人脑催产素和精氨酸加压素与行为

关于OT和AVP的研究是最近神经内分泌领域研究的一个热点［21］，其突出的表现是鼻腔内给予OT能够增强人的社会性认知［3］。OT研究非常重要，但问题不少［22］。

近来的研究揭示了OT和AVP作用于人-社会互动的效应，社会性神经肽信号传送个体间变异的基因机制，以及通过神经影像学研究发现的OT和AVP在人脑内的作用。这些材料推进了我们对神经肽如何有助于人类社会行为的作用机制之了解。OT和AVP现在正显示出作为新治疗途径的靶，特别是当它与心理治疗联合应用，治疗以社会功能失常为特点的精神疾患的时候，例如自闭症、社会性焦虑障碍、边缘性人格异常及精神分裂症［12］。

对社会神经科学来说，很少有分子会比神经肽OT和AVP更重要、更令人兴奋（图19-12）。这两个肽在整个哺乳动物的进化当中扮演关键角色，它们调节复杂的社会性认知和行为，例如依恋、社会探索（social exploration）、认知、攻击、焦虑、恐惧条件反应、恐惧消退。近来的研究提供了证据，认为这些神经肽功能在与社会性缺损相关联的神智疾病中是受损的。这是由于一个发现，即神经肽可以非侵入性地被投送到人脑内，而且可以带来清晰的行为及神经系统水平的后果。这项工作现在正需要一个可能的转化医学视角。这种临床转化如果被证明是可行的，那么将成为相当重要的发展，因为目前还没有强大的经验性证据，说明我们能够有效地处理严重的社会功能失调，例如自闭症。关于人类“社会性疾病”的独特性以及由此带来的挑战，Insel是这样描写的：“根据自然，我们是有高度亲和力、渴望有社会接触的物种。当社会经验变成焦虑的来源而不是舒适的源泉时，我们就丢失了某些基本性的东西，不管我们如何称呼它”［12］。

图19-12　催产素和精氨酸加压素的神经生理学

催产素（OT）、精氨酸加压素（AVP）在下丘脑的室旁核（PVH）、视上核（SON）大细胞分泌神经元中合成，它沿着轴突投射加工，到达垂体后叶；在垂体后叶，它们存储在分泌小泡，然后释放到外周血循环中。除轴突末梢释放外，OT、AVP还可以在树突释放，释放后进入细胞外间隙。这个释放不仅在局部起作用，也可以在脑内弥散，达到比较远的靶部位（用虚线箭头表示）。此外，PVH小细胞分泌神经元也产生OT和AVP，直接投射到其他脑区。人类是真哺乳动物，有4种OT、AVP受体。在脑内，OT、AVP沿轴突投射运输，从下丘脑小细胞分泌神经元到达不同的脑区，包括杏仁核、海马、纹状体、视交叉上核（SCN）、终纹床核（BST）、脑干，在这些脑区里OT和AVP的作用是充当神经调质或神经递质，从而影响这些脑区的神经传递。例如，OT、AVP调制杏仁中央核（CeA）的神经元群体。AVP也结合到脑垂体前叶的AVPR1B，它与促肾上腺皮质激素释放激素（CRH）协同作用，促进促肾上腺皮质激素的分泌，从而促进皮质醇的分泌。因此，上面两种肽都有外周和中枢的功能。但是，中枢和外周的释放不一定是相互关联的，而OT受体、AVP受体在人脑里的分布还没有得到充分研究。简写：ACC，前扣带皮层；NAc，伏隔核。（图引自［12］）

一般认为，OT具有抗焦虑、亲社会和抗应激效应。但最近的报告又说，OT在人类中有引起焦虑的作用。另外，应用操控小鼠脑区特异OT受体基因的表达，得以证明外侧隔核是实现恐惧增强效应的脑区［23］。

本章目的是从转化医学的角度评估人脑OT、AVP系统，总结此领域的基本状况，包括社会行为学、遗传学、系统神经科学、神经内分泌学及临床研究（包括用行为和功能成像研究方法研究鼻腔内给予OT、AVP在人类中引起的效果）。此外，我们将强调指出一些尚未回答的问题。那些缺少或不完全了解其机制的数据，将成为今后研究的焦点，其目的是最终看到神经肽治疗进入临床实践［12］。

