感觉空间的代表是如何形成的？

脑的空间图像是如何形成的？哪一类型的空间信息被传入纤维连接到海马的位置细胞？2005年，挪威的E. Moser和M.-B. Moser发现，位于内嗅皮层的神经元，其轴突形成穿通通路来到海马，以与海马位置细胞非常不同的方式在空间作图。当动物处在特定的独特位置时，海马位置细胞放电；而与海马位置细胞不同，这种被称为网格细胞的内嗅皮层神经元当动物处在任何一个规则排列的位置时就会放电，而这些位置点的特点是形成三角形网格样排列。网格允许动物在笛卡尔式外部坐标定位，它不依赖于情景、标志或特定标记物。由内嗅皮层输入所携带的网格化空间信息，在海马中转换为独特的空间位置，其代表就是位置细胞的放电［8］。

在开放场中，网格细胞展示明显的周期性空间反应；但在一维路径中，网格细胞活动是非周期性的。实验表明，这种一维路径中的反应乃是周期性网格的一个切面［12］。

神经科学的巨大挑战是领悟联络皮层的神经计算。联络皮层是当哺乳动物进化时，大脑皮层扩展最大、分化最厉害的部分，它被认为深刻地贡献于人类高级认知的出现。在本章中，我们把位于内侧内嗅皮层（medial entorhinal cortex，MEC）的网格细胞作为一个范例，了解皮层加工阶段的网络计算。在此阶段，放电型式的形成主要不是由于输入感觉信号，而在很大程度上是由于局部神经元回路的内源性特点（图13-1）［4］。

理想主义者争辩说，六边形的房子是绝对空间的必需形状，至少为了我们的空间知觉。——博尔赫斯（J. L. Borges）(2)

神经系统进化到了能够作出适应性判断，并对内外环境变化作出行为反应。为了能够作出适应性反应，神经系统在活动型式方面再创造内外世界的特点，这种活动型式被称为神经代表。代表可以看作一群动态的细胞，它们的活动型式与外在世界的特征有关联。通过应用一种适合于脑计算的语言对环境加以再创造。“代表”的作用被认为是介导了选择合适的作用，以便对来自动物环境的刺激布局作出反应。既然内部代表在引导行为方面如此重要，了解它们的机制便成为当代神经科学的一个中心任务［4］。

代表曾经在不同的水平受到研究，从最早的感觉系统阶段的研究，在那里感觉图像重造了感受器的空间组构，直到联络皮层的最高级水平，在那里代表与激活的感受器群体形式已经很少有相似性。在代表性等级的基底部（靠近感受器群体）实现代表形成的机制，已经被广泛探测过，特别是在视觉系统，但很少知道高水平的代表是如何形成的。到了高层次，代表更强地依赖于皮层的内源性计算。本章目的就是讨论内侧内嗅皮层（MEC）神经代表的机制，这里已经靠近皮层等级的顶峰。在讨论时，我们应用研究得比较透彻的初级视觉皮层代表作为参考［4］。

对于网格细胞，归纳起来可以说：

①皮层代表用一种适合于脑计算的语言重新创造外在世界的特征。这种“代表”以不同复杂水平的层次存在着，从把外周感受器的空间组构相对简单地转换为初级感觉皮层的代表开始，一直到大脑皮层的高层次水平。高层次水平的“代表”已经看不到与任何一种感受器群体特征的可觉察的相互关系。MEC网格细胞是高水平皮层代表的一个例子。

②已经被深入研究的初级视觉皮层的型式形成和转换过程可能为我们提供线索，MEC神经回路的计算是如何发生的。

③网格细胞是一些空间调制细胞，它具有按照周期性六边形空间排列特征的放电野，在几种哺乳动物，它被鉴定存在于MEC及其周围脑区。网格细胞为高水平的联络皮层的神经回路计算提供了一个窗口，因为这里离开感受器及运动输出已经有好几个突触了。

④网格细胞为内嗅皮层-海马空间图像提供了一个度量。网格型式的规律性结构可能依赖于路径整合。

⑤网格细胞同时展示定位及非定位的组构。放电位置是非定位的，而沿着从MEC背侧到腹侧轴的网格量程（scale），以不连续的步骤改变。网格模块的这种复杂组构与感觉皮层的组构不同。在后者中，许多变量以连续排列的形式被代表。

⑥说到网格细胞六边形放电型式形成的机制，它的许多特点都指向一个“连续吸引子网络”（continuous attractor network）机制。这种机制的准确含义（implementation）如何，仍不清楚。但据认为，连续吸引子网络依赖于网格细胞之间优先的不对称连接，它们同时具有类似而并非完全同样的网格相位。但这种连接的存在与否还有待于实验的证明。

⑦网格细胞为海马位置细胞提供了主要的空间输入，但是边界细胞也可能有贡献。从显然是普遍存在的内嗅皮层空间代表，转变为环境特异的海马空间代表，其机制可能涉及局部神经回路机制和突触可塑性机制。把内嗅皮层向海马位置细胞输入的动力学与其相对贡献两者加以区分，仍然是一个非常具有挑战性的领域［4］。

大脑皮层的主要特征之一是层次组构。大脑皮层基本上分为两类，新大脑皮层（又称为同形皮层）一般包含5～6层，另一类称为异生皮层，其特征是具有3个层次。在这两种类型之间还有转化区，其层次数目为3～6层。内嗅皮层、前下脚（presubiculum，PrS）、旁下脚（parasubiculum，PaS）都属于转换皮层（图13-10）［4］。

