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医学 MEDICINE
阿尔茨海默病是最让科学家、医生头痛的老年疾病之一，在老龄化日趋明显的背景下，如果不能遏制这种疾病，未来很多人都会饱受其困扰，国家和社会也会遭受重大损失。这正是中国科学院院士裴钢研究阿尔茨海默病的原因，在接受《环球科学》采访时，他说出了他的希望：建立一个涵盖十万人的中国老年脑健康队列，在不断加深大脑健康和衰老奥秘的理解的同时，帮助老年人尽可能地远离阿尔茨海默病的困扰。
本刊记者 刘洋
阿尔茨海默病患者的大脑：大脑皮层发生萎缩，在颞叶、顶叶，以及额叶皮层、扣带回的部分位置，脑沟和脑回已经消失。
图片来源：Doctor Jana
精彩速览
阿尔茨海默病是最让科学家的老年疾病之一，如果不能遏制这种疾病，未来很多人都会饱受其困扰，国家和社会也会遭受重大损失。
通常，65岁老人患阿尔茨海默病的概率大约只有5%，但年龄越大，患病几率就越大，因此尽早干预，也许就能延缓疾病的发生。裴钢和合作者在上海徐汇区开展了一项大规模研究，希望加深对大脑健康和衰老奥秘的理解的同时，帮助老年人尽可能远离阿尔茨海默病的困扰。
在上海市徐家汇街道的一个卫生服务站，一对老年夫妇正在参加一项测试。对于这些老人来说，参加这项耗费一个多小时的测试并不是件轻松的事情。随着测试时间的延长，厚厚的试题手册开始让老先生焦躁不安，他不知道如何作答的题目越来越多，忘记的内容也越来越多，他的耐心被一点点吞噬。最终，老先生站起身来，嘟囔着迅速离开。
老太太当时正在另一个房间接受测试。测试的结果有点超出她的预期，她有点窘迫，但更多的是担心。夏鹏很能理解这种担心，认知能力的迅速下降和不能控制情绪通常都是阿尔茨海默病最重要的早期症状。过去十几年，夏鹏一直伴随着这些情绪和情绪背后的失落：从北京大学毕业后，他来到上海，跟随中国科学院院士、中国科学院上海生命科学研究院生物化学与细胞生物学研究所裴钢研究员攻读研究生，裴钢在他来之后不久就将研究方向从成瘾慢慢转向了阿尔茨海默病；后来，夏鹏在美国留学时的导师斯图尔特·利普顿（Stuart Lipton）又是治疗阿尔茨海默病的药物美金刚的发明人，因此夏鹏很了解阿尔茨海默病患者和家属的痛苦。
夏鹏现在是上海东方脑医学基金会的秘书长，也是基金会三名全职人员之一，他的主要工作就是协助基金会发起者裴钢和基金会理事长、上海交通大学阿尔茨海默病诊治中心主任肖世富，从上海开始一项最终将覆盖10万老年人的队列研究，帮助科学界系统认识阿尔茨海默病这种复杂的慢性病。两位科学家都认为，至少在可预见的未来，基于社区的大规模队列研究将是科学界了解阿尔茨海默病的最好办法（队列研究是指，根据特定人群是否暴露于某种可疑因素，或按照暴露程度的不同，把人群分为不同组别，追踪观察两组或多组成员的疾病发生情况，比较各组之间疾病发生率的差异，从而判定可疑因素与疾病之间有无相关性或因果关系的一种研究方法）。
队列研究
和那个时代的很多人一样，出生在辽宁的裴钢在走进大学前就已经参加工作：他下乡务农5年之后又在工厂工作了3年，“相当于有一个标准的农学学士学位和工学硕士学位”。但无论在农村还是在工厂，他都没放弃学习数理化和英语，这使他在恢复高考之后迅速进入大学开始学习药学，理由是“大家都知道人为什么吃药，但很少有人想知道药为什么会有用”。
大学改变了裴钢的人生轨迹，但农村和工厂的磨练给了裴钢独特的个性。他相信科学也相信理想，很早就隐约意识到工作和事业作为两个名词有很大差别，工友们数十年如一日的重复工作让刚刚离开农村的他确定自己的未来肯定不是工厂。“如果用蒙太奇手法拍一部电影，你看到的就是，我那些工人朋友们的工作内容从没变化，但已白了头。”裴钢回忆当时的情景说：“所以，实验室才是最适合我的地方，因为科学研究可以不做重复的工作。”
