德尔布吕克与噬菌体的关系

噬菌体学派——德尔布吕克

德尔布吕克，信息学派的先驱者之一。这位当初被称为遗传学的门外汉，却在1969年因对噬菌体复制机制的卓越研究而获诺贝尔生理学医学奖。德尔布吕克曾经是丹麦著名物理学家、诺贝尔奖获得者玻尔的研究生。1932年，玻尔在哥本哈根举行的国际光疗会议上发表了《光和生命》的著名演讲，应用物理学的概念来解释生命现象。在当时，人们很难理解玻尔这些科学思想的意义，一些听讲的生物学家甚至不知所云。然而，玻尔以一种天才的直觉能力，借助于量子力学的范例，预感到在生物学中将有某些新的发现。这无疑给人们一种深刻的启示，并向当时的物理学家和生物学家提出了挑战。德尔布吕克受到这个著名演讲的启发，使他“对于广阔的生物学领域将揭示的前景充满了热忱，并准备迎接挑战”，转而研究生物学，“选择了一条把遗传学与物理学结合在一起的道路。”1935年，德尔布吕克与前苏联遗传学家梯莫菲也夫－雷索夫斯基和物理学家齐默尔合作，应用物理学概念研究果蝇的X射线诱变现象，建立了一个突变的量子模型。他们三人共同署名的论文题为《关于基因突变和基因结构的性质》，刊登在德国哥廷根的科学协会通讯上，这篇论文代表了德尔布吕克的早期生物学思想，也可以认为是量子遗传学的最早端倪。1937年，德尔布吕克带着洛氏基金的资助，前往美国的加州理工学院——当时世界的遗传学中心。这个年轻的理论物理学家从此开始研究一种全新的物质——果蝇染色体。对于一个经常在纸面上进行精密的分析与演算的理论物理学家而言，成天在显微镜下观察形状彼此极为类同的染色体，实在有点隔行如隔山的感觉：“我在阅读那些望而生畏的论文时没有取得很大进展，各种基因型都有长篇累牍的陈述。太可怕了，我简直无法读懂它。”

DNA的鉴定

在加州理工学院，德尔布吕克与摩尔根及其弟子们过从甚密。他犹豫不决地接受了基因作为“分子”的看法，但同时坚持，这种“分子”绝不是处于随机碰撞和化学平衡中的分子，细胞中的化学反应是高度专一的，各个反应彼此常常保持独立。尤其重要的是，基因仅以一个或两个副本存在，它不可能是满足一般化学平衡所需的大量分子，而且基因代代相传，在结构上异常稳定，抵御着不确定性的详解。这一切对于物理和化学来说是反常的。在德尔布吕克这些独创性的想法中，看不到玻尔互补原理或统计决定论思想的痕迹；相反，却看到了生命的确定性和因果性。

DNA的X光衍射照片

“基因的化学实质是什么”这个问题，德尔布吕克准备利用最简单的生物来进行探讨。1938年，一种寄生于大肠杆菌中的小小病毒——噬菌体，意外闯入了德尔布吕克的生活。德尔布吕克与噬菌体可谓“一见钟情”，噬菌体遇上了德尔布吕克经过长期物理学方法论训练的有准备的头脑。用噬菌体作生物学研究材料有着极大的优越性：它易于繁殖，在半小时内，就能依赖一个细菌细胞繁殖出数百个子代噬菌体；在培养基中，因为它们分解细菌而出现透明的噬菌斑，因而易于计数；噬菌体只含有蛋白质外壳和核酸内含物两种生物大分子，结构异常简单——氢原子结构与噬菌体结构惊人的可比性以及在玻尔和德尔布吕克师徒两人开创性成就中的作用之类似，难道仅仅是历史的巧合吗？噬菌体的特性符合德尔吕布克的想法：“在每一个有机体中，所发现的许多高度复杂和特殊的分子，其起源有一个极大的简单性。”德尔布吕克与另一位生物学家爱利斯一道发展了研究噬菌体的方法以及分析实验结果的教学方法，但这里并没有开创性的发现，开创性的发现期待着另一位英雄的到来。

