睡眠和全身麻醉

根据对5种失去意识的状态所进行的分析，人们得出结论，全身麻醉剂作用于中枢神经系统的多个水平。这5种失去意识状态是：镇静无意识、镇静-镇痛、分离性麻醉、药理学性NREM睡眠、精神抑制药麻醉［4］。

脑成像研究显示，处于麻醉状态的脑和非快速眼动期（NREM）睡眠的脑之间有明显的平行关系（当然也有某些差别）。比较NREM睡眠和清醒状态，特征性地显示了丘脑、脑干、基底前脑和基底神经节还有额叶及顶叶皮层的明显失活，特别是前扣带区和OFC，还有前楔叶、后扣带回皮层。前楔叶和邻近的后扣带回皮层是清醒静息脑最活跃的脑区，与额叶皮层和丘脑一起活跃，因此我们需要非常小心地解释那种“绝对”变化。有趣的是，与初级、次级感觉皮层相比，多感觉（polymodal）联络皮层似乎受影响更为明显。这种单模和多模皮层之间的功能分离情况提示，当睡眠的时候，脑可以对外界刺激起反应，例如对一个很响的声音；但脑缺少高水平的信息加工，而这对于解释输入的意义是必需的。以前楔叶皮层为例，它位于顶叶内侧，被认为参与一系列高度复杂的作业，包括连续检测身体周围的世界。在深睡眠时以及被麻醉剂诱导到无意识状态时，它就深度失活。从这一系列完整脑成像研究中得到的信息是，深睡眠或麻醉这两者的最后“无意识”状态是非常相似的［1］。

虽然麻醉引起LOC的总图像可能类似于深睡眠，但这又能告诉我们麻醉剂是如何产生效应的呢？例如，氙或异丙酚作用时的神经元活动型式是合理地相接近的，但如前所讨论，这两个麻醉剂有不同的分子靶，可能还有互相排斥的关系，然而它们却影响同一神经元的传导通路［1］。

麻醉剂使神经元超极化，从而增加抑制或减少兴奋，并改变神经元的活动。麻醉剂可以把激醒脑典型的持久放电转变成为双稳态的爆发-停顿型式，这种情况在NREM睡眠时也可以看到。在中等麻醉剂浓度的时候，神经元开始在两个状态之间振荡，大约1s一次，一个是去极化的“上状态”，另一个是超极化的“下状态”。“上状态”类似于激醒时的持久去极化，“下状态”显示突触活性的完全中止，时间是0.1s或多一点。此后，神经元又回复到另一个“上状态”。当麻醉剂剂量增加的时候，“上状态”转变成为短时间的爆发，而“下状态”时间越来越长。这种神经元放电型式的变化，反映在头皮记录的脑电图（EEG）上面，是从激醒的低电压高频率型式（被称为激活的EEG），转变成为深度NREM睡眠的慢波脑电图，最后成为EEG的爆发-压抑型式［2］。

丘脑是感觉信息从外周进入大脑皮层的一个主要门控部位，它可以在两个状态之间起开关作用，此开关可以允许上行性信息的流入，也可以不让信息进入，基本上把大脑皮层和环境隔离开来（图15-5）。因此，丘脑-皮层连接的中断，也就是从外周到皮层信息传送的中断，可能是麻醉剂作用最关键的共同特征［1］。