有一系列研究报道了外周OT和AVP的水平与行为相关。例如，在以下情况下发现血浆存在高水平的OT：信任和可靠，与同伴有正性物理接触，对心理社会应激源激素反应减小，抑郁症病人的焦虑水平降低。相反，在以下情况中发现血浆存在低水平的OT：抑郁症、精神分裂症、自闭症等。然而不清楚的是，OT和AVP的外周水平是否紧密地关联到中枢神经肽的功能，后者与行为效应或心理病理学有更直接的相关。考虑到这些神经肽在中枢神经系统里的可提供性，以及它们对于行为的效应，有关外周神经肽水平的判断及解释的可靠性是高度有争议的，需要有进一步的研究。为了将来成功实现转化医学的要求，这是一个重要的、需要解决的问题。另一条直截了当的途径是测定脑脊液中的神经肽，这可能更好地反映它们在脑内的可提供程度。然而这是一种侵入性的方法，作为常规应用于人类是不可取的。因此，多数研究者就应用鼻腔给予肽的方法来研究神经肽在人体中的作用，因为鼻腔提供了到达脑内的直接通路［12］。

作为神经信使，脑内神经肽影响许多神经行为学功能，但它们在人体实验及治疗应用上受到阻碍，因为当全身给药时，这些化合物不能够很好地通过血脑屏障；当它们在血循环中运行时，会引起强的激素样副作用。有研究从鼻内给予人体3种肽，一是黑皮质素/ACTH（4—10）(5)，二是加压素（VP），三是胰岛素，发现它们可以在30 min内直接进入脑脊液，绕开（bypass）了全身的血循环［24］。

作者们选择这3种肽，是因为它们在脑功能上有明确的效应，包括学习、记忆、体重调节。用鼻内给予方法给予肽的对象为健康人（9个女性、27个男性，年龄27～41岁），在给予肽后80 min内测定脑脊液和全身血液中每种肽的浓度，脑脊液和全身血液样品分别得自L4和L5(6)间脊髓腔内和前臂静脉导管。导管插入手术在样品收集开始前2 h完成［24］。每种肽的鼻内给予均导致脑脊液中肽浓度的升高（图19-13）。可以看到，如果与给肽前的基础水平相比，与另一些给予消毒水作为安慰剂的受试者相比，在给予大剂量的MSH/ACTH（4—10）（10 mg）、大到小剂量的VP（80和40 IU(7)）以及胰岛素（40 IU）后的80 min之内，在脑脊液中出现了统计学上有效的肽积聚。同样，给予小剂量的MSH/ACTH（4—10）（5 mg）后60～80 min，出现了一个接近边缘有效（P＝0.05）的脑脊液浓度升高。个体之间各种肽脑脊液浓度升高的变异非常大。对所有的3种肽来说，鼻内给肽以后10 min，脑脊液中的平均浓度开始升高。分别地看，MSH/ACTH（4—10）和胰岛素，其峰值水平在给药后30 min就达到；VP的脑脊液浓度继续增高，一直到给肽以后80 min。对于每种肽来讲，在80 min之末，其浓度并没有回到基础值。对一个亚群接受高浓度MSH/ACTH（4—10）及VP的受试者在更长时间里采集样品，他们的结果显示，在给肽后100～120 min，他们脑脊液内的肽浓度仍然高于受安慰剂处理的人（P＜0.03，MSH/ACTH（4—10）；P＜0.009，VP）［24］。

图19-13　脑脊液和血液中肽的积聚

人鼻腔内给予肽之前10 min和之后80 min时，脑脊液（左）和血清（右）中的MSH/ACTH（4—10）（a）、加压素（b）和胰岛素（c）的浓度。所用剂量为：MSH/ACTH（4—10）是10 mg（粗实线，n＝5）和5 mg（细实线，n＝4），精氨酸加压素（AVP）是80 IU（粗实线，n＝5）和40 IU（细实线，n＝4）；人胰岛素是40 IU（粗实线，n＝8）。安慰剂（消毒水）采用细点线［n＝7，MSH/ACTH（4—10）的对照；n＝5，AVP和胰岛素的对照］［24］。物质（肽类）通过鼻腔喷雾器方法给予，每次喷送含有规定量的肽：MSH/ACTH（4—10）是0.25或0.5 mg，加压素（VP）是10 IU，胰岛素是10 IU。每30～45 s喷送一次，通过向每个鼻孔重复喷送而达到总剂量。横条表示给予肽的时间（大剂量）。肽类浓度用放射免疫测定方法（radio immunoassay，RIA）测定。MSH/ACTH（4—10）、VP测定，用来自日本药厂的药盒。胰岛素测定用来自瑞典药厂的药盒。脑脊液（CSF）样品没有经过提取的过程，检验的灵敏度是：MSH/ACTH（4—10）为0.05 ng/ml，VP为0.2 pg/ml，胰岛素为1.8 pmol/L。与自然存在的相关分子的RIA交叉反应可以忽略不计。具体是，对MSH/ACTH（4—10）RIA而言，与MSH/ACTH（4—9）或ACTH（1—24）的交叉反应概率为＜0.1%；对加压素RIA而言，与催产素（OT）、赖氨酸加压素或加压素C末端代谢产物的交叉反应概率为＜0.04%；对胰岛素RIA而言，与胰岛素样的生长因子1和2的交叉反应概率为＜0.2%。RIA方法又结合反相高压液相色谱方法做了检测，证实从脑脊液测出来每个肽的免疫反应性代表了超过90%的完整肽。给出了平均值、s.e.m．和可信度，与安慰剂的浓度相比［**，P≤0.01；*，P＜0.05；应用Mann-Whitney测试方法，采用基础调整值（baseline-adjusted value）］。（图引自［24］）