图13-10　大鼠脑右半球的海马结构及旁海马区（彩图见图版此处）

（a）显示大鼠脑右半球，聚焦在海马结构及旁海马区，左侧是通过大脑半球的水平切面，右侧显示基于大鼠的Waxholm空间(3)的大脑半球正中矢状切面。背侧到腹侧位置用通过半球的虚线表示。加在一起，这些图像演示海马和旁海马区的关键性位置，包括齿状回（DG）、CA1—CA3、下脚（subiculum）、内侧内嗅皮层（MEC）、外侧内嗅皮层（lateral entorhinal cortex，LEC）、PrS、PaS。个别亚区的边界及范围用颜色标出。（b）显示前海马结构和旁海马区的标准连接模型，MEC提供输出到海马结构。其中，MEC的第Ⅱ层投射到DG、CA3、CA2，它的第Ⅲ层投射到CA1和下脚。CA1和下脚提供输出到内嗅皮层的第Ⅴ层。所有内嗅皮层的层次似乎是交互连接的（用双向箭头表示）。这个连接路径（绿色）平行于类似的组构路径，开始和终止于LEC（灰色）。这两条通路汇聚到DG、CA2、CA3的单个神经元上，但是靶向CA1和下脚的不同神经元。来自以及去向MEC的投射，连接靠近CA2的CA1神经元（近侧）以及靠近PrS的神经元（远侧），相反的型式投射来自与到达LEC。MEC的选择性输入，发源于PrS和PaS。（图引自［4］）

MEC和海马是脑的外部空间神经图像的一部分（图13-10）。多种功能的细胞类型贡献给这种代表。第一个被发现的空间细胞类型是位置细胞（place cell），位置细胞是海马细胞，当动物处于环境中某一位置时，它就选择性地放电。20世纪70年代描写了位置细胞以后，30多年后又发现了网格细胞（grid cell）。网格细胞在MEC中，位于位置细胞的上游，多一个突触。网格细胞是一种位置选择细胞，在多个、分离、成有规则排列距离的位置上放电。这些放电的定位形成了一个六边形的型式，覆盖到可以被动物所利用的整个空间（图13-11a）。虽然从一个环境改变到另一环境时，位置细胞群体的变化无法预计，但网格细胞的位置关系是维持不变的，反映了网格细胞不依赖于个别环境情景性细节的空间结构。由于网格图像的这种固定结构及其具有的空间周期性，网格细胞被指认为一种局部空间的脑度量［4］。

图13-11　网格细胞的基本特征（彩图见图版此处）

（a）大鼠内侧内嗅皮层（MEC）第Ⅱ层网格细胞的空间放电型式。灰色不规则曲线显示正在找东西吃的大鼠在一个2.2m宽的正方形空间内走动的轨迹。网格细胞锋电位所在的定位，重叠在轨迹图之上，显示为黑色，每个黑点对应于一个锋电位。注意网格细胞放电野的周期性六边形型式。（b）一对网格细胞（显示为绿和蓝）放电型式的卡通，演示网格尺度（scale）、网格朝向（orientation）及网格位相（phase）之间的差别。左边和中间图的线条表示网格型式（此型式决定网格朝向）的两个轴，图中右侧叉叉表示网格位相（网格野的x-y位置）。（c）网格尺度的模块组构。网格的空间距离作为沿MEC记录途径位置的函数，细胞（灰色圆圈）从背侧到腹侧按等级次序，每一个分图是一个四极管的记录。在每个四极管记录中，网格空间距离以分离的步骤增加。（d）显示各模块网格尺度增加的原理图，它服从几何行进（geometric progression）的规则。从一个模块到下一个模块，平均网格尺度以一个恒定的因素增加（这里是1.4）。（图引自［4］）

位置细胞和网格细胞是在大鼠脑内发现的，但类似的细胞以后在小鼠、蝙蝠、猴、人类也有报告。虽然对内嗅皮层-海马空间代表的大量研究，用的仍然是啮齿动物，但是各种动物内嗅皮层-海马的放电与可测量的外部世界（动物位置）特征之间，都呈现强的对应关系。这使得空间代表的神经回路，成为强有力的实验模式系统，通过它可以了解高水平联络皮层的神经计算，这里已经远离感受器和运动输出有多个突触了［4］。

网格细胞的规定性特征是它们的六边形放电结构（图13-11）。然而网格细胞在网格距离（网格野之间的距离）、网格朝向（网格轴的旋转）、网格时相（放电顶点的x-y定位）等方面都是有差别的。网格细胞展示不同程度的不对称性及周期性。在三角形网格轴中，沿一个轴的表达可以比沿另外两个轴的表达更强。总体来看，各种不同类型的网格细胞规定了动物在环境中相对位置的图像。因为网格细胞的间隔是有差别的，所以局部环境中的每个位置关联到活性细胞的特定组合，就使得神经元能够进入结合活性，从而忠实地读出动物所在的部位［4］。

网格细胞的图像是动态的。“动态”的意思是说，它的激活是受动物在空间的运动所驱动的。网格细胞的活动为了要赶上当前的情况，符合当前的活动，一定要能够接受对应于动物位置变化的感觉信号。仅有少数几类感觉输入足够经常地让网格代表进行平稳的翻译。这种输入包括本体感受性和动感受性的反馈，还有前庭信号、视觉信号。与自我运动输入起第一位作用及稳定暗号输入起第二位作用相一致，当视觉和嗅觉标记被去掉以后，网格细胞仍然保持其六边形的放电型式。在各种环境底下，成对网格细胞倾向于维持空间放电的相互关系，而不依赖于标志性特征。这是如所预期的，如果此运算是基于自我运动的话［4］。