图15-5　丘脑振荡（彩图见图版此处）

（a）清醒状态时，来自激醒神经核的上升性输入传到丘脑-皮层（thalamic-cortical，TC）神经元（红），此输入提供去极化驱动，此驱动又导致丘脑-皮层神经元及网状（RT）神经元（蓝）展示单个锋电位的张力性放电，而且使得多少有点真实的信息从外周转输到大脑皮层（CTX）神经元（黑）。清醒时，也有一个下行性去极化驱动作用，它来自CTX神经元，作用于TC神经元。（b）深度NREM睡眠时，丘脑的转输神经元开关进入爆发性放电模式，这是在没有外界输入时它们所采取的默认状态。TC神经元的内源性电导有利于节律性、爆发性放电型式，而这是在一个超极化驱动之后产生的。由于丘脑和CTX神经元之间存在着广泛的连接，大群体的神经元被诱导到同步化放电，这就是慢δ波的来源，该波是深睡眠的电生理学指标。在这种爆发放电模式下，通过丘脑的上行性信息被阻断。从清醒到睡眠的转变也牵连着丘脑振荡。在脑电图里面这个现象称为睡眠梭状波（左侧脑电图记录中用红色强调）；它们的产生是当来自TC神经元的爆发锋电位冲击GABA能的RT神经元时，后者发出一个强大的IPSP，返回到同一TC神经元，从而产生此波。此作用使细胞超极化，其反跳（rebound）导致发放另一群密集火力的锋电位，这样就造成振荡。抑制性后电位的时程（GABAA受体介导）决定了时间的长短，一直等到另一阵由TC神经元产生的锋电位爆发的到来，这样就使得所产生的频率约为7～14 Hz。虽然TC-RT回路对于梭状波振荡是必需的，但孤立、游离的RT神经元也可以振荡，其自然频率与此频率相同，这个特点可能帮助梭状波的产生（更详细的描写机制应该参考其他文献）。（图引自［1］）

操控局部脑活动也可引起动物的全身麻醉效应。以动物行为和脑电变化作为指标的实验研究发现，如果实验性地操控局部脑区，则可引起动物全身麻醉效应。这里有4种情况。①局部失活或损毁觉醒活性脑区——蓝斑（LC）、中缝背核、脚桥被盖核、围穹窿区、结节乳头核、腹侧被盖区（VTA）、基底前脑，引起全身麻醉增强；②局部激活觉醒活性脑区——嘴侧脑桥核、丘脑中央内侧核，促进处于麻醉状态动物的行为和脑电的觉醒；③损毁睡眠活动脑区——腹外侧视前核，导致觉醒增加；④边缘神经回路中的任何一个结构失活——内侧隔核、海马、伏隔核（NAc）、腹侧苍白球、VTA、杏仁核、内嗅皮层、梨状皮层，使麻醉的恢复延迟。总的说来，觉醒活性脑区的失活/损毁或激活的实验结果，较强地支持了全身麻醉是作用于觉醒-睡眠脑区的假设，而损毁睡眠脑区活性的实验结果较弱地支持此假设［5］。

这里要讨论睡眠和麻醉时的丘脑和大脑皮层活动。清醒时，来自激醒神经核的兴奋性输入到达丘脑-皮层（thalamocortical，TC）神经元，引起神经元持久去极化，允许感觉信息比较忠实地传递到大脑皮层。当从觉醒转变到睡眠时，EEG上可以看到梭状（spindle）波（其振荡频率为7～14 Hz）。这些梭状波由丘脑产生，而且牵涉到TC神经元与抑制性GABA能网状神经元之间的回返回路作用。网状神经元组成一个像壳一样的结构，覆盖在背侧丘脑的前侧和外侧。神经网络的效应决定了皮层梭状波的同步化以及它们的消长。梭状波使得向TC神经元的感觉输入与神经元向大脑皮层的输出之间失去关联。当深度NREM睡眠发展的时候，丘脑神经元进入持久的低频率爆发波形式。由于广泛的侧向连接，这种爆发波型扩展到大量的丘脑和皮层神经元，产生高幅度的同步δ振荡（频率为1～4 Hz），而这种振荡是深度睡眠的特征化表现，因此产生持续而广泛的激烈活动，基本上阻断了上行信息的流动。爆发波型式是由丘脑-皮层回路产生的，其频率则由TC神经元的内源性电导所决定。当人从清醒状态进入深度睡眠时，在人类脑成像研究中看到了丘脑失活，这种失活与EEG中的梭状波和δ波高度关联［1］。