萨尔瓦多·爱德华·卢里亚是一位充满了人文精神的分子遗传学家，于1912年出生在意大利都灵一个犹太中产阶级家庭。他的大学学业是在都灵大学的医学院完成的，1937年去罗马师从当时意大利的物理学新星费米，希望通过生物物理学走向生物遗传学，结果却因微生物家瑞塔而“结识”了噬菌体。1938年，卢里亚来到巴黎，做了一段时间的噬菌体研究工作。1940年巴黎沦陷后，卢里亚来到美国。1943年1月，卢里亚前往布鲁明顿的印第安纳大学，在一次著名的教师舞会上，他想到了如何证明细菌基因的突变。不久，他便与德尔布吕克合作发表了著名的“卢里亚－德尔布吕克波动试验”。这是信息学派的一项开创性成果，而他也成为了信息学派的另一位英雄。

T2噬菌体的模式图

卢里亚的第二项发明是X射线“致死”噬菌体的重组修复。卢里亚和德尔布吕克在合作中，发现了一些无法解释的现象，一些被X射线操作致死的噬菌体经过一段时间的沉默之后又奇迹般地复活了。1946年，卢里亚进一步的研究表明：这种致死噬菌体复活必须同时有两个或多个存在才能成功，原来这两个或多个噬菌体仍能感染细胞并在细胞中进行重组，重组的结果得到了一个具有破坏细菌功能的“活”噬菌体。卢里亚关于噬菌体重组现象的发现第一次表明，噬菌体也是有基因的，因为重组也是基因的行为特征之一。

DNA分子花窗

卢里亚的第三项成果是细胞基因限制或修饰现象的发现，那是另一次突发事件。1952年，他得到了一种特别的突变菌，噬菌体可以感染并杀死它，但并不释放出噬菌体来，卢里亚一直没有找到解释这一现象的答案。一天，卢里亚不小心将装有被噬菌体感染的大肠杆菌的试管打碎了——卢里亚的动手实验能力似乎并不强——他到隔壁借来了痢疾杆菌，他认为结果应该大致相同。结果被感染的痢疾杆菌释放出了噬菌体。这一结果使卢里亚感到既迷惑又兴奋，秘密揭开了：噬菌体在突变菌中被修饰了而不能生长，只有到其他菌种上才能繁殖，真是得来全不费功夫。

德尔布吕克与卢里亚因为选取了一种恰当的生物学研究材料，从而证明了噬菌体和细菌都有基因，这项重要贡献为分子生物学的诞生奠定了坚实的基础。德尔布吕克和卢里亚凭借这项发明于1969年荣获诺贝尔奖。

下面还是让我们来回顾他们的成长道路。

DNA分子的复制图解

马克斯·德尔布吕克，1906年9月4日，出生于德国柏林一个知识分子家庭，是著名美籍德裔生物学家。他的父亲是柏林大学的历史学教授，叔叔是神学教授，母亲是著名化学家李比希的孙女。他初临人世，就被浓浓的书卷气息，优雅的学者风度和严谨求实的科学精神所包围。童年与少年时期的德尔布吕克，除双亲眷顾之外，周围众多从事科研与经济活动著称的大家庭的翩翩才士对他影响也颇深。20世纪20年代后期，量子力学蔚然成风，当时他在德国哥廷根大学读研究生，这是一股震撼当时物理学界的革命性思潮。德尔布吕克紧随着时代的前沿，又开始把方向从天体物理学转向理论物理学。1930年在哥廷根大学获得博士学位之后，德尔布吕克先后赴英国，瑞士，丹麦从事博士后研究。英国的风土人情拓展了他的视野，在瑞士，他师从著名物理学家泡利，获益匪浅。尤其在哥本哈根物理所的两年当中，他又从物理学家玻尔那里学到了影响他一生的学术研究方法。玻尔当时提出场量子力学中的“互补性原理”，即电子的波动性与粒子性是互补的，并阐述了“互补性原理”在生物学中的适用性，这大大启发了德尔布吕克。他深信这一论述，并萌发了告别理论物理而投身遗传学的想法。