在通过鼻给予肽后同时测定血液的肽浓度，并未发现明显的MSH/ACTH（4—10）或胰岛素浓度增高。此外，在给予胰岛素后，没有血浆葡萄糖浓度的变化（P＞0.12，对所有的比较来讲）。相比之下，脑脊液中的VP积聚伴有血浆VP水平的明显升高，此结果与前人的观察相符合。脑脊液中VP浓度的平均增高与血液中的增高呈轻度、没有显著性的相关（r＝0.55，单边P＜0.10，在个体间和剂量间比较都如此）［24］。

过去10年来，鼻腔内给予OT对人社会认知的影响研究受人瞩目。鼻腔给予OT所引起的明确结果有：①改善对情感社会暗示的早期概念性觉察；②改善对社会暗示所引起的准确评估；③这些作用可能主要在正性社会暗示方面。当然，也有一些不确定的结果，这种不确定结果可能与实验中如何严格掌握条件有关［8］。

在非人哺乳动物中，精氨酸加压素（AVP）通过增强社会认知、配偶亲密和攻击而调制复杂社会行为、性行为。但对于AVP在人类中的作用如何，尚不完全清楚。A. J. Guastella等给受试者鼻腔喷AVP，并用一个认知作业进行检测。他们发现，如果与非社会性刺激相比较，AVP能够易化受试者对正性与负性社会刺激和性刺激的认识。具体结果是：鼻腔喷AVP，可以使受试者更快地检测到带有“性”内容的词，比之非“性”内容的词；而且不论对正价（valence）还是负价“性”的词，都有此种效应［24］。

研究资料证实，在人体中，鼻腔给予的肽可以进入脑脊液。这些资料证实了以前的人体研究报道，即运用记录脑诱发电位的方法提供功能证据，表示鼻部给肽会促进神经肽进入脑内。动物实验的结果也显示，当鼻内给予肽以后，肽（包括胰岛素、神经生长因子）及大分子化合物（如辣根过氧化物酶、病毒）可以在脑组织中积聚起来。因为鼻内给予肽以后，脑脊液的MSH/ACTH（4—10）的浓度增高，但并不平行地出现血液中浓度的升高。而且，鼻内给予胰岛素也没有改变血糖浓度。可能的情况是，肽直接进入脑脊液，从而旁路了血液循环途径。在每种情况下，也有一点数量无法检测的肽可能到达血循环。然而，MSH/ACTH（4—10）快速地在血液中降解（半衰期＜4 min，根据文献），而任何到达血流的胰岛素应该可以被内源性激素所掩盖。引人注意的是，在小鼠，同时给予全身注射胰岛素，并不明显减少鼻内给予125I标记胰岛素被脑的摄取。虽然这些资料支持了一个假说，那就是鼻内给予肽可以导致肽被摄取到脑脊液，而不依赖于它的进入血液。与此工作有关的其他研究者报道，鼻内给予VP引起血浆中VP的增加，在某种程度上包含有血脑运输的成分，可以增加鼻腔给肽以后的脑脊液摄入［24］。

有两条路径被提议来解释肽是如何从鼻进入脑的，一条是神经元内途径，另一条是神经元外途径。神经元内途径包括肽的内化，进入嗅神经元，随后经过轴浆运输。然而，比之神经元外运输途径，这条途径将遇到很大的危险（被溶酶体蛋白质水解），而且这条途径将需要几小时才能使肽到达嗅球。因此更为可能的是，肽分子通过细胞外途径运输，通过嗅上皮的专用细胞间缝隙流动，弥散进入蜘网膜下腔。有一种计算叫曲线内面积（area under the curve，AUC）计算。计算提示，脑脊液中的肽积累和肽分子量之间呈逆向关系［分子量数据：MSH/ACTH（4—10），962.1；VP，1084.2；胰岛素，5808.0］。虽然其他因素也可能影响肽进入脑脊液及脑组织的积聚，例如脂溶性、电解程度，但肽在脑和脊髓脑脊液及脑组织中很快积聚（在鼻腔给肽后10～20 min）。这种情况在动物里面也看到过，而病人方面的情况也有提示。虽然肽从脑脊液里面摄取，进入到人脑组织的程度如何还不太清楚，但动物实验研究显示有相当程度的摄入，甚至在更深部的脑区，例如杏仁核［24］。