睡眠和麻醉有明显的类似性，即实验对象显然不注意其环境。此外，人们具有最持久的看法，认为睡眠和麻醉诱导的LOC可能共享同样的神经元机制。产生上述看法的事实是，多数麻醉剂（但非常奇怪，氯胺酮是例外）产生的EEG型式，令人想起了梭状波和δ波，这两者分别是进入睡眠或深度睡眠而没有梦的NREM睡眠的EEG标记。一般来说，当意识刚刚丧失或超过LOC时，麻醉剂开始引起高频振荡，随之以低频、高振幅的EEG型式［1］。

这种振荡的产生显然提示丘脑的作用，至少包括了丘脑的作用。有相当多的文献报道了麻醉剂作用于人的躯体感觉诱发电位，这些研究结果支持一种看法，即在麻醉时，经过丘脑的信息转移被阻断，而最敏感和影响感受的是所谓丘脑“非特异性”核。然而，企图在动物实验中直接演示麻醉剂作用干扰了输入性信息的丘脑门控，基本上所有的实验都应用活体电生理学方法，而所用的动物首先是深麻醉的，然后在此基础上增添麻醉剂，看其效应如何。没有任何一项研究谈到这样一个问题，即动物开始麻醉时是怎样的［1］。

但是，丘脑神经元几乎一定是参与的，因为麻醉剂可以产生EEG的梭状波和δ波，但这些丘脑神经元首先要超极化。麻醉剂可以通过激活2PK通道直接超极化丘脑-皮层神经元，以及通过增强GABAA受体，这两种影响可能都是重要的。TC神经元上似乎有对挥发性物质敏感的、麻醉剂激活的TASK通道，也有突触外区的GABAA受体，其亚单位构成是α4β2δ，这些都是对甲苄咪唑和加波沙朵敏感的。虽然TC神经元的超极化可以解释δ振荡的产生，及以后通过丘脑信息传送所受的影响，但麻醉剂对于TC神经元的效应（它增强膜电导，引起抑制性短路）仅能解释后一种情况［1］。

丘脑有许多发散性投射走向大脑皮层，个别丘脑神经核调制特定皮层脑区的活性；然而皮层也向丘脑发出反馈投射，这就是所谓的离皮层通路。皮层-丘脑投射的数目超过丘脑-皮层投射的数目。因此当脑处于觉醒状态时，兴奋性的离皮层通路为丘脑-皮层神经元提供了一个紧张性去极化，此种紧张性去极化倾向于阻止丘脑-皮层神经元进入同步化振荡状态。这个机制提供了某种程度的正反馈，因为如果由于减少了来自觉醒通路的兴奋性而使TC神经元进入振荡模式的话，那么紧张性的离皮层兴奋也要减少，这就进一步有利于同步振荡。因此，麻醉剂的作用至少部分是因为抑制了皮层神经元，所以有利于TC爆发波的发生，以及进入睡眠样状态［1］。

前面讨论过的麻醉剂主要靶点都在大脑皮层神经元上有高度表达。更进一步，不论是急性脑切片标本还是培养的器官薄片标本，皮层神经元放电都显示了一定程度的麻醉剂敏感性，这种敏感性可与皮层神经元在活体中的表现相比较。然而，离体标本的急性实验到底可以在多大程度上反映真正的皮层网络敏感性，还很难确定。虽然丘脑可能调控清醒意识状态，但大脑皮层的加工负责意识的细致内含。当深度睡眠和麻醉剂诱导LOC的时候，大脑皮层深度失活。皮层抑制可以驱使麻醉诱发的LOC。当对帕金森病患者使用异丙酚或七氟烷诱导麻醉时，皮层EEG的变化比之丘脑电极所记录到的更大、更突然。这是一个非常有趣的现象，但是如果要得出这样一个结论，认为大脑皮层是一个关键性靶部位，还为时过早，需要对这两个信号之间的功能性相互关系有更好的了解。所以，在多大程度上皮层抑制真正导致了麻醉引起的LOC，尚是一个未解决的问题［1］。