网格细胞强烈依赖于运动暗号，这一特点可能提示一个作用，即它的代表是基于路径整合。通过路径整合过程，动物保持其位置，这里面整合了一段时间内线性的和角运动的行进速度，从而得出相对于参考位置的空间位移（例如路径的出发位点）。位置细胞和网格细胞两者都表达路径整合的结果，其意义就是放电野经常可以关联到运动离参考位置的距离，而不是从静态视觉暗号的输入开始。在最近的工作中，在MEC内鉴定了一群专用的细胞群体，此群体的作用是作为跑动速度的线性代表。通过整合一段时间的速度，这些速度细胞可以向网格提供关于位置变动的信息。速度细胞及网格细胞在路径整合方面的作用与一些实验观察相符，即如果大鼠的MEC有病变，它就不能够行走回到原来的出发点。在此情况下，只有自我运动的暗号是有用处的。当然，路径整合机制可能存在于多个脑回路中，因为有事实表明，与大鼠不一样，人类以简单自我运动为基础的行走，在包括内嗅皮层在内的损伤以后，仍然可以保持无损（spared）［4］。

路径整合只能够用来计算从固定参考位置开始的位移。为了把路径整合坐标与绝对位置关联起来，需要静态暗号。有一个事实，那就是在各种测试情况下，网格位相和网格朝向都保持稳定，而在圆柱形环境中，网格野沿着外面的参考点旋转。以上实验提示，网格坐标是锚定于外环境的。在区隔化迷宫中所做的实验提示，网格图像锚定在许多位点，而且经常锚定在靠近环境的显著特征点。经常锚定可以防止由路径整合积累起来的差错而导致漂移。然而，网格图像以何种频率进行更新尚不清楚。网格图像可以重锚定到有规则的间隔，例如局部θ节律的某一周期，或者根据环境中特定的暗号可以重新进行调节［4］。

虽然网格野可以被感觉输入所调制，但这种输入尚不足以解释网格型式本身是如何形成的。六边形的网格型式并不反映在输入到网格细胞的多种感觉的任何一种当中，这提示它的产生是MEC内源性的，或者是在更广阔的旁海马回路里面，而MEC仅是旁海马回路的一部分。这种可能性证明了对网格细胞之网络功能构筑的更切近的看法［4］。

网格细胞的组构，部分是定位性质的，而部分是非定位性质的。由网格尺度显示的定位组构是从这个意义上讲的：在MEC背侧部分，网格细胞具有小的野，野之间有小的距离；而在MEC的更腹侧水平，较大的网格尺度占优势。相比之下，网格形式的位相并不展示可分辨的大尺度的定位。在MEC的所有位点，局部网格细胞集群显然覆盖了整个网格位相的范围。网格位相的分布类似于分散的点点，或者所谓“盐和胡椒样”组构。这种反应特征在几个感觉皮层上都看到过，例如啮齿动物梨状皮层的嗅觉代表，或者视觉皮层有关朝向的图像等。然而，网格位相的细尺度定位还不能被排除。一般而言，同时记录下来的细胞样品目前还是少量的。四极管记录的分辨，尚不能允许我们做尺度小于50～100 μm的解剖学图像。因此，需要发展更好解剖分辨的研究途径，这样我们才能够估计网格功能的微构筑［4］。

缺少网格位相的定位，并不能排除存在着具有独特功能的分离细胞集群。在最近的实验中，每个动物已经记录了多到200个网格细胞。研究结果提示，与早期小样本研究的资料相一致，存在着类似的网格尺度、网格朝向和网格不对称性，但是具有不同网格位相的网格细胞簇组成细胞模板（图13-11c）。短网格波长（间距）模块优先分布于MEC的背侧端。朝向MEC腹侧方向，大尺度模块相继增加，但不抛弃短波长模块。网格尺度的增加是不连续的。如果网格模块从短到长按波长区分，则从一个模块到下一个模块波长的平均增加因子为1.4，网格模块具有几何渐进特性（progression；图13-11d）。同时，每个模块的细胞数目减少。理论分析提示，这样一种组构方式或许可以从最少数目的网格细胞得到最大的空间分辨。通过这样一种构筑，可以从有限数目的一群神经元获得极大化的信息。这种情况使我们想到视网膜里面给光细胞和撤光细胞数目之间的平衡关系，这种平衡曾经显示可以与共同视觉场景的统计学结构相匹配［4］。

模块内部网格细胞的功能性相关，以及与其他模块网格细胞的分离，提出了一种可能性，即网格的网络包含有解剖上互相重叠的亚网络，这些亚网络展示强的内源性耦合，但与其他亚网络则仅有弱的耦合。今后的关键问题应该是：确定哪些细胞在此网络内有线路连接在一起，这些线路连接发生在哪个神经发育阶段，以及同一个网络的细胞如何互相找到对手。对于视觉皮层的功能图像来讲，有关这个问题已经有了不少信息。现在已经可以很合理地确定，活性依赖的机制参与了图像的形成，或者按啮齿动物的特殊情况，把带有特定反应特征的细胞连接起来。视觉通路连接的基本组构的建立，发生在视觉经验之前，由于自发的相关活性（视网膜和皮层的波），或由于在发育的出生前阶段克隆相关神经元的缝隙连接的耦合。还不清楚的是，是否实现网格细胞群体的模块构筑的发育过程，也依赖于类似视觉皮层的机制［4］。

