疾病”。他特别关注到其中一种“黑尿病”，他注意到一系列化学反应在某个地方被阻断了，尿黑酸不能沿正常的代谢途径转化为其他物质而排出体外，使尿呈现出黑色；阻断的原因是缺乏尿黑酸氧化酶。在著名遗传学家贝特森的帮助下，他调查了这一病例的家史，发现它符合孟德尔遗传规律。1914年，伽罗德的一位合作者清楚地证明，所有正常人都能分离出这种氧化酶，而所有病人中却没有。

伽罗德的工作清楚地表明，代谢的障碍与基因之间存在着确定的关系，然而他的工作却被忽视达30年之久。如果说贝特森对伽罗德的工作没有产生太大的兴趣的话，那是可以理解的，因为他终生反对把基因当作为具体的物质，反对把基因定位于染色体，更不用说化学分子上。可是，渴望了解基因化学本质的摩尔根学派也置若罔闻，就使这个问题成了千古之谜。

下面的原因都可能影响经典遗传学家对伽罗德的理解：

第一，伽罗德的研究工作没有与那些相信基因是分子的遗传学家们进行交流。在当时，会议、实验室之间的交往以及由此而引起的出版交往是学术交往的主要途径；伽罗德除了接触否认基因物质性的贝特森之外，几乎没有接触任何有影响的经典遗传学家。

第二，伽罗德研究的选材是人，而经典遗传学家则倾向于果蝇、玉米或豌豆。

第三，伽罗德的研究是一个生理过程，而经典遗传学家却研究明显可见的性状。

第四，经典遗传学家已经把遗传学推向了细胞水平，而伽罗德没有关于细胞学的任何研究，甚至没有确定这些化学反应是发生在细胞内还是细胞间。

第五，经典遗传学家设想化学过程过于复杂，认为基因对性状或功能的作用是通过一系列化学过程实现的，或者一个性状联系着多个基因，如上章提到的摩尔根的基因调控思想。伽罗德的一步化学反应就导致功能失调的概念似乎是难以置信的。这一思想恰恰是复杂性的生命隐喻在经典遗传学家头脑中所起的消极作用。

2.比德尔

经典遗传学的语言系统与物理学语言系统似乎必须经历一个艰难的磨合过程，找到一个合适的生长点，才能为大多数人接受。时势造就了乔治·比德尔这位生化学派的英雄。

当经典遗传学的发展如火如荼的时候，比德尔还是内布拉斯加州农场的一位青年，1922年后，他到了内州大学，这时期他遇上了刚从康奈尔大学回来的凯姆教授并担任其研究助理，从事小麦杂交的研究。当时，康奈尔大学以研究农作物的遗传学而闻名，是植物遗传学的中心，可以与哥伦比亚大学的摩尔根学派相媲美。在凯姆的坚持下，比德尔到了康奈尔大学，与麦克林托克一道种植玉米，他的课题是“决定玉米花粉不育的遗传机制”，这是一个十分难啃的世纪难题，其机理至今仍未完全弄清楚——幸好比德尔及时地离开了它。麦克林托克本人也放弃了这个当时无法解决的问题，转而研究玉米染色体的行为，后来终于发现基因的跳跃性而荣获诺贝尔奖。

1928年，全力以赴地在地里种植和收割玉米的比德尔，参加了由纽约植物园一名科学家多吉举办的讨论会，那时这位科学家正在用一种真菌——红色面包霉作遗传杂交实验，他观察到一些很有意思的分离现象。比德尔猜测这可能与摩尔根的学生布里奇斯关于果蝇异型染色体交换机制有关；在后来的研究中，比德尔并没有找到这两者间的确切联系，但红色面包霉却在他脑海中留下了深刻的印象。摩尔根曾接受多吉的劝说，让他的一位研究生全力研究这种真菌，而他自己却没有给予太大的关注，这项研究也没有太大的发现——这是1931年的事情，比德尔正在帕萨迪纳作他的博士后，他同当时的摩尔根一样，似乎对红色面包霉没有太大的兴趣，正全力研究果蝇遗传学。