tRNA

1932年，德尔布吕克移居柏林。1933年柏林举行了“基础物理学之未来”研讨会。会议讨论的结果是：物理学近期内不会产生有意义的课题，而生物学正方兴未艾，一些物理学家将进入生物学。德尔布吕克大有英雄所见略同的感觉。

1934年初，由从俄国移民的著名遗传学家季莫菲也夫为领导，由物理学家和生理学家共同参与的一个研究小组正式成立，他们经常举行跨专业的交流切磋活动，德尔布吕克也参与了该项活动。他以非决定论的立场判断生命现象，推测出应当从遗传学领域发现生命的本质，因此有必要运用量子力学的有关理论认识遗传现象，于是他与季莫菲也夫等人进行了“辐射对果蝇的作用——放射性突变遗传现象”的研究，并发表了论文《遗传基因突变和遗传基因结构的本质》。此文建立了遗传基因原子物理学的模型，并倡导“遗传基因的高分子学说”，给理论遗传学打上了物理学的烙印。由著名物理学家薛定谔撰写的《生命是什么》一书还曾受到此文的影响。

摩尔根

1937年，德尔布吕克在玻尔组织的小型讨论会上，做了关于“生命之谜”的发言，其中把病毒的复制与细胞分裂，动植物有性繁殖进行对照，引起同行的高度重视。当时美国生物学家摩尔根的果蝇实验室是遗传学的权威理论，德尔布吕克为了更好地研究基因的本质与结构，他争取到了洛克菲勒基金会的资助，终于到位于加州理工学院的摩尔根实验室工作。在那段岁月中，他开创了生物遗传学的另一片辉煌图景。德尔布吕克在摩尔根实验室经过了很长一段磨合期之后，便着手开始研究他的第一个课题——“噬菌现象”。

刚开始，由于对摩尔根实验室的环境不是很适应，导致德尔布吕克科研工作进展缓慢。就在他遭遇很大困难时，同一实验室的埃里斯从污水中分离出噬菌体，并向他展示，由于无法直观地看到它，使德尔布吕克对此持怀疑态度。尽管如此，他还是提出了对噬菌体分阶段进行生长试验的设计，以便弄清它生活周期的几个阶段。于是二人共同进行了著名的噬菌体“一级生长的试验”。他们是这样进行试验的：以1：10的比例将T4噬菌体与细菌混合，并保证每个噬菌体都有机会侵入细菌。吸附若干分钟后将被侵入的细菌稀释到抗血清中，除去尚处游离状态的噬菌体，然后稀释到1%的浓度，接种于培养液中，并抽样测定噬菌斑数。侵入开始后，在24分钟内，培养液中噬菌斑形成单位的数目保持稳定，而且侵入滴度也不增加，这段时期称之为“潜伏期”。在24分钟后，培养液中噬菌斑数目骤增，再过10分钟才达“平稳状态”，此时侵入活性也不增加，此谓之“上升期”。达到平衡状态的最终滴度与被噬菌体浸染的开始滴变之比，叫做释放量。T4噬菌体的释放量为100，即每个被染细菌可释放约100个噬菌体。有关这一试验的论文发表于1939年。德尔布吕克在序言中指出：“过去有种错误观点认为，细菌病毒是一种化学分子而非生物。我们的工作则表明，某些大蛋白分子具有在物体内增殖的特性。”整个实验简单而高效，充分体现了德尔布吕克清晰、简练而朴实的研究风格。实际上，该实验与其说是解决了问题，毋宁说是提出了问题，开辟了新的研究方向。尤其是潜伏期噬菌体在宿主菌体内如何繁殖和生长尚不清楚。因此，这一试验也被公认为“现代”噬菌体遗传学之肇端。实践证明，德尔布吕克的方向是正确的，然而当初这一方向却被苏联的百科全书评为“对T群噬菌体研究方面所获得的资料万能化的倾向。”但德尔布吕克不同意这个结论，他更乐意把这一试验归功于玻尔当初对他的启发。