世纪之交，“不做重复工作”的追求让裴钢开始了又一次挑战，将研究方向从毒品成瘾机制转向阿尔茨海默病。当时，他领导的团队一直在研究G蛋白偶联受体，后者参与了很多细胞信号的传导，阿尔茨海默病和成瘾都与此有关，分子水平上的一致性使方向转换变得可行。
另外，尽管中国当时的年龄结构还年轻，但裴钢已经预料到不久之后的老龄化浪潮将给这个国家带来严峻考验，美国在二战后的经历给这一切提供了注脚，裴钢觉得科学家应该超前思考社会问题，新的研究方向在未来一定可以发挥更大的作用。“一种带有开玩笑的说法是，我觉得自己不会有什么成瘾问题，”裴钢说：“但会面临患上阿尔茨海默病的风险。”
当时还是研究生的夏鹏很理解这种转变。“我参观过专门为阿尔茨海默病患者设立的养老院，那是一段令人沮丧的经历。”夏鹏说：“你会强烈感受到那种只能等待病情恶化和亲人离去的痛苦，这对所有人都是折磨，之后你就会有动力去改变现实。”
阿尔茨海默病堪称目前最难以战胜的疾病之一，致病因素太多，但每种致病因素都不能完全解释致病机制，也一直没有有效的治疗手段。最近十多年，美国食品及药品管理局没有批准过任何阿尔茨海默病相关药物。如果不是各国政府还在批准相关的研究项目，人们甚至会误认为科学界已经放弃那些可怜的患者。
科学家曾相信可以通过基因研究找到阿尔茨海默病的元凶。但遗传学研究发现，只有55岁以前患阿尔茨海默病的人可以将病因归结为基因，但这个人群的比例很小。除此之外，基因只能算是导致阿尔茨海默病的一种风险因素，就像饮食习惯和生活方式一样。
“西方科学哲学中的线性思维和还原思想在这里碰了壁。”裴钢说：“身体的所有变化，包括疾病，都可以在分子、基因和细胞水平上找到相应依据，我相信这个推理没有错；但只是分子、基因和细胞水平的这些变化并不能成为这种疾病的充要条件，也就是说，修正这些变化并不总能治愈或缓解疾病。这可能是过去十多年来防治阿尔茨海默病进展不佳的原因之一。”研究阿尔茨海默病15年后，裴钢决定转换方法，而新方法就是有着悠久历史的队列研究。
生理机制
Tau蛋白与阿尔茨海默病
微管系统是神经细胞的骨架成分，与多种细胞功能相关。微管由微管蛋白及微管相关蛋白组成，其中Tau蛋白是含量最高的微管相关蛋白。在健康的大脑中，Tau蛋白的功能是，与微管蛋白结合，促进后者聚合，形成微管；与已形成的微管结合，维持微管的稳定性，并诱导微管成束。但在阿尔茨海默病患者的大脑里，Tau蛋白发生异常磷酸化，与微管蛋白的结合力仅是正常Tau蛋白的1/10，不仅会丧失正常的生物学功能，还会与正常Tau蛋白形成竞争关系，与微管蛋白竞争结合，导致微管解聚，破坏正常的微管系统，进而导致神经细胞功能受损，发生大脑神经退行性病变。
图片来源：Alzheimer's Disease Education and Referral Center, a service of the National Institute on Aging
走进社区
2015年初，裴钢的研究又到了一个拐点——他不想重复过往，更不能原地踏步。阿尔茨海默病这时也变成了一个全球问题，当时正在竞选美国总统的希拉里·克林顿（Hillary Clinton）认为美国应该投入至少200亿美元研究阿尔茨海默病，而未来压力同样很大的中国也在想办法。
过往的经验表明，尽管诱因很多，年龄的增加对于阿尔茨海默病而言仍然是最重要的风险因素：一个65岁老人患阿尔茨海默病的概率大约只有5%；到了75岁，这个概率就能达到15%；如果超过85岁，一位老人患阿尔茨海默病的概率已经可以达到30%以上。
