人为什么能成为人

人与黑猩猩基因组的相似度高达99%，人类独有的基因所占比例不到基因组的1%，但人与黑猩猩在各方面都有天壤之别。这1%的基因差异，究竟如何改造了人类？

撰文 凯瑟琳·S·泼拉得（Katherine S. Pollard）^[1]

翻译 杨宁宁^[2]

人与黑猩猩

● 在所有动物中，黑猩猩与人类的亲缘关系最近，两个物种间的基因组相似程度高达99%。

● 通过对人类与黑猩猩进化分离后，人类基因组中变化最多的一部分进行分析，或许可以找到让我们成为人类的基因序列。

● 上述发现能让我们认识到，为何在基因组差异极小的情况下，人与黑猩猩有如此大的差别。

6年前，我有幸加入黑猩猩基因组国际测序小组。该小组的主要工作是识别黑猩猩基因组中的DNA碱基——基因组这部“天书”的一个个“字母”。众所周知，黑猩猩是与人类亲缘关系最近的一个物种，作为一位一直对人类起源有着浓厚兴趣的生物统计学家，我迫不及待地把黑猩猩与人类基因组序列放在一起比较。结果令人吃惊：人类与黑猩猩的DNA“蓝图”竟然有99%都是相同的。也就是说，从600万年前人类与黑猩猩谱系进化分离后，人类基因组的30亿个字母中，只有1,500万个发生了改变，比例不足1%！

进化理论认为，在这不足1%的改变中，绝大部分都几乎或完全不会产生生物学效应。然而，在这1500万个碱基中，肯定还隐藏着一些特殊成员，让我们成为不同于黑猩猩的人类。我决定要找出它们。从那时起，我和其他科学家就在人类基因中寻找这些DNA序列，并取得了一些重要进展。

一段神秘的DNA序列

通过对比黑猩猩与人类的基因组，科学家发现了一段神秘的DNA序列：在人类出现之前，它几乎没发生改变，但人类出现后，它在人体内加速突变。

虽然只是人类基因组的一小部分，但上千万个碱基仍是一个巨大的搜索区域。为了便于搜索，我编写了一个计算机程序，用于扫描人类基因组，寻找自人类与黑猩猩从共同祖先分离以来，变化幅度最大的DNA片段。由于大多数随机突变都是“中性”的，对生物体既没好处也没害处，它们会以稳定的速率不断积累，因此根据突变速率，科学家就能推算出两个物种在进化上已分离了多长时间（突变率通常被称为“分子钟的嘀嗒声”）。有时，基因组上某些区域的突变速率会突然加快——这是正向选择（positive selection)的特征，其中有利于生物生存和繁衍的突变会有更高的几率遗传给后代。换句话说，自人类与黑猩猩进化分离以来，基因组中变化最大的，很可能就是让我们成为人的那部分序列。

2004年11月，在美国加利福尼亚大学圣克鲁斯分校的大型计算机群上，我编写的程序经过数月不断运行、调试和优化，最终为我输出了一个文件——快速进化的DNA序列清单，按变化程度的高低依次排列。当时，我的导师戴维·豪斯勒（David Haussler）就站在我身后，我激动地打开文件，看到了排在首位的DNA序列——由118个碱基组成，后来被命名为人类1号加速变化区（Human accelerated region 1, 缩写为HAR1)。利用加利福尼亚大学圣克鲁斯分校的基因组浏览器（genome browser），我开始着重研究这段序列。基因组浏览器是一个虚拟工具，能从公共数据库里的基因组信息中，挑选出与人类基因组某些序列相关的信息。我输入HAR1序列信息后，浏览器上显示出人类、黑猩猩、小鼠、大鼠和鸡的HAR1序列（当时，这些脊椎动物的基因组已被破译）。另一条显示信息是，虽然科学家此前并未研究过HAR1，也没有给它命名，但在以前的一些大规模筛选试验中，科学家曾在两个人类脑细胞样本中检测到HAR1的活性。当我和导师看到这条信息，证明HAR1可能是新发现的、具有活性的脑部基因时，兴奋得大喊：“太棒了！”

我们中了大奖。众所周知，无论从体积、组织构造，还是从复杂程度上，人脑与黑猩猩的大脑都有着较大差异。但我们还不清楚，到底是何种发育和进化机制，赋予人类独一无二的大脑——HAR1很可能是打开这个神秘领域大门的钥匙。

