基因类肿瘤标志物

基因类肿瘤标志物(gene tumor marker,GTM)检测对肿瘤的诊断及疗效观察具有重要意义,主要用于肿瘤的早期发现、筛查;良性和恶性肿瘤的鉴别;肿瘤的疗效评估和复发、转移的监测。GTM可检测的肿瘤种类多达35种,敏感性和特异性较高。因此GTM不仅是恶性肿瘤的特异性标志,且对早期诊断具有重要价值。但GTM检测的假阳性率较高,大大降低恶性肿瘤的漏检率,可用于高危人群肿瘤的筛查,如GTM低于参考区间上限,患肿瘤的可能性很低,如GTM高于参考区间上限,应每隔4~6周复查。复查正常可能为炎症或自身免疫疾病干扰,复查仍高肿瘤的可能性较大,建议进一步做其他检查,并动态监测。

肿瘤是控制细胞生长的机制被破坏,使细胞的增殖与分化异常而导致的恶性生长现象。现已发现,调控细胞生长与增殖的基因有两类:一类是癌基因(oncogene),能促进细胞生长和增殖,并阻止其发生终末分化,其调控失常可导致肿瘤细胞的恶性生长;另一类是抑癌基因(anti-oncogene),能抑制细胞增殖,促进分化、成熟、衰老直至凋亡。癌基因和抑癌基因存在于所有正常细胞中,并行使重要功能。它们的结构和功能异常是细胞癌变的重要分子学基础,两者相互制约,维持细胞的正常生长。当癌基因激活及抑癌基因失活,往往导致肿瘤的发生。癌基因可以通过基因突变、染色体重排、基因扩增及获得启动子和增强子等方式激活,抑癌基因的失活多表现为基因的缺失、突变、重排及表达产物的失活。血清中出现癌基因与抑癌基因表达蛋白成为新一代TM,而抑癌基因异常在肿瘤发生中的作用可能比癌基因激活更重要。因此,抑癌基因成为癌变研究的新热点。

常用的癌基因有ras族基因和myc族基因等。ras癌基因不受细胞类型和分化阶段的限制,具有生物普遍意义的原癌基因。ras基因家族包括三个成员:H-ras、K-ras和N-ras,在DNA水平上它们高度同源,同源性达85%,相对分子质量均为21k D的p21ras蛋白,即p21,其表达与肿瘤预示、浸润及转移有关,在肿瘤恶变的过程中起引发作用,是肿瘤发生的“启动基因”。肿瘤患者常出现ras基因的第12、第13及第61位碱基发生点突变而使表达产物p21ras异常。ras基因突变多见于神经母细胞瘤、膀胱癌、乳腺癌、急性白血病及消化道癌症等。myc基因家族包括C-myc、N-myc、L-myc等。myc癌基因编码核内DNA结合蛋白,可调节其他基因的转录。myc癌基因的激活见于小细胞肺癌、神经母细胞瘤、淋巴细胞瘤等,而且多见于转移的肿瘤组织。C-myc癌基因,定位于第8号染色体的8q24区,在增殖活跃的细胞中表达常增加。

常用的抑癌基因有p53及RB基因等。RB基因是最早发现的抑癌基因,多见于儿童视网膜细胞瘤及部分骨肉瘤、乳腺癌、小细胞肺癌、前列腺癌、膀胱癌等。p53基因编码的p53蛋白可维持细胞的正常生长,抑制恶性增殖,是目前所知与人类肿瘤相关性最高的一种抑癌基因, 60%~70%的恶性肿瘤中发现了p53基因的缺失或点突变。p53抑癌基因失活见于结肠癌、肝癌、肺癌、白血病、食管癌、乳腺癌、骨肉瘤等。p53和RB基因的失活常同时出现于肿瘤细胞中,提示两者可能有协同作用。