当然，认知能力的丧失是一个渐进的过程——大概会持续6~8年。通常来说，很多人在一定年龄后都会出现轻度认知损害——可能记忆衰退或者方向感变差，这些人是阿尔茨海默病的高风险人群。经过一段时间后，这些人中的一部分会慢慢发展为阿尔茨海默病，也有一些人会维持轻度认知损害状态，还有一些人会恢复到正常状态直到老去。此外，还有一部分人完全相反，他们的认知能力很少衰退甚至比年轻人还好，“我们将这些人称为成功老龄”。
在2015年下半年发布的《合肥共识》中，裴钢和其他多位科学家指出，阿尔茨海默病研究已经陷入三个困境：基于单一假说的药物研究多年来毫无进展；在不同人群、病人和动物模型中单独进行的研究难以进行系统分析，无法得出可靠结论；衰老过程中的认知能力下降和阿尔茨海默病之间的关系极不清晰。裴钢觉得，“应该尽快启动国家阿尔茨海默病研究计划”。
裴钢的灵感来自弗明汉心脏病研究（Framingham Heart Study）。这个从上世纪50年代开始的5000人规模的队列研究至今已经进行了60多年，科学界对心脏病的很多认识都来自于此。正是依靠这项研究，美国进行了广泛的针对性宣传来倡导新生活方式，医药公司也开发了很多有助于降低血糖血脂的药物，从而让美国的心脏病发病率在上世纪70年代出现了拐点。
弗明汉心脏研究改变了队列研究的历史。从上世纪60年代开始，围绕队列研究写成的论文就以每十年翻一番的速度在增加，很多大规模的队列研究项目——职业病研究、原子弹幸存者寿命研究和美国癌症协会的癌症与吸烟关系研究都取得了非常不错的成绩。
要想让队列研究成功，新研究必须了解到阿尔茨海默病发病过程各个阶段的信息，之后才能科学评估各类风险因素的权重和各种预防手段的效果。但以往的临床研究可以接触到的病例大多集中在中重度阿尔茨海默患者身上，这些患者留给科学家和医生的空间都太小了。
“很多来看病的老年人连子女都不认识了，还有严重的大小便失禁等问题，家人送他们来医院更多是为了解决后面的问题，而不是为了疾病本身。”上海市精神卫生中心老年科的主治医师岳玲已经和阿尔茨海默病打了9年交道，她知道问题的关键在于医生几乎完全看不到患者发病前的状况，就算是观察，他们都不知道观察的起点应该设置在多少岁：“我们只知道不能在医院等病人，我们要走进社区接触普通老人，观察他们的状况来了解更多的信息。”
从徐汇区起步
裴钢决定将观察点提前到55岁。“这是轻度认知损害开始出现的大致时间点。”夏鹏解释说：“而且，55岁是大多数人的退休年龄，没退休的人通常不愿意，也没时间参加这种测试。”在得到时任上海市徐汇区区长鲍炳章的热情欢迎后，项目在去年6月正式从徐汇区起步。
要在阿尔茨海默病研究上复制同样质量的研究，上海徐汇区可能是最理想的候选地之一。在徐汇区，女性的平均预期寿命已经达到了86岁，男性的预期寿命稍短但也达到了82岁，老龄人口比例已经超过了31%，要找到1万名老年自愿者启动整个研究计划并不是件难事。
很多科学家都注意到这一点。2011年，肖世富曾经在全国范围内开展了一个涵盖3000人的随访调查，其中有200人来自上海。尽管数量有限，但因为调查的地区——徐家汇和北新泾的整体文化结构有明显差别，调查还是取得了有价值的结果。
“受教育程度对认知能力确实有影响，”上海市精神卫生中心医生、当时刚毕业的史琰琛参加了这次调查，“但分值低不代表认知能力损伤，要通过回访才能确定认知能力是不是在持续衰退，之后才能判定这些老人是否正受到阿尔茨海默病的困扰。”但在当年的项目中，回访只在2012年进行了一次。对于科学研究来说，这是一个不小的瑕疵，间隔太短和次数太少严重影响了结果的科学性。
肖世富希望可以弥补上次研究的遗憾。这个问题其实已近非常紧迫：中国老龄化的速度太快，一个拥有几百张床位的大型医院很快就会被占满，而住院对这些老年人病情的改善其实没有任何帮助。所以，在与裴钢交流过之后，肖世富出任了上海东方脑医学基金会的理事长，上海市精神卫生中心也成了第一个全力支持这个项目的医疗机构。很快，肖世富就动员了上海市精神卫生中心老年科的所有医生，医院里其他科室能来的医生也都参与了研究。