接下来的一年，我们通过比较不同物种的HAR1序列（包括在那段时间内完成测序的另外12种脊椎动物），竭力挖掘所有与HAR1进化史相关的信息。结果显示，在人类出现以前，HAR1的进化速度极为缓慢。鸡和黑猩猩的分化发生在3亿年前，它们的HAR1序列（118个碱基）仅有两个碱基不同；人类与黑猩猩的分化时间远短于3亿年，但两者的HAR1序列却有18个碱基的差异。在人类出现前的几亿年里，HAR1基本上没有发生改变，说明这段序列有着非常重要的功能；人类出现后，它突然产生变化，说明在人类谱系中，HAR1的功能发生了重大改变。

2005年，一个可能揭示HAR1功能的重要线索浮出水面。我的合作者比利时布鲁塞尔自由大学的皮埃尔·范德海根（Pierre Vanderhaeghen）造访加利福利亚大学圣克鲁斯分校时，从我们实验室带走了一只装有HAR1拷贝的玻璃瓶。后来，他利用这些拷贝设计了荧光分子标记，当HAR1在活细胞内被激活，合成相应的RNA时，荧光标记就会发光。一般说来，细胞中的基因开始表达时，首先会合成能在细胞内移动的信使RNA，细胞再以信使RNA为模板，合成自己需要的蛋白质。范德海根的荧光标记实验显示，在一种大脑神经细胞中，HAR1处于活跃状态。对于发育中的大脑皮层而言，拥有活跃HAR1的神经细胞能显著影响大脑皮层的形态和布局。如果这些细胞出了问题，会导致严重甚至致命的认知障碍——无脑回畸形（lissencephaly，俗称“平脑症”）。平脑症患者的大脑皮层缺乏特征性皱褶，皮层表面积明显变小。在成年人中，上述神经细胞功能失常则可能引起精神分裂症。

因此，HAR1必须在合适的时间和部位发挥作用，帮助大脑形成正常的脑皮层（其他证据表明，HAR1在精子形成过程中也可能发挥作用）。但是，这一小段DNA序列究竟如何影响大脑皮层发育？到目前为止，我和同事还在为解开这个谜团而努力，我们希望尽快找到答案：HAR1序列在较短时间内发生的快速突变可能显著改变了我们的大脑。

HAR1的特殊之处不仅在于它那引人关注的进化史，还因为它不编码任何蛋白质。过去几十年，分子生物学研究几乎全部集中在编码特定蛋白质的基因上，因为蛋白质是组成细胞的基本元件。人类基因组计划完成后，科学家才发现，能编码蛋白质的基因只占了人类基因组的1.5%。其余98.5%的序列有时被叫做“垃圾DNA”，其中包括调控其他基因表达的DNA序列；只会转录成RNA，而不翻译成蛋白质的基因（即非编码RNA基因）；还有一些DNA序列的功能才刚刚为科学家所了解。

基于HAR1序列的结构特点，我们推测它是编码RNA的基因。2006年，加利福尼亚大学圣克鲁斯分校的索菲·萨拉玛（Sofie Salama）、哈勒·伊格尔（ Haller Igel）和曼纽尔·阿瑞斯（Manuel Ares）证实了我们的推测。他们的试验结果表明，HAR1序列存在于两个重叠的基因中，为两个基因共同拥有，它编码一种全新的RNA结构，不同于已知的所有6类RNA基因。这6类RNA基因包括上千个RNA基因家族，每个家族在细胞中编码的RNA的结构和功能都不相同。另外，HAR1也是第一个有过文献记载的、似乎经历过正向选择的非编码RNA基因。

现在看来，这118个碱基如此引人注目，以前却没人研究过它们，似乎有些令人吃惊，但由于缺少比较全基因组的技术，科学家在当时很难认识到，HAR1并不是一段“垃圾DNA”。

实验

基因组扫描

为了在基因组中找出“让人成为人”的DNA序列，本文作者编写了一个计算机程序，用于寻找人类与黑猩猩进化分离后变化最多的DNA序列。排在首位的一段序列由118个碱基组成，被称为“人类1号加速突变区”（HAR1）。在大多数脊椎动物的进化过程中，这段序列变化极小，比如黑猩猩和鸡的这段序列只有两个碱基不同。然而，人和黑猩猩的HAR1序列却有18个碱基不同，说明HAR1在人类中具有一个重要的新功能。