麻醉剂除了对皮层或丘脑神经元的直接作用外，另一种可能方式是控制它们的兴奋性觉醒传导通路的抑制，或者睡眠传导通路的增强。下面讨论支持这两种可能性的情况［1］。

觉醒和睡眠的维持＼转变，有赖于几条平行的脑内神经元传导通路（详见14.3.3）。

睡眠的发动和维持是一个主动的过程。此过程发挥抑制性调控作用，以调控上行性激醒神经核，主要通过来自下丘脑及基底前脑的GABA能控制。因为麻醉像睡眠一样，它也诱导出减少激醒和减少反应性的状态，所以一个非常合理的先验看法是，共同的神经元通路参与麻醉和睡眠这两个过程［1］。

自从Moruzzi和Magoun两人经典的工作以后，脑干神经核群被认为对维持皮层激醒是必需的［1］。

1．脑桥胆碱能神经元

脚桥被盖核及外背侧被盖核提供支配丘脑的大部分胆碱能投射，它通过烟碱型乙酰胆碱受体（nAChR）及m1型的毒蕈碱型乙酰胆碱受体（mAChR）直接激动TC神经元，或者间接地通过M2型mAChR抑制GABA能RT神经元，这样导致了普遍性的皮层激活。这种胆碱能神经核也支配谷氨酸能的嘴侧脑桥网状结构（PnO）以及谷氨酸能的深部中脑网状核（DpMe），这两个核都发出兴奋性输入到前脑及丘脑。这些神经核以及来自脑桥的胆碱能输入，被描写为上行网状激活系统的主心骨［1］。

上述核可能参与麻醉剂诱导的LOC，其证据来自一些实验。实验显示，注射碳酰胆碱于PnO，氟烷诱导的EEG梭状波可以被对抗掉。还有实验显示，把胆碱注射到丘脑的中央内侧核，可以克服七氟烷的LORR。另外，毒扁豆碱可以逆转异丙酚的LOC，毒扁豆碱是乙酰胆碱酯酶（AChE）的抑制剂（此作用可以被毒蕈碱样的拮抗剂东莨菪碱所阻断）。然而，毒蕈碱样的受体（mAChR）对异丙酚不敏感。虽然挥发性麻醉剂可以敏感地抑制神经元的nAChR，但在活体上阻断此受体，对LORR没有明显效果。这样看来，虽然胆碱能传导通路可能是因果性地参与了麻醉剂诱导的LOC，但是这些实验仅能被解释为，麻醉剂诱导的LOC可以被相当强大的激醒机制激活所逆转［1］。

有些实验提供了更直接的证据，说明有PnO或/及邻近的DpMe靶的参与。实验显示，微量注射GABA物质到这些脑区，引起LORR及EEG的同步化，还有下行性的肌张力降低。基本上同所有其他的微注射研究一样，这种情况应用了过高的药物浓度。也有报告，双侧损毁这些脑区引起中风后的不可逆昏迷。因此，以上实验是否可以联系全身给予麻醉剂所引起的麻醉效果，还很难讲［1］。

2．蓝斑的去甲肾上腺素能神经元

促进皮层激活和行为觉醒的另一个关键性脑桥核是去甲肾上腺素能的蓝斑（LC）。动物清醒时，LC神经元的放电频率是高的；当NREM睡眠时，平静下来；当REM睡眠时，变成静默。刺激LC可导致皮层及海马脑电图的激活，此脑电图效应可能是经过去甲肾上腺素能的兴奋，刺激隔区-海马系统的胆碱能神经元（当用局部蝇蕈醇失活此脑区时，可以大大增加麻醉效果）。LC神经元可被氟烷所超极化，此作用是由于TASK通道的激活，这里也是选择性α2激动剂——右旋美托咪啶的主要作用位点，虽然最近的证据提示，某些效果是由下丘脑睡眠通路所介导的（见后）［1］。