现在，史琰琛每周至少要去卫生站三天。在这个项目里，她的职责是认知评估，岳玲则负责医生评价。每位老人在先后接受两位医生总计75分钟的问卷调查后，就可以初步判定是否存在认知能力下降的问题。通过6年前那个项目积累的经验，史琰琛知道这个项目成功的关键就是找到那些刚刚出现轻度认知损害症状的人，并跟踪他们的变化，她现在正接近这个目标。
但这并不容易。刚刚出现轻度认知损害的人会忽视这些问题，他们或者将其归结为年龄增大之后的正常现象，或者不愿意接受认知和判断能力出现下降的事实——对于那些还没有退休的人来说，这甚至会影响到他们的前途。此外，由于抑郁的情绪和激素水平的失常也会导致一些类似轻度认知损害的迹象，准确判定轻度认知损害也确实不是一件简单的事情。
法国画家奥诺雷·杜米埃（Honoré Daumier）的油画作品。就像画中所示，老年人时常下下象棋，多参加一些社交活动，有助于降低阿尔茨海默病的患病风险。
上海正在进行的医疗改革起到了作用。目前，徐汇区有326家医院，并且要求70%以上的超过60岁的老年人都要在2020年有签约的家庭医生，这个制度背后的动员能力帮了大忙。“家庭医生不但可以动员老人参加活动，还能配合我们对老人做一些测试，了解一些我们没有统计到的因素。”裴钢认为这对项目的成功和未来对阿尔茨海默病的抑制非常重要，“阿尔茨海默病这样的慢性病通常都会经历很长的时间，慢性病的管理需要这些家庭医生的支持。”
裴钢的压力
家庭医生参与进来后，项目确实在加速，接受检查的700多人中有接近300人被发现了认知下降。虽然现在的医学手段还不能帮助他们摆脱阴影，但至少让他们看到了通过干预延缓疾病发展的可能。而对于全国范围内更多正慢慢老去的人来说，这些发现的意义就更大了。
积极的改变正在发生。作为上海的中心城区，徐汇区只有大约50平方千米大小，医生们的认真工作很容易获得共鸣。现在，越来越多的人知道这些医生每天下午做的事情不是为了卖保健品，而是很有可能给他们的健康带来益处，很多错过调查的老人都专程来接受检查。
以这种认同为标准，这个项目才算取得了阶段性的成功。对于未来，裴钢雄心勃勃且更加自信，“我对这个项目的未来很有信心”。他希望能够把队列研究的规模扩大到10万人，并获得一流的数据。如果成功，这将是中国——这个拥有5亿60岁以上老年人的国家的胜利。
但这一切需要钱。徐汇区的情况还是太特殊，这里人口密集、医疗条件优秀、居民整体文化素质很高且流动很少，这些特点都非常有利于开展长期研究。但这也决定了徐汇区的研究结果未必具有很好的普适性，要把研究范围扩大到上海全境乃至全中国，并且不断应用更先进的技术，团队就要面临巨大的设备采购成本、人员培训成本、数据分析成本和管理成本。
另一方面，尽管确实在与很多承担国家项目的科学家合作，但这个研究项目本身并没有获得国家经费支持。这非常罕见，中国迄今为止若干次成功的大型队列研究——1992年开始的11省心血管疾病危险因素研究、阳江高本底地区放射流行病学研究、妇女妊娠早期增补叶酸与多胎妊娠的关系研究以及关于多种职业病的研究，都是在国家科研经费支持下开展的。
裴钢不想重复这条路，他认为国家的支持当然重要，但完全依赖国家反而会让项目变得脆弱。国家支持确实可以让项目最开始的横断面研究获得成功，但管理机构的更迭、经费规模的调整以及基层人员的流动也容易让项目难以走完完整周期，这才是这个至少要进行几十年的研究的关键。裴钢想尽快启动这项研究，他已经不能等到所有条件都得到满足。
与之相比，基金会反而更稳妥，用专项资金和专职人员组织培训并有步骤地开展研究，更能保证项目的可持续性。而且，裴钢觉得中国的企业和公众不能总是独立于这类研究之外，他提到了洛克菲勒基金会、卡耐基基金会和盖茨基金会，“科研的社会参与度需要提升”。