为探究“一级生长实验”中的未明之处，特意邀请意大利细菌学家卢里亚到纽约冷泉港实验室，和他共同研究噬菌体遗传现象，后来德尔布吕克转往范德比尔特大学任物理讲师，并正式创建噬菌体研究组。

1943年1月，另一项著名的“波动试验”，在卢里亚的设计下诞生了，用比较细菌体内因诱导而产生的耐受性与自然选择所产生的耐受性之间的差别，结果表明：细菌的耐噬菌体突变的产生是随机的。德尔布吕克对此进行了数学分析，显示突变产生的波动性呈统计学上的“泊松分布”。这一结果表明细胞变种的随机自发的选择性，成为细菌遗传学的一项突破，动摇了拉马克主义关于细菌只有获得性遗传而无突变性的偏见。1月底，赫尔希加入了他们的行列，“噬菌体学派”的核心形成了。科学史学家戏称这个核心小组由两个敌侨和一个“与社会不适应”者构成，因为据说赫尔希从不喝威士忌。

T3噬菌体侵染细菌的实验

著名的美国冷泉港学术交流中心

“噬菌体学派”每年暑期都要在冷泉港举行学术会议，旨为交换心得，培养新手，演示实验，还抽空举行文娱活动，出版有关刊物。为了进一步规范实验材料，描述用语和概念，1944年的会议达成了所谓“噬菌体条约”，即德尔布吕克提出的将研究对象集中在Tl－T7七个噬菌体株和它们的宿主菌——B株大肠埃希氏菌上的建议。噬菌体小组齐心协力、紧密合作，统一认识，最后终于弄清了噬菌体复制机制与过程，并证明它适用于一切病毒。

德尔布吕克在噬菌体学派中起到了举足轻重的作用。然而当研究组成员成果纷至沓来之际，个人的思路与未公开的发现却逐渐被保密，这恰是人事复杂，人心多变的一个例证。对此，德尔布吕克只好徒呼奈何。1953年，德尔布吕克就在学派如日中天时，认为自己通过对遗传学和生物学研究，并没有成功实现证实“互补性概念”适用于生物学，而认为分子生物学的发展前途有限，于是他一改研究方向，开始从事以“须霉”属真菌为模型的感觉生理学研究。遗憾的是，这种研究成果收效甚微，反而噬菌体学派也因此宣告解体。然而，世人并没有因此而淡忘了德尔布吕克数十年如一日作出的突出贡献。

1966年，《噬菌体和分子生物学开端》纪念文集出版了，这年正在德尔布吕克60寿辰之际，加州理工学院的同事们为此举行隆重庆典，来祝贺这位资深科学家的喜庆之日。1969年，因为噬菌体研究的杰出成就，德尔布吕克，卢里亚、赫尔希三人共同获诺贝尔奖。生理学或医学委员会的代表加德在介绍词中这样描述：“首要的荣誉应该归于德尔布吕克，他将噬菌体的研究从通常的经验主义范畴提升为精密的科学。他分析和确定了精密测量噬菌体生物学效应的条件，并和卢里亚一起制定了定量方法和建立了统计学的评价标准，有了这些方法和标准之后，进一步的深入研究才成为可能。”

髋关节

此时的德尔布吕克在科研学术界已具有很高的声望，他成为美国国家科学院院士和一些学术团体成员。但他并未在成就的巅峰上不思进取，他一如既往，并先后发表多篇对当代病毒学和分子生物学有深刻影响的论文。

天才就其本质而论只不过是对事业、对工作过程的热爱而已。

——高尔基