3．中缝背核的5-羟色胺能神经元

长期以来认为，与睡眠和觉醒有关的延髓核群是中缝背核的5-羟色胺神经元群。其作用是复杂的，有些方面还互有矛盾，但没有疑问的是，它的一个功能是通过传向丘脑、基底前脑和大脑皮层的传导路来促进觉醒。如同LC一样，中缝核神经元可以被麻醉剂激活的TASK通道所抑制。中脑例如腹侧被盖区（VTA）及黑质致密部的多巴胺神经元经常被认为参与了激醒。已经知道，应用病理学和药理学方法阻断多巴胺传导路，对于睡眠-觉醒周期有大的影响。然而，要想确定行为觉醒之间的因果关系，尚存在问题。况且，麻醉对放电频率的效应也仅是中等程度而已。近来在腹侧中央灰质也鉴定了激活觉醒的神经元。这部分神经元受损伤以后，总睡眠量明显增加。此脑区似乎为觉醒提供了主要的上行多巴胺能通路。现在还没有报告说明麻醉效应的作用就在此系统［1］。

基底前脑在前脑腹侧面，包含一些异质性结构，具有混合的神经元群体，而且有广泛不同的功能。这里的胆碱能神经元发出单突触投射到整个新大脑皮层及纹状系统，广泛地被认为产生皮层激活及行为激醒。激醒的时候，大脑皮层的乙酰胆碱水平会升高；与NREM睡眠时比较，REM睡眠时的乙酰胆碱水平会升高；刺激基底前脑引起皮层乙酰胆碱含量增多，同时伴有EEG去同步化。穿插在这些胆碱能神经元之间的还有其他类型的细胞，包括GABA能神经元，它被认为是促进睡眠的。这些异质性的睡眠和觉醒激活的神经元延伸，分布在邻近的内侧视前区。内侧视前区注射戊巴比妥或异丙酚引起轻度但明确的NREM睡眠增加［1］。

C. F. von Economo最早建议下丘脑后部在维持觉醒方面有作用。他注意到，嗜睡性脑炎病人的损伤部位就在此脑区。参与其中的关键性神经核是结节乳头核（TMN），它是中枢内唯一有组织胺发源的部位。对激醒来讲，这个递质的重要性最先被注意到是由于应用抗组织胺药物有镇静样副作用。觉醒时脑内组织胺水平会升高，同时有TMN神经元激活。组织胺的释放引起神经元兴奋，主要通过G蛋白偶联受体（GPCR；H1、H2）。睡眠时TMN放电明显减少，是通过睡眠激活的腹内侧视前核（ventromedial preoptic nucleus，VMPO）神经元所产生的GABA能抑制。最近发现，当麻醉剂诱导LOC时，同样型式的放电也会产生，这与脑内组织胺水平明显的降低相一致，而这种水平降低在麻醉时也会发生。双侧微注射GABAA受体激动剂蝇蕈醇于TMN可引起LORR，而在麻醉时注射GABAA受体拮抗剂γ-氨基丁酸嗪可以对抗LORR。这提示此通路是因果性地参与其中的。然而，注射异丙酚于TMN引起镇静，但不引起LORR，显示其他传导路也一定是需要的［1］。

还有一个候补者是来自外侧下丘脑（LH）的增食欲传导通路。增食欲肽（A和B）是小肽，唯一地从LH释放，特别是穹窿周围脑区，而这个系统的缺损被认为对嗜睡病起重要作用。与NREM及REM睡眠相比较，清醒时的增食欲肽神经元放电及c-fos表达都是高的。这些细胞引起整个脑广泛兴奋，由于其作用在已知的G蛋白偶联的两种增食欲肽受体（OX1R和OX2R）之一，或两者均有。它们将增强觉醒状态。脑室内注射增食欲肽A导致清醒，而减少REM及NREM睡眠的时间。然而，这种激醒可能是由组织胺系统介导的，因为在组织胺H1受体基因敲除的小鼠中，增食欲肽A就不起作用了［1］。