但如果只是依靠社会资金，这类科学项目就会面临其他的不确定性。即便以大学为单位，全国所有高校中也只有4所在2016年获得了10亿元以上的企业资金；如果从利用企业资金进行科研的角度衡量，10所获资助最多的高校中还有3所的利用规模比上一年有所减少。考虑到国内对基金的监管还相对僵化——规模每年只能扩大不能缩小，裴钢的压力并不小。
尽管面临着巨大的财务不确定性，裴钢仍然觉得必须将研究进行下去。从一个方面看，这项工作关系到未来世界上最具竞争力地区的人民的生活质量；另一方面，这个问题的解决也意味着大量科学经验，这对中国这样缺少大规模、高质量队列研究经验的国家非常重要。
未来30年最重要的工作
当然，从纯粹个人的角度来说，裴钢并没有多少担心，他的实验室有充足的资金，阿尔茨海默病的研究在他的实验室从未停止；项目的参与者也不怎么担心，这些一线医生原本只是为了更好利用业余时间提升科研能力，项目停掉对他们不会产生太大的负面影响。
但随着项目的进行，所有参与者都觉得这项工作必须做下去。如果把视野放到社会和人类的广度上，更没有人希望这样的研究停下来。告别同济大学校长职位后，裴钢已经将这个研究视为自己在未来30年内最重要的工作，他要找到科学可信的方法来减缓大脑的衰老速度。
岳玲和史琰琛都提到了项目带来的感动，裴钢也提到“自愿者和医生的工作更让他感动”。但要让更多医院参与进来，只靠愿景带来的感动和有限的补贴不行，裴钢必须让这个项目禁得起推敲。在办公室，他不断提醒夏鹏，“质量，质量，一定要注意队列及数据的质量”。
夏鹏每天下午都会出现在社区卫生站。迄今为止开展调查的三个社区卫生站都在基金会办公室、肖世富所在医院和裴钢的实验室之间，这方便了他们的工作。要想让整个项目能在更大范围内复制，他们必须确立标准化的流程，早期的经验因此非常重要，夏鹏不敢含糊。
按照最初的设计，他们首先要组织医务人员对自愿者进行问卷评估调查和常规血尿检验；之后对出现轻度认知损害的人进行血液检查和磁共振检查，以确定认知能力下降是源自大脑的变化还是因为受到激素和情绪等因素的影响；最后，再对部分人群进行PET/CT来检测阿尔茨海默病的早期病变。这之后的两年、五年和更长的时间点，他们再对同样的群体进行回访，并根据积累的数据分析，看哪些因素在加速或延缓阿尔茨海默病的发展，并给出相应对策和建议。
但这中间有很多细节需要注意。在现场，夏鹏严格禁止将轻度认知损害和阿尔茨海默病称为老年痴呆，他担心这会引起老人不必要的担忧；他也要求医务人员详细记录提问用的是普通话还是上海话，以便更准确地与将来的随访结果进行对比；他还要求来参加调查的人员多和老人解释，争取他们的加入，“但绝不能强迫他们参加”。
流程管理也在提高。“我们最初是一个认知评估师搭档一个医生。但两部分工作耗时不同，大量时间都浪费在了工作衔接上。经过摸索，我们发现两到三个认知评估师搭档一个医生最好。”参加项目的每个人也都在谈论质量，他们一边放慢脚步一边完善流程都是为了保证质量。岳玲就发现，做好衔接工作后，“我们每天下午都能高质量地完成6位老人的评估。”
这正是裴钢想要在徐汇区完成的工作——建立一个可以把队列研究高质量复制到更广泛地区的工作机制。这项研究太重要了，不但会带来很多重要的成果，还能形成一套行之有效的延缓衰老的方法，裴钢对这个方法有认知，但他需要证据。
“要我说，不只是阿尔茨海默病，延缓衰老最重要的方法都是生活方式的改变，核心就是运动和饮食。”裴钢因此要求研究人员认真统计，他要看看红茶、绿茶等中国的传统饮料是否有助于延缓衰老。当然还有其他方法：“我觉得大妈们的广场舞可能就是最好的办法之一，它给女性带来了健身和社交，而女性患阿尔茨海默病的几率远高于男性，这就是‘大道至简’。”
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