海洋细菌产生的大环内酯类化合物

海洋细菌产生的大环内酯类化合物主要为macrolactin系列大环内酯化合物。macrolactin最早由美国加利福尼亚大学海洋研究所Fenical小组的Gustafson等发现，该化合物是加州深海沉积物中分离得到的一株海洋细菌C-237的代谢产物。细菌C-237是革兰氏阳性菌，对盐有需求，不能用标准的生物化学方法鉴定。将该菌在常压下用标准方法发酵，从发酵液中以不同的量分离出了8个化合物，大环内酯macrolactins A～F（图5-1）和两种开链的羟基酸macrolactinic acid和isomacrolactinic acid及3种已知脂肪酸，这3种已知脂肪酸分别是丁酸、2-甲基丁酸和3-甲基丁酸。结构分析证明macrolactins A～F含有内酯环，而macrolactinic acid和isomacrolactinic acid不含内酯环。其中macrolactins A～F具有抗肿瘤和抗病毒活性。

图5-1　大环内酯macrolactins A ～ F的结构式

目前，macrolactin家族共有19个成员，其中macrolactins A～F一般会一起产生，但在发酵液中，macrolactin A分泌的时间较早且量较大（5～8mg/L），也是主要起抗肿瘤和抗病毒生物活性的物质。在标准琼脂平板实验中，macrolactin A能分别以5μg/disk 和20μg/disk抑制金黄色葡萄球菌和枯草芽孢杆菌。macrolactin A虽然只有中等抗菌活性，但是在体外实验中对B16 ～F10海洋黑素瘤抑制活性很好（半抑制浓度IC50＝3.5μg/mL），更重要的是，macrolactin A对单纯疱疹病毒HSV（IC50＝5.0μg/mL）和人类免疫缺陷病毒HIV（IC50＝10μg/mL）均有抑制作用。macrolactin F对金黄色葡萄球菌和枯草芽孢杆菌只有很小的活性，其他的macrolactin大环内酯能抑制金黄色葡萄球菌。除了以上macrolactins A ～F，还从海洋芽孢杆菌中分离到一系列其他macrolactin药物。Jaruchoktaweechai等从泰国Sichang岛周围的海泥里分离出Bacillus sp.Sc026，抑菌实验发现其培养液的乙酸乙酯提取液具有抗菌活性。经分离提取，获得3个大环内酯化合物，除已知化合物macrolactin F外，还得到了新化合物7-O-succinylmacrolactin F（图5-2）和7-O-succinylmacrolactin A（图5-3）。这3个化合物均对枯草芽孢杆菌和金黄色葡萄球菌有抑菌活性。日本的Adachi研究小组从海洋细菌Bacillus sp.PP19-H3的培养液中获得7种新的大环内酯（macrolactins G～M）和已知大环内酯macrolactin A和macrolactin F。大环内酯macrolactins A ～H均发现具有药理活性。

图5-2　7-O-succinylmacrolactin F的结构式

图5-3　7-O-succinylmacrolactin A的结构式