网格模块的这种复杂性质，与另一些皮层系统里面出现的连续变异代表的组构，是有区别的。例如在猫和猴的视觉皮层，朝向选择细胞组构成为连续的针轮样（pinwheel-like）结构，这个结构通过一个180°的朝向周期（180-degree orientation cycle）对各个朝向进行连续作图。除了在针轮的最中心点及方向敏感区的交界点，这些动物的朝向图像是平滑的。因为朝向是圆形的，所以为了得到适宜的连续性，可能需要针轮样排列。其他参数的作图，都是沿着整个皮层表面连续的，例如视觉优势柱、不一致性、空间频率，当然还有空间位置等。一个令人瞩目的例外是，在啮齿动物视觉皮层上，朝向调谐也有“盐和胡椒”样的组构。对这些例外情况的可能解释在于皮层区域的相对尺度、放大因子以及感受野的分散。由于这些因素，如果需要使所有刺激参数在视觉空间的每一个区都能够有所代表的话，则散置组构就成为必需。如果小鼠皮层柱的尺度有猫的那么大，而不是小的、像“盐和胡椒”样的组构的话，那么在视野的任何部位，小鼠只能看到一个刺激特征，例如朝向。我们只能推测，对于MEC内网格位相的“盐和胡椒”样的代表，是否也可以进行类似的解释；在具有较大MEC的哺乳动物中，网格位相是否可以进行定位的代表，如同动物的觉察空间那样［4］。

最后，MEC网络不仅仅包括网格细胞。网格细胞与头朝向细胞（head direction cell）互相穿插在一起。所谓“头朝向细胞”，是指仅当相对于外部暗号，大鼠头朝向某一方向时才放电的那种细胞。第一次发现的这种细胞位于靠近前下脚（presubiculum）部位，以后也在MEC当中记录到了。网格细胞和头朝向细胞进一步又同边界细胞（border cell）混杂在一起。所谓“边界细胞”是指唯一地当大鼠靠近环境的显著边界例如记录空间的墙壁或是平台的边缘时才放电的那种细胞。MEC网络还含有前面讲过的速度细胞，当动物奔跑速度增加时，速度细胞的放电频率单调地增加，它无关乎大鼠的位置或头的方向。在下脚还有具边界鉴定放电特征的细胞。网格细胞、头朝向细胞、边界细胞、速度细胞，这些是功能不同而又有关联特征的群体，它们互相穿插在一起。有关这种功能细胞在MEC中的混合存在，有一个有趣的比拟。在视觉系统中，在视觉皮层V2（较少程度在V1），或至少在灵长动物的V2，编码颜色的细胞和编码不一致性、朝向、运动、空间频率以及其他特征的细胞都共同存在，虽然某种程度上还有点分离开来，或者存在于某一个区隔里面。在视觉皮层上如同在MEC那样，功能特点分布到分离但又不互相混合的细胞类型中［4］。

网格是如何形成的？吸引子网络（attractor network）是目前比较受公认的一种机制解释，但不是唯一的。网格细胞的几个特征指向一点，即局部回路计算可能是网格型式的来源。当动物进入不同的环境，或某一次有过某些变动而改变了网格尺度以后，例如暴露到一个不熟悉的环境或者记录空间受到压缩的环境等，在网格细胞模块中，细胞聚集体在网格位相、网格朝向、网格尺度等方面以一种相关联的变化作出反应。在所有的情况下，一对细胞的放电野的相互关系仍然保存，虽然个别细胞的特征已有大的变化，而且与感觉输入没有任何显著相关。这些实验观察的结果与一种观点相一致，那就是网格细胞的操作像相互连接神经元的集合体，其活动型式沿着吸引子状态的一系列连续统（continua）而运动（图13-12）。吸引子模型提供了关于网格细胞的强有力工作假说，但也有人提出过其他的机制，例如认为是θ节律的膜电位振荡之间的干扰。网格细胞的振荡性干扰模型可以解释有关网格细胞的某些重要实验研究，但也有逐渐增加的实验证据不支持这种模型的简单形式。本章将聚焦在以吸引子网络为基础的机制［4］。

图13-12　网格细胞的兴奋性和抑制性吸引子模型（彩图见图版此处）

（a）（b）（c）有几种连接型式可用来解释网格细胞吸引子模型的六边形放电型式的产生，这些模型包括墨西哥帽连接型式（a部分）、墨西哥帽样连接型式（b部分）、步进样抑制性连接型式（c部分）。连接型式在它们相位依赖的突触加权复杂性方面是有所不同的。在墨西哥帽连接模型中，细胞有越来越减少的兴奋性连接，同时结合有越来越增加的抑制性连接；而在墨西哥帽样及步进样连接性的模型中，这两种模型都应用单纯的抑制性连接，不过抑制野有不同的形状。所有3种连接型式都产生六边形网格型式。（d）步进样连接型式模型导致自发地产生六边形的网格形式。相继层次演示不同发育阶段的网络（0～500 ms），不同的阶段有个别像素对应于单独的个别神经元，各个神经元排列起来按照每个层次里面的网格时相。神经元的活性用颜色编码，下方为颜色码的横杠。两例神经元的连接半径R显示为白的和绿的圆圈，直径为2R。（e）按照（d）模拟在一个圆形舞台上的单神经元活性（红点）。W0是抑制连接性的强度。可以看到，W0和R调节网格野和它们相隔距离的大小。（f）外部兴奋性驱动对于网格的形成是必需的。锋电位分布作图（在左边，如在小图e），以及方向性的调谐曲线（放电频率作为方向的函数，在右边），其特点是有强的兴奋性输出和弱的兴奋性输入。当外部输入降低到一个关键数值以后，层次神经元的活性就容易畸变，而在一个时间平均作图上的六边形结构就看不清楚。与此同时，头部的朝向输入变成优势来源的输入，细胞变成有方向性的了。（图引自［4］）