■（紫色）与黑猩猩的DNA序列相比，人类的HAR1出现了较多变化

■（蓝色）与鸡的DNA序列相比，黑猩猩的HAR1相应序列只有两个碱基的变化

加速突变

加速突变区虽然只是人类基因组的一小部分，但这些区域一旦发生变化，就会影响整个基因网络的活性，使生物体发生重大改变。

基因组序列高度相似，为什么人类和黑猩猩却有如此大的差异？科学家通过对比其他物种的基因组，找到了解答这个问题的关键信息。最近几年，科学家测定了上千个物种的基因组序列（大部分为微生物），他们在研究中发现，相对于基因组发生突变的次数，碱基突变发生在基因组上的哪个位置，可能对生物体的影响更大——制造一个新物种，并不需要大规模改动基因组。整体上讲，从人类与黑猩猩的共同祖先进化到现代人类的过程中，分子钟的走动并未加快，只是在基因组的某些区域上，突变速率突然加快——这些区域的变化会对生物体产生重要影响。

HAR1正是这样一个重要区域。我发现，与人类语言能力有关的FOXP2基因也包含了一段加速突变序列。这个基因在语言方面的作用由英国牛津大学的科学家发现，他们在2001年发表文章称，如果某人的FOXP2基因发生突变，即使他具备处理语言的认知能力，也无法做出一些微妙而快速的面部动作，而这些动作是正常谈话所需要的。一般说来，人的FOXP2基因序列与黑猩猩的有几处不同：两个碱基突变使该基因的蛋白产物发生改变，还有些突变可能影响蛋白在何时、何处以何种方式发挥功能。

两年前的一项研究，还让我们看到FOXP2基因是何时出现在古人类中的：2007年，德国马普进化人类学研究所（Max Planck Institute for Evolutionary Anthropology）的科学家从尼安德特人的化石中，提取了FOXP2基因，并进行测序，他们发现这些灭绝人种带有和现代人类一样的FOXP2基因，说明尼安德特人也许能和我们一样发音。根据尼安德特人与现代人类祖先进化分离的时间判断，FOXP2基因肯定出现于50万年前。人类语言与其他物种的“口头交流”相比，大部分不同之处并非来自语言的外在形式，而是认知能力——这与动物的大脑体积相关。灵长类动物的大脑与身体的体积比要比科学家预想的更大，而且与黑猩猩进化分离至今，人类的大脑体积是猿类祖先的3倍多——这似乎是个突然增大的过程，而遗传学家才刚刚对此进行研究。

在人类与其他动物中，大脑体积相关基因的最佳研究案例莫过于ASPM基因，该基因上的缺陷将导致原发性小头畸形症，患者的脑体积不及正常人的30%。对这类患者进行的遗传学研究表明，ASPM和其他三个基因（MCPH1、CDK5RAP2和CENPJ） 控 制着大脑体积。最近，美国芝加哥大学和密歇根大学安阿伯分校的科学家表示，在灵长类动物进化过程中，ASPM基因经历了几次快速突变，这正是正向选择的标志。其中，至少有一次突变发生在与黑猩猩进化分离后的人类祖先中，对人类大脑的进化产生了重要影响。

相对而言，基因组的其他部分对人脑形态并没有什么直接影响。我编写的那个扫描程序除了发现HAR1外，还发现了另外201个人类基因组加速突变区，其中大部分区域都不编码蛋白质，甚至不会转录成RNA。英国桑格研究所的一项研究也观察到了人类基因组中的加速突变区。实际上，这些突变区都是调控周围基因表达的DNA序列。令人吃惊的是，在加速变化区周围的基因中，50%以上都跟大脑发育及其功能有关，而且它们编码的蛋白质还能调控其他基因的活性（FOXP2基因也是这样）。因此，所有加速突变区虽然只是人类基因组的一小部分，但这些区域一旦发生变化，就会影响整个基因网络的活性，深度改变人类大脑。

适应性改变

为了适应不断变化的环境，人体产生了很多适应性改变：更多的淀粉酶基因拷贝让我们可以消化高淀粉食品，突变后的乳糖酶基因让很多成年人能消化乳糖……

虽然遗传学研究大多致力于阐明人类大脑的进化过程，但科学家也在探索人体其他方面的独特之处是如何进化出来的。HAR2（人类2号快速突变区）是一段基因调控序列，它的突变速率仅次于HAR1，目前已成为又一个研究焦点。2008年，美国劳伦斯伯克利国家实验室的科学家研究表明，相对于非人灵长类动物基因组中的对应区域，HAR2上有数个碱基发生突变。正是这些突变，让HAR2能在胎儿发育期激活孩子腕部和拇指中的基因，而非人灵长类动物的相应DNA序列则不具备这样的功能。这一发现非常重要，因为HAR2上的碱基突变促使人类手部形态发生变化，让手更加灵活，便于制造和使用复杂工具。