不能这样来看这里的资料，即认为已经确定，鼻内给肽所导致的脑脊液的肽摄入，大于静脉给肽的脑脊液肽摄入，因鼻内给肽的剂量是相当大的；另外，在鼻内给肽时有相当一部分肽可以仅简单地通过鼻子，而没有被吸收。从胰岛素的情况看，前人的研究提示，从血浆里面摄入进脑的量，至少与通过鼻腔摄入进脑的量相当。这个结论并不能削弱本实验的发现，就是鼻腔内给予的神经肽可以发送到脑，而不需要摄入进血循环。关于鼻子给药方法的潜在应用可能性，源于这样一个事实，即在人脑里面，神经肽的浓度可以达到有生物学效应的程度，而不引起强的、全身性的激素样副作用。那种副作用限制了全身性给肽的剂量，剂量太小就达不到对脑产生重要效应的目的。鼻内给予方法可能在治疗一些脑疾病时是有用的，特别是那些涉及神经肽信号传送功能异常的疾病，例如阿尔茨海默病、肥胖症。虽然此理论从人体研究中得到某些支持，显示了有用的效应，例如经过鼻腔内长期分别给予VP和MSH/ACTH（4—10）以后对睡眠和体内脂肪的效应，但仍然有待证明：这种应用的临床效果到底如何？无论如何，应用鼻腔内途径给予肽的有用性，仍然有待于在临床应用上得到证明［24］。

近年来的药理学研究提示，OT能够增强人的社会认知。当鼻腔内给予OT时，OT可以刺激一些从事经济博弈者的行为，这种行为与个体之间的信任增强相一致。事实上，当从鼻腔内给予OT以后，人类受试者会继续信任别人，即使已经受到过别人的背叛。这种信任的增加，以及在背叛后反馈的缺失，可能是由于恐惧加工神经回路的激活减少，例如杏仁核。鼻腔内给予OT也可以改善对中性脸及发怒脸身份辨认的记忆，而与参与者的性别无关。这可能是由于增加了对人类脸眼区的注视。最近的研究发现，OT增加了对于以前熟悉脸的判断准确性。这个发现非常明显地与早已确定了的OT在啮齿动物中的社会认知作用相一致，而且提示OT的增强来自多种信息形式的社会信息加工，其中包括视觉形式。鼻腔内给予OT也改善了猜测别人情绪状态的能力，这基于有关细微脸部刺激的实验结果。这个现象被称为“神智阅读”（mind reading），很可能对维持社会群体产生深刻影响［3］。

C. Choe等研究了催产素（OT）在社会性学习中的作用。他们的实验表明，经过那些特异地为学习欲望性的或令人厌恶的暗号所需的OT受体的信号转导，其作用是通过梨状皮层的直接作用来实现的。OT把相互对抗的社会性暗号的显著性带到了感觉代表中来［26］。另外，OT能够增进社会认知，这是由于OT能够调制初级嗅觉加工过程的皮层控制，从而增强社会认知，其机制是OT激活皮层自上而下的、向嗅球中间神经元的输入［27］。

有人从行为遗传学（behavioral genetics）角度考察精氨酸加压素（AVP）和OT的作用，所考察的基因有1A型AVP受体（AVPR1A）、OT受体、与产生AVP有关的垂体后叶激素运载蛋白Ⅱ（neurophysinⅡ，NPⅡ）、与产生OT有关的垂体后叶激素运载蛋白Ⅰ（neurophysin Ⅰ，NPⅠ）、LNPEP(8)、CD38（ADP核糖基环化酶，ADP-ribosyl cyclase）、1B型AVP受体（AVPR1B）［28］。根据对人社会行为的影响，在此背景下，也已进行了不少脑成像研究，但目前还不能得出明确结论［29］。

OT对动物社会行为及对人类社会认知的影响研究，对于治疗某些精神疾病具有重要意义，这些精神疾病常伴有社会关系上的缺陷，例如自闭症或自闭症谱系障碍（ASD）、精神分裂症。有单个研究报道说，如果与对照组相比较，自闭症病人血浆OT减少，但此实验结果还没有被人重复出来。有ASD的病人，或者有精神分裂症的病人，通常不容易注意一个适当脸孔的暗示（cue）。这些事实导致了一个假设，认为OT可能是一个有希望的药物，可以用来治疗ASD，增强病人的社会认知能力。事实上有单个报道，OT可以增强自闭症病人回忆别人语调中所反映情绪的能力。此研究中一个更重要的发现是，事先给予OT可以增强往后对于情绪作业的学习能力。还需要做进一步研究：靶向OT系统是不是一个可能的治疗策略，用来增强精神疾病患者中的社会性认知？［3］