吸引子网络的观点是一个在理论系统神经科学方面最具影响力的观点。吸引子网络的看法可以追踪到赫布（D. Hebb，1904-1985）。他争辩说，共同放电神经元之间的互相连接将会变得更强，比之网络的其他部分。这样就形成了所谓赫布细胞聚合体。这个群体中一小群神经元的激活将导致其余神经元的激活。在赫布群体中，通过神经元连接起来的强连接回返性活性之激活，可以是自我维持的［4］。

有一项具影响力的理论研究为连续吸引子观点铺平了道路。甘利俊一（S. Amari）显示，在神经元按照圆圈排列的网络中，稳定的局限化活性型式可以维持下来。这样，随着离开圆圈的距离增加，每个神经元的兴奋性连接依次减少，而抑制性连接增加，这种连接方式就称为“墨西哥帽式连接”（Mexican hat connectivity）。自从这个研究以后，“连续吸引子”就被用作为模型，用来解释各种感觉、非感觉的过程，包括运动皮层的代表、运动投射、V1区的朝向选择性、眼睛位置、头朝向细胞之方向性调谐（tuning）、动物在空间的位置。海马位置细胞放电即其一例［4］。

在去除光线及其他感觉刺激以后，网格细胞仍然维持其活性形式。这个事实指向了一点：它是一种自我维持机制。不足为奇的是，发现网格细胞以后，很快就引入了几个连续吸引子模型，用来解释空间周期性放电的形成。所有这些模型都分两个阶段。第一，细胞按照网格相位在线路网上排列着。当网络具有墨西哥帽式连接时，局部定位的活性（也就是一个“碰撞”）会形成，也即通过兴奋性连接，那些具有类似网格相位的细胞连接起来，或它们受到较少抑制，比之那些具有较大相位差的细胞，后者经常显示互相抑制。在多个网络位置可以形成碰撞，带有重复性的相互作用导致形成网络排列的六边形碰撞型式。或者，碰撞发生在单个位点，而当活性碰撞回到环形线路网的同一个位置时，周期性放电就出来了。在这两种情况下，局部活性一旦产生，作为对网格细胞非对称速度及方向输入的反应，碰撞就经由路径整合（path integration）而向前移动。这种情况镜像于另一情况，即建议用来解释头朝向细胞的机制。当碰撞跟随着动物运动而发生时，每个个别细胞就表达网格型式的活性［4］。

如果网格型式产生于大量神经元的相互作用，网格细胞也可能在MEC以外具有类似网络构筑的神经回路里存在。然而在四极管记录中，迄今为止网格细胞只在MEC以及邻近的前下脚及旁下脚观察到。最近有报道，癫痫病人有类似的网格活性，此脑区被称为扣带（cingulum），但是报道没有提及电极定位的图像。现仅按此病人的常见情况，假定其电极植入的投射路径。很有可能此锋电位来自靠近的前下脚或旁下脚，这个位置在啮齿类也含有大量的网格细胞。迄今为止还没有已发表的证据，说明网格样活性在连续的旁海马区以外出现，旁海马区包括MEC及前下脚和旁下脚［4］。

但是，如果我们特定地搜寻那些共享MEC返回连接型式的脑区，会不会发现网格细胞呢？返回兴奋性连接是新大脑皮层的正常构筑特点之一。在层与层以及每层的内部之间，这种连接可以很广泛。例如，在大鼠“桶状皮层”第Ⅳ层的有棘星状细胞之间，在进行离体多膜片钳记录时，估计可有多达24%的细胞。另外，在视觉皮层的锥体细胞中，据估计连接程度可能更高。类似地，密集连接在几个异生皮层（allocortical）及异生新皮层的转变脑区也被发现，例如在嗅皮层、海马CA3区、下脚、MEC的Ⅲ—Ⅵ层。相比之下，很少有这样的网络，唯一地仅有抑制性的连接，如同MEC的第Ⅱ层那样。这类神经网络可能在前下脚和旁下脚存在，在那个脑区做全细胞记录时，如果局部给予刺激，则结果提示第Ⅱ层第Ⅲ层的兴奋性连接是稀少的。这些资料还需要通过直接的细胞记录加以证实：是否仅仅在那些展示网格型式的脑区里唯一地具有抑制性连接。这种可能性是有趣而吸引人的［4］。

然而，在异皮层旁海马皮层以外有两个脑区，其抑制性相互连接明显的程度，如同MEC的第Ⅱ层一样。其中一个脑区是嗅球。在那里，主要类别的兴奋性神经元——僧帽细胞，几乎唯一地通过抑制性颗粒细胞进行连接。第二个脑区是齿状回，来自齿状回颗粒细胞的苔状纤维在门区（hilus）有广泛的侧枝化并优先靶向中间神经元。中间神经元投射回来，到颗粒细胞，而颗粒细胞之间没有报道提到有直接的兴奋性连接。这样，嗅球和齿状回含有MEC构筑的几个关键元素，然而在那里面没有报道提及网格细胞。嗅球明显位于脑空间系统以外，齿状回颗粒细胞有多个放电野但缺少空间周期性。颗粒细胞里面缺少网格型式，这可能就反映了MEC和齿状回神经回路之间的某些区别。例如，可能缺少来自速度细胞和头朝向细胞直接向齿状回的输入，或者颗粒细胞的强的膜电位超极化。在MEC中，去掉兴奋性输入以后，也就是细胞膜超极化，根据推测，网格细胞六边形结构的活性就会丢失［4］。

