恶性肿瘤是严重威胁人类健康的主要疾病之一,其发病隐匿,死亡率高,目前尚无根治的有效方法。恶性肿瘤的主要生物学特性是侵袭和转移,而这也是恶性肿瘤患者死亡的主要原因之一。肿瘤侵袭与转移过程非常复杂,尽管不同种类肿瘤侵袭、转移特性有所不同,但侵袭、转移过程中的关键步骤基本相同。其中,侵袭是指恶性肿瘤细胞侵犯和破坏周围正常组织,进入循环系统的过程。转移是指侵袭中的癌细胞迁移到特定组织器官并发展成为继发性癌灶的过程。侵袭和转移是同一过程中的两个不同阶段,侵袭是转移的前奏,转移是侵袭的结果。
恶性肿瘤的转移过程首先包括肿瘤细胞的分离脱落(即恶性肿瘤细胞从原发肿瘤病灶脱离),然后向周围组织侵袭,瘤细胞的分离倾向与细胞结构的变化和黏附力下降密切相关,当肿瘤细胞从原发肿瘤分离脱落后,必须穿透原发肿瘤周围的宿主结缔组织才能进入循环系统,之后通过血液循环和淋巴循环游走到远处组织器官,形成继发性肿瘤。在原发肿瘤的早期,肿瘤细胞生长所需的营养由邻近组织器官微环境渗透提供,使微小肿瘤生长和扩增。随着细胞的增殖,肿瘤组织内部压力增高,该扩张性压力有利于肿瘤细胞向压力低的方向侵袭和转移。因此,增殖活性是肿瘤侵袭、转移的基础和前提。
由于不同肿瘤的转移过程基本相同,因此通过阻断肿瘤细胞的转移过程进行临床治疗可能会对各种肿瘤有效。肿瘤的侵袭、转移过程可以被形象地称为多阶梯瀑布过程。首先是肿瘤细胞的增殖过程(proliferation),其次是原发肿瘤部位新生血管的生成(angiogenesis),这也是肿瘤发生转移的必要条件之一。丰富的血管为肿瘤细胞进入血流并游走到继发部位(即肿瘤细胞的运动)增加了机会。另外,在肿瘤转移过程中,肿瘤细胞还需要与其他细胞或基质蛋白发生黏附作用(adherence),锚定于微血管基层(arrest in capillary beds),而黏附分子在细胞间的黏附过程中发挥重要作用。肿瘤细胞穿过细胞外基质屏障的侵袭过程(invasion)也是肿瘤转移的一个重要步骤。通过一些特异性蛋白水解酶溶解细胞基质蛋白是肿瘤侵袭的首要条件。之后,许多因子(其中包括细胞基质组分)激活肿瘤细胞的迁移过程。最后,肿瘤细胞在继发部位增殖并产生新的血管形成新的肿瘤。生长因子在这一增殖过程中具有促进转移细胞增殖的作用。另外,还包括继发肿瘤细胞对微环境的适应(response to microenvironment)等。
深刻地理解肿瘤细胞侵袭和转移的分子机制将为我们今后诊断和治疗恶性肿瘤提供新的策略。抑制肿瘤的侵袭过程将会成为肿瘤化学治疗的新靶点,而这种干涉过程可以在肿瘤细胞增殖但还没有发生侵袭期间进行,从而阻止肿瘤转移的发生。到目前为止,已有几种抗转移的治疗方法进行了临床试验,包括针对调控细胞外基质降解、黏附过程和细胞运动的细胞表面和细胞外基质蛋白(例如黏附受体、降解酶和它们的抑制因子以及增殖和运动刺激因子)等。本书将通过以下几个方面介绍恶性肿瘤的侵袭与转移过程(图1-1)。
图1-1 恶性肿瘤的侵袭与转移过程
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