研究发现

区别DNA

在寻找人类独有的DNA序列的过程中，科学家发现了不少与黑猩猩不同的人类DNA序列。下图展示了部分这类序列以及它们的一些功能。

除了形态改变，我们祖先在行为和生理上的变化，也有助于他们适应环境变动。100多万年前，人类征服了火；1万年前，农业出现。这些改变让我们的祖先更容易获得高淀粉食物。不过，行为和文化的改变并不能保证人们充分利用高热量食物，我们的祖先必须从遗传机制上适应它们。

AMY1基因上的突变，就是祖先们作出的一次适应性改变。这个基因编码唾液淀粉酶（salivary amylase），能快速分解食物中的淀粉。哺乳动物的基因组中，含有多个AMY1基因拷贝，不同物种甚至不同人之间，该基因的拷贝数都会不同。不过，与其他灵长类动物相比，人类的AMY1基因拷贝数尤其多。2007年，美国亚利桑那州立大学的遗传学家证明，基因组中AMY1基因拷贝数越多的人，他们唾液中含有的淀粉酶也越多，能消化更多的淀粉。因此，AMY1基因的进化不仅涉及特定碱基突变，还涉及基因拷贝数的变化。

另一个与饮食相关的适应改变与乳糖酶(lactase ，简写LCT)基因有关。乳糖酶是哺乳动物用于消化乳糖（lactose）蛋白质。对于大多数动物而言，只有在哺乳期才能消化乳糖。但在大约9000年以前——从进化的角度来说，这是一个很短暂的时间，人类基因组发生了某些变化，让成年人也拥有了乳糖酶，可以消化乳糖。改良后的乳糖酶在欧洲和非洲人群中独立进化，因而这两个大陆的成年人一般都可以消化家畜生产的奶类食品。他们对乳糖具有高度耐受性，远非世界其他地区的人可以比拟，比如亚洲和拉丁美洲人，这两个大陆的成年人大多携带原始的乳糖酶基因，很难消化乳糖。

乳糖酶基因并非唯一已知的、正在人类中进化的基因。通过黑猩猩基因组计划，科学家发现了另外15个正在人类中发生改变的基因。这些基因的原始型普遍存在于我们的猿类祖先中，在其他哺乳动物体内也能正常发挥作用，但在现代人类中，原始型基因却与阿尔茨海默病、癌症等疾病相关。这些疾病中，有几种只会困扰人类，或在人类中的发病率远高于其他灵长类动物。科学家正在研究上述基因的功能，并试图解释原始型基因为什么会导致不适应症状。这些研究不仅有助于医生辨别哪些人更容易患致命性疾病，帮助患者抵抗病魔，还有利于科学家开发新疗法。

DNA上的病毒遗迹

很多致命病毒都曾将自己的DNA插入人类基因组。为了生存和繁衍，人类基因作出了相应的改变。在当今人类的DNA上，至今仍残留了古老病毒以及人类抗争的遗迹。

战胜疾病，将自身基因遗传给后代——在人类和所有物种的进化史上，这似乎是个永恒的主题，而最激烈的斗争，往往发生于免疫系统中。每当科学家在人类基因组里寻找正向选择的迹象时，头号候选对象通常与免疫系统相关。为什么进化要大幅“修改”

生物体的基因？答案并不令人惊奇：在没有抗生素和疫苗的年代，生物体要将基因遗传给下一代，最大的困难可能就是在适育年龄感染致命疾病。对于人体防御而言，提升免疫系统的进化速度是适应病原体的一贯策略，这也导致了人与微生物之间的一场进化上的“军备”竞赛。

抗争的记录至今存在于我们的DNA中，逆转录病毒（retroviruses）留下的印记尤为明显。在人体内，这些病毒要生存和繁衍，必须将自身遗传物质插入人类基因组。因此，在我们的DNA中，散布着很多病毒基因组的拷贝，它们大多来自数百万年前会引发疾病、如今已不再流行的逆转录病毒。随着时间的流逝，病毒基因也会像人类其他DNA序列一样发生突变并不断累积，因而这些基因虽然相似却并不相同。通过测量病毒基因间的差异程度，科学家可以利用分子钟技术，推断相应的逆转录病毒最初是何时感染人类的。由于宿主免疫系统的基因需要不断改变，以对抗进化中的逆转录病毒，这些古代感染性疾病留下的痕迹，也能在免疫基因上观察到。