如果MEC的第Ⅱ层有这样一些独特特征，那么这一层里面的哪一类细胞是网格细胞呢？第Ⅱ层网格细胞可能是星状细胞，也可能是锥体细胞，因为第Ⅱ层的兴奋性细胞有2/3是星状细胞，而至少其半数具有网格特征，因此有相当比例的网格细胞可能是星状细胞。这一点与研究结果相符合。研究发现，网格细胞的细胞内记录可以在固定头部的小鼠、在虚拟的环境中得到。在这些研究中，大多数第Ⅱ层网格细胞有星状细胞特异的形态学和电生理学特点。有提示认为，许多网格细胞是星状细胞，这符合一个事实，就是星状细胞是Ⅱ层投射到齿状回和CA3区的主要发源细胞。另一个事实是，在向海马投射的MEC神经元中，网格细胞是丰富的。然而，这些实验观察并不能排除某些网格细胞是锥体细胞。网格细胞也存在于深层的MEC层次，在那样的层次里面没有星状细胞。锥体细胞可以应用不同于第Ⅱ层抑制性机制的机制，更有点像墨西哥帽的兴奋-抑制构筑，这是当初建议用于网格细胞的。或者，网格型式仅仅是从星状细胞通过连接传播的。如果能够做细胞内记录并且染色大量的活体动物细胞，那对于网格细胞的细胞实质到底是什么，将会得出更有决定性意义的结论。重要的是，解决这个问题要考虑在某些网格细胞吸引子模型里面，星状细胞网络之中心作用［4］。

空间的内嗅皮层代表与海马位置细胞图像是相辅相成的。网格细胞和位置细胞之间的显著差别在于，位置细胞不像网格细胞，前者经常会在环境之间完全重新作图，甚至在同一环境的不同经验之间。但在不同的作业条件下，网格细胞群体展示了与空间相关联的放电形式，位置野的活性亚群可能完全被改变，而在那些仍然是活性的细胞中，放电位置的组合通常是不相同的。这样，内嗅皮层-海马神经回路有两个空间图像。一个图像独立地表达环境的度量，不依赖于标志物的特定形状（网格细胞）；而另一个图像包含了半正交型的代表，这种代表是对个别环境独特的（位置细胞）。也就是说，一个是一般性的空间图像，另一个是特定空间的为数众多的图像［4］。

自从发现网格细胞以来，曾经提出了这样的问题：位置细胞是否源于网格细胞输入的转变，其位置在位置细胞上游一个突触，在MEC的第Ⅱ层和第Ⅲ层？与之相比较，在视觉皮层上，朝向选择细胞被提示是发源于同心圆野的线性总和；同样，位置细胞的发生被建议为来自网格细胞输出的线性总和，它们具有相互重叠的网格位相但不同的网格尺度。同时其他模型提示，位置野可以产生于任何弱的空间输入，例如周期性的或非周期性的，只要局部海马回路含有这样的机制，通过回返回路或通过赫布样可塑性，能够进行局部信息的放大。网格细胞和位置细胞的关系更复杂些，因为一些实验资料提示，不仅有网格细胞，还有其他功能细胞的类型，它们也可以从MEC投射到海马。来自内嗅皮层输入到海马的边界细胞特别令人感兴趣，因为早期计算模型指向这种细胞，认为它们是位置敏感活性的潜在来源。这些模型提示，位置细胞接受的输入，来自假设性的海马以外大脑皮层的“边界向量细胞”，这些细胞的放电频率反映局部环境对特定边界的距离及方向。MEC的边界细胞组成了这类细胞的特异亚群，它们的放电仅仅发生在边界。在下脚也曾观察到，有的细胞之反应峰出现在离开边界的距离增加处，但这些细胞并不在MEC的海马投射细胞范围内。有些实验事实与内嗅皮层的边界细胞贡献于位置野形成的看法是相一致的：在靠近角落及边壁的记录环境处，有大量的海马位置野，而中央区则较少。考虑这样一个事实：幼鼠第一天进行向外探索，它的边缘细胞就具有成年样的特征，所以从这些细胞来的输入可以解释一个谜：位置细胞的成熟要早于网格细胞，而这恰恰违背了网格细胞到位置细胞转变线性总和模型的预测。这些发现提出了一种可能性，那就是边界细胞所起的作用是在年轻动物中驱动位置细胞；而当动物渐渐变老的时候，网格输入起着越来越重要的作用，可能是更强地贡献于位置代表的度量方面。这种发育是否伴有位置细胞基于路径整合而增加测绘环境的能力，还有待确定［4］。

虽然海马似乎接受内嗅皮层各种类型细胞的输入，但不清楚的是，来自特定功能群的神经元例如网格细胞并到达个别海马位置细胞的输入，它们是功能上广泛的，还是某种输入占优势的。如果输入是混合的，那么一个明显的问题就是：这种输入如何有选择地转变为稳定的、空间局限的放电野呢？与之相比较，根据对输入到初级视觉皮层（V1）的朝向选择神经元的研究，可获得某些线索。例如有研究表明，通过成像V1区第Ⅱ层、第Ⅲ层个别神经元树突棘的钙，可以看到突触的输入作图到对漂移栅格的反应。研究显示，各树突棘有朝向优先的异源性，虽然某些细胞展示了相当均匀的树突反应。另有研究运用了更灵敏的钙指示剂、更多的细胞数目，证实突触输入是异源性的，也证明了细胞输出可以根据突触输入的平均调谐而得到预计。类似的异源性也可能存在于内嗅皮层到个别位置细胞的输入。要是如此的话，位置野的特点就可能不仅取决于不同功能输入的相对数目，也取决于突触强度、靶细胞内的树突机制，以及局部回路机制的变异［4］。