1933年，遗传学家伊弗雷斯获得洛氏基金的资助来到加州研究果蝇遗传学和胚胎学之间的关系，比德尔开始加盟这一行列，并进行了一些开创性的尝试。他们研究了果蝇成虫器官移植对性状发育的影响，并成功地将一只果蝇的眼睛移植到另一只果蝇身上，他们为此还在咖啡馆中庆祝一番。

1935年，他们在巴黎继续着他们的研究，他们把一只果蝇眼色基因发生了突变的眼芽移植到另一只眼色突变型的果蝇胚胎上，结果长出来的眼睛的眼色是野生型的。他们接着做了大量的突变体移植，令人困惑的结果使他们开始思索眼色的化学机制并由此更深入地思考遗传的化学机制。

雌果蝇的连锁交换遗传

眼睛之所以能显现出颜色，乃是由于其中含有一种化学物质即色素，色素物质是体内一系列化学反应的结果。他们设想至少存在着两步化学反应，其中基因A控制物质a的生成，基因B控制物质b的生成，而a是b的前体物质，b又是野生型眼色的前体物质。他们一开始的突变体移植是把A突变而B完好的果蝇眼芽移植到A完好而B突变的果蝇胚胎上，两者刚好镶嵌互补为野生型。如果A和B均被破坏，那么果蝇的眼睛就没有色素，表现为白眼。然而让人感到奇怪的是，他们并没有提出基因如何实现这种控制的假说。

结构学派

生化学派给基因的生物化学功能勾画了一个粗略的轮廓。但在物理学家眼里，是结构决定着功能，对结构了解得越精细，则从其中推导出功能信息的可能性就越大，准确性越高。这就是当时概念尚未十分明确但气氛却非常浓郁的还原论。

结构学派的根据地是英国剑桥大学著名的卡文迪许实验室。1937年，劳伦斯·布拉格爵士接替刚去世的卢瑟福，担任该室的第四任首席教授。劳伦斯·布拉格与他的父亲威廉·亨利·布拉格一起，应用X光衍射法研究晶体的结构，提出有名的布拉格公式。早在1915年当他25岁时，就与他的父亲共同荣获了诺贝尔物理学奖。

英国实验科学家卡文迪许

在布拉格的领导之下，卡文迪许实验室聚集了一批从事蛋白质晶体学研究的科学家，其中有贝纳尔、佩鲁兹和肯德鲁等。

一个蛋白质分子由一条到几条肽链组成。肽链是由许多不同氨基酸分子缩水而生成的长链。这些长链很清楚地折叠起来，构成各种各样的形态，如近球状的、纤维状的，等等。这些折叠往往要经过好几次，犹如一个很长的弹簧或软发夹，必须进一步折叠才能放入工具箱或化妆盒一样。

布拉格小组早初得出的蛋白质分子结构模型，是一个错误的模型。他们犯错误的原因是，把所有模型都做成了整数倍轴，即一个螺旋中包含着整数个氨基酸单位。这大概是毕达哥拉斯主义的幽灵在作怪。

成功的模型却在美国产生了。鲍林当时是加州理工学院的教授。他最先将量子力学应用于化学键的研究，得出关于有机化合物分子结构的“共振论”，荣获1954年的诺贝尔化学奖。当时，他正领导着一个很有才华的研究小组，应用有机化学理论研究生命现象。鲍林在构建蛋白质分子的结构模型时，并不试图让螺旋轴整数倍化，而是任其自然地折叠。按鲍林模型，每螺旋包含3.6个氨基酸，这就是有名的蛋白质α螺旋模型。鲍林把这一模型与当时已知的一些多肽链的X射线衍射图进行了比较，发现能很好地符合。他们的成果发表在1951年《美国科学院院刊》上。后来，大量的证据充分证明了鲍林α螺旋模型的正确性。

两年之后，1953年，两位青年科学沃森和克里克应用类似的方法建立了脱氧核糖核酸分子结构的有名的双螺旋模型。DNA作为基因的化学本质也已在1944年得到证明。这时候，信息学派、生化学派和结构学派开始合流，相互融合，终于将基因研究推向分子水平，推动了分子遗传学的诞生和发展。

和书籍生活在一起，永远不会叹气。

——罗曼·罗兰