PtERV1就是这样一个已不再流行的古老病毒。在现代人类中，一个叫做TRIM5α的蛋白能够阻止PtERV1及类似逆转录病毒的复制。遗传证据显示，400万年前，PtERV1引起的传染病，曾给非洲的远古黑猩猩、大猩猩和人类带来一场大灾难。2007年，为了了解不同灵长类动物如何对付PtERV1病毒，美国西雅图弗雷德·哈钦森癌症研究中心（Fred Hutchinson Cancer Research Center）的科学家利用黑猩猩基因组中，许多发生过随机突变的PtERV1基因拷贝，重建了PtERV1的原始基因序列，并复制出这个古老的逆转录病毒。然后，他们展开一系列试验，观察人类和大型猿类动物的TRIM5α蛋白如何抑制PtERV1。研究结果表明，人体内编码TRIM5α蛋白的基因曾发生过一次单碱基突变，让我们的祖先比其他灵长类动物的祖先更能抵抗PtERV1感染（人类TRIM5α蛋白上的其他改变，可能是在对抗PtERV1类似病毒时进化出来的）。在其他灵长类动物中，TRIM5α蛋白上也有一系列变化，这或许是它们的祖先战胜逆转录酶病毒的证据。

然而，人类战胜一类逆转录病毒，并不意味着也能成功对抗其他病毒。TRIM5α蛋白上的改变，帮助人类击败了PtERV1，但这样的改变却难以对付HIV。这一发现有助于科学家解开一个谜团：为什么HIV会在人类中引发艾滋病，却对非人灵长类动物没有影响？显然，进化是一个谨慎的过程，可以踏出试探性的一步，如果出错也可以立即退后两步。有时，科学研究也是这样。我们已经鉴别了许多令人兴奋的候选基因，它们能帮助我们从遗传学上解释人类的独特之处。不过，到目前为止，我们对人类基因组的了解还停留在基础阶段，尤其对于HAR1、HAR2等非编码序列的认识，还存在巨大的缺陷。

这些快速进化的、人类独有的基因序列为我们指明了研究方向。要弄清楚人类为什么能成为人类，我们的研究重点不应该是组成人体的蛋白质单元，而是进化如何通过改变人体内不同基因的表达时间和地点，然后以一种全新方式重新组装蛋白单元。目前，全球数千个实验室正展开试验和计算机模拟研究，阐明人类基因组中98.5%的非编码序列到底有何作用——每天的进展都让我们感觉到，这些序列越来越不像无用的垃圾。

脑部形状：在基因组中，特定序列上发生的改变会对脑部产生戏剧性影响。例如，相对于正常人脑（上图），ASPM基因的突变会使脑部体积产生显著缩小（中图），说明该基因在人脑进化为大体积脑的过程中具有关键性作用。同时，在发育过程中，如果内含活跃HAR1的神经细胞功能失常，大脑皮层就不能正常折叠（下图），从而导致严重疾病，这一现象说明，HAR1对于健康大脑皮层的形成至关重要。

扩展阅读

◆Mapping Human History: Discovering the Past through Our Genes. Steve Olson. Houghton Mifflin, 2002.

◆The Ancestor’s Tale: A Pilgrimage to the Dawn of Evolution. Richard Dawkins. Houghton Mifflin, 2004.

◆Initial Sequence of the Chimpanzee Genome and Comparison with the Human Genome. The Chimpanzee Sequencing and Analysis Consortium in Nature, Vol. 437, pages 69–87; September 1, 2005.

◆University of California, Santa Cruz, Genome Bioinformatics Web site: http://genome.ucsc. edu

[1] 凯瑟琳·泼拉得是美国加利福尼亚大学旧金山分校的一名生物统计学家。2003年，她在加利福尼亚大学伯克利分校获得博士学位并完成博士后研究后，前往加利福尼亚大学圣克鲁斯分校任职，主要从事比较基因组学研究。在此期间，泼拉得参与了黑猩猩基因组计划。她利用黑猩猩基因序列，去寻找人类基因组中进化最快的区域。2008年，她获得了美国斯隆研究基金的计算与进化分子生物学研究经费，开始研究人体内微生物的进化过程。

[2]杨宁宁，英国伦敦大学学院遗传、进化和环境系遗传学博士，目前主要从事美洲土著人遗传进化史相关研究。