内嗅皮层有这样广谱的输入渠道可供利用，这种情形对于海马位置细胞的信息编码有好处。与多种细胞类型的连接将允许内嗅皮层和海马细胞群体具有功能耦合的动力学。γ振荡为有选择的细胞群体的动态耦合提供了机制。CA1区的位置细胞通过快速γ振荡耦合到MEC细胞群体的空间调制，而低频β-γ振荡使之可以与内嗅皮层外侧部的编码嗅觉的神经元相耦合。因为β和γ波段（epoch）是短时程的而且是区域特异的，所以位置细胞可以与一系列内嗅皮层的细胞群体发生动态相互作用，这些群体携有不同形式的信息。个别功能输入的有效程度依赖于行为，例如动物跑动的速度；与行为学习的进化相平行，这提示了位置细胞输入之间的平衡是经验依赖的［4］。

最后，MEC和海马的空间细胞之间是双向连接的。虽然网格细胞或边缘细胞对于形成位置细胞是必需的，但位置细胞也可能通过直接和间接的连接，影响MEC的空间图像。当海马失活以后，网格细胞就丢失了它的六边形放电型式。网格细胞反而变得对其他影响有反应了，例如对头方向信号。网格结构的去除，强烈地关联着网格细胞诱发放电频率的下降，此现象与需要外源性兴奋性输入这一点是相符合的，而且这种需要是由网格细胞抑制性神经网络的建议所提出来的。依赖于来自海马或其他部位的外部兴奋，并不排除海马的反向投射对于影响网格细胞其他功能的意义，例如更新基于环境特异图像而存储在海马里面的位置坐标［4］。

网格细胞并非啮齿类所特有。最近的研究表明，埃及大蝙蝠（fruit bat）有网格细胞。这种蝙蝠属于翼手目（Chiroptera），它在哺乳动物进化的早期就分支出来，甚至在啮齿类与灵长类分开之前。不同目之动物有网格细胞存在，这提示，网格细胞在进化的早期就出现了，有可能存在于范围广泛的各种哺乳动物中。网格细胞甚至有可能存在于爬行类如蜥蜴，或者存在于硬骨鱼中，这些动物具有类似于哺乳动物海马的脑回路。这些动物在空间里的移动方式，与啮齿类及蝙蝠差得并不太远。这个可能性由于这样的事实而被增强，那就是乌龟、金鱼的游弋依赖于哺乳动物海马的同源结构。迄今所描写的空间调谐细胞，都发现于系统发生上古老的脑皮层区。这个事实的发现符合一个观点，那就是有一套共同的神经回路机制，以使广泛不同的动物物种能够应对空间环境［4］。

最近有报道，灵长类有网格样特性的细胞。在这些研究中并不让受试动物运动，如同在啮齿类及蝙蝠的研究中那样。进行第一个研究时，让猴子看一系列快速交替的图像。据报道，当把锋电位作图到猴子的眼睛位置图上时，网格型式就显出来了，它独立于视觉成像的内容。此结果提示，网格细胞是通过眼睛运动来确定放电的系统之一部分，而放电的位置则取决于眼球路径的整合机制。进行第二个研究时，患药物抵抗的癫痫病人在一个虚拟环境中预先确定的位置之间移动，报告有网格细胞出现。在这两个实验中，网格型式的噪声比啮齿类在运动中的噪声要高，但周期性比预期随机的要强。增加的噪声可能反映了猴子偶然地重新调节图像间的眼球路径整合器；在人类，这可能是由于虚拟的和真实的世界参考框架之间的交替。对啮齿类的研究显示，在有复杂结构的环境中进行测试的时候，参考框架的变化经常可以在网格细胞中发生。为了减少时间平均速率图像的周期性，这种变化将是必需的。在人类研究中，电极的位置相对而言不够精确，并存在平均的多层及亚脑区的细胞活性平均，这些都是增加网格型式噪声的原因。视觉驱动网格细胞的存在，令人回想起猴子海马和旁海马区的空间视物细胞（view cell）。视物细胞是猴子对看东西时自身的位置起反应的细胞，而不是对自身在空间上的位置起反应的细胞。视觉驱动的网格细胞可能提供重要的输入到视物细胞［4］。

与之相比较，视觉扫描时以及虚拟运动时网格型式的存在，提示进化已经扩展了速度输入的范围。这种输入可以驱使路径整合器，它被认为在动物通过空间的运动中更新网格图像。如果能够这样做，将是令人感兴趣的。对视觉运动起反应的猴子的同一细胞，是否也对运动起反应？或者，有没有网格细胞的单独系统，它仅对运动有反应？不论答案如何，灵长动物的资料提出了一种可能性，网格细胞可以用来作为一系列空间操作的内部度量［4］。

外部世界在大脑皮层的多层次中有多层次的代表，从最低的初级感觉皮层，到最高的联络皮层。在抽象顶峰的是外部空间在MEC及海马上的代表，本章讨论的就是这些代表。MEC代表的关键细胞类型是网格细胞。这种六边形放电型式的细胞类型，提供了令人印象最为深刻的神经再创造外部世界的例子，这里已经不再能够追踪任何感受器直截了当的特定激活型式。与多数初级感觉皮层的细胞类型不一样，多数有明显特征的网格细胞样的感受野，可能产生于内嗅皮层回路本身。因此，网格细胞为我们提供了一个独特的窗口，经此可看到大脑皮层的高水平计算在如何进行着［4］。网格细胞除了支持路径整合以外，还有不依赖于空间大尺度情景的度量功能，故可以进行方向移动（vector navigation）［13］。

网格型式的内部来源是一个重要的特征，是研究皮层计算的强有力的系统。从某种意义上讲，不能够把信号追踪回外周，这是不利的方面，因为不能够操控动物的感觉环境，从而容易地解释所引起的变化，即用感受野来进行解释。但是从另外的意义上讲，缺少感觉确定性使我们可以研究大脑皮层如何创造纯粹基于局部神经相互作用的复杂感受野。当然，这对其他高层次联络皮层来讲，可能也同样是正确的。不过，虽然内嗅-海马神经元空间感受野的相关输入参数可能是含糊不清的，但是环境空间的代表却是独特的，因为它提供了计算输出的容易解释的度量［4］。

新近发展了研究神经回路的大量工具，目前使我们达到了这样的地步：可以探讨多个不同功能的细胞类型的相互作用，如何形成一个代表的详细机制，通过这个机制实现一系列的功能，从行走及动作指导，到高容量的可描述性记忆。网格细胞的组构显示出感觉输入以及定量相互关系具有超脱性，这提供了潜在的方法来解密关于型式形成和型式转换的机制。此类机制可能广泛适用于大脑皮层，包括低级代表的层次，在那些层次，可能往往更容易为实验测试而探究计算机器的组成。进入了型式形成加工这扇大门，网格细胞可能提供一个机会，以便更好地了解新大脑皮层的一个非常基本的机制，即再优化“代表”和加工外部世界的信息［4］。

开拓新的技术学是研究网格细胞的重要一环。最激动人心的研究前景是应用分子遗传学技术。希望这将提供机会，可以帮助我们了解外部空间的复杂内部代表是怎么产生的，以及它们如何影响下游神经元。已经有不同转基因驱动子的动物系，可以用在不同的群体神经元中以表达转基因，而这些神经元可以是MEC兴奋性或抑制性的神经元。这些驱动子系的模块性具有关键性的有利之处，按照“负载”（payload）转基因（负载转基因可以利用另一转基因动物系或者互补病毒来发送），可以在同一基因鉴定的细胞上实施不同的操作。网格细胞准确的细胞规定性仍然不清楚，它们可能没有准确的细胞确定性，因此有可能无法构建“网格细胞特异”的驱动子系。然而，在有正常行为的小鼠的MEC上，把细胞记录和调控特定细胞类型的动作连接起来，这样得出的结果可能是特别富有成效的。此外，已经有驱动子系的动物，所选择的基因几乎唯一地表达在MEC的第Ⅱ层，在那里网格细胞是最丰富的。第一，网格细胞的规定性可以通过光遗传学刺激手段确定下来。例如在实验记录的时候，刺激经过分子类别鉴定的不同神经元，看看哪一类驱动子系丰富地存在于具有某种感受野的神经元（例如网格细胞）中。然后可以用光遗传学方法或者药理遗传学方法，操控规定的配套神经元活性，再联合应用记录单位放电。对于这些神经元感受野的效应也可加以演示，可调控其他神经元，甚至远处下游的神经元［4］。

由于成像和荧光指示剂转基因的进展，现在已经有了这种能力：立刻观察经遗传学鉴定的大量神经元放电。这使得我们可以从分析单个或小数量的神经元，转移到分析某个脑区整个神经网络的相当大数量的神经元。重要的是，最近已经结合运用了虚拟现实的研究途径，这种方法使得在真实世界中困难或达不到的空间调控（例如“远投送”一个动物到虚拟环境中的另一个地方）得以实现。如果具有能够记录几百个神经元的能力，而且知道它们在大脑皮层上的定位、它们的细胞规定性，再结合可以被随意操控的虚拟环境，这样的结合将提供多种多样的实验可能性，而这在几年前是无法想象的［4］。

应用这些方法将可以提供关于网格细胞和位置细胞形成模型的经验测试。例如，如果我们在做网格细胞记录的时候应用中间神经元特异的Cre细胞系，那种细胞系是可以应用于药理遗传学刺激及/或抑制特定类型抑制性神经元的，那么，有可能更好地分析人们所提出的抑制性神经元在网格放电中的作用。类似地，可以应用新方法来研究振荡在网格细胞放电中的作用，就是以局部场电位（LFP）记录作为触发物，驱动相对于局部振荡位相的光遗传学操控。可以研究可塑性在MEC第Ⅱ层细胞感受野发展中的作用，通过敲除某一神经元亚群编码NMDA受体的基因。在发育过程中，通过药理遗传学方法去极化及/或超极化细胞，这样来检测活性依赖性。这些受操控神经元的规定性，可以随后通过具有双顺反子（bicistronic）的转基因盒的光遗传学刺激方法加以鉴定。最后，应用合适的驱动子品系靶向病毒追踪工具，例如G敲除的重组狂犬病毒系统，可以特定地发送转基因有效载荷到单突触输入，从而确定经特定遗传学方法鉴定的神经元解剖学连接。这样，就可以确定向MEC神经元输入的功能性质，确定必须要有哪一个感受野的结合才会产生网格样的感受野。总而言之，几年前无法想象的某些事情，现在变得完全有可能了：有可能从机制的角度来剖析如此复杂的问题——认知的问题，例如网格细胞的感受野问题［4］。