转移过程与基因变异

肿瘤的侵袭、转移过程是一个多步骤的序贯过程，这些步骤之间相互联系，按照一定的次序进行。有许多证据表明在肿瘤细胞侵袭、转移过程中涉及许多特殊基因。其中包括促进肿瘤细胞转移发生的肿瘤转移基因（tumor metastatic genes）和控制转移发生的肿瘤转移抑制基因（tumor metastatic suppressor gene）。肿瘤转移基因激活和/或肿瘤转移抑制基因失活均可诱导肿瘤转移表型产生，进而导致肿瘤转移。另外，目前越来越多的研究表明，有一些癌基因和抑癌基因也可促进或抑制癌细胞的转移潜能，如Myc、Ras、Mos、Raf、Fes、Ser、PTEN、p53、Rb等。除了以上基因的参与，还有一些相关因子、酶类和蛋白质等也参与转移的调节（表3-1）。

表3-1　肿瘤转移相关因子

续　表

在一个原发性的恶性肿瘤组织中，只有一部分细胞具有转移能力，也就是说，在原发性肿瘤内，肿瘤细胞的表型和生物学性状是异质性的，而产生这种异质性的原因就是肿瘤细胞发生的基因变异有所不同，因此转移能力较强的细胞要比转移能力弱或不转移的细胞具有更多的基因变异。一些肿瘤细胞之所以能够在远处器官形成转移灶，正是因为这些肿瘤细胞具备了所有用以维持肿瘤细胞生长和转移表型所必需的基因变异，尤其是与侵袭和转移能力相关的基因变异。在肿瘤细胞中还有很多癌基因和抑癌基因发生变异，而且这些变异在肿瘤的发展进程中不断地累加。这些基因的变异是肿瘤发生、发展的一个成因。现在，新发现的可能改变人类肿瘤转移潜能的基因数目在不断增加，通过研究分析和侵袭、转移潜能相关的基因型和表型的变化规律，就能促进了解肿瘤侵袭、转移的分子机制。一些研究者通过对人类大肠癌不同转移阶段的基因表达进行研究得出结论，转移的产生与多种基因的协同表达有关。可以说，转移的每一个步骤都是由不同的多种基因调控的，这些基因发生瞬时或长期的改变，在分子水平上对侵袭、转移的过程进行调节。具有侵袭、转移潜能的肿瘤细胞必须完成侵袭、转移过程的每一个环节，如果肿瘤细胞不能完成转移过程中的任何一步，转移就会失败。这就是为什么使涉及促进转移的一个或几个基因失活就可能会导致转移失败的原因。

肿瘤细胞自身的基因结构和表达的改变在肿瘤的发生、发展和转移形成中起到了很重要的作用，肿瘤细胞中基因的改变可以分为质的改变和量的改变。基因质的改变主要指DNA序列的改变，如基因的突变、缺失、转位等，这些改变与肿瘤的发生密切相关。在肿瘤的转移过程中也经常表现出基因表达量的改变，基因在有转移能力的肿瘤细胞中表达量的改变已经被进行了广泛的研究，研究发现nm23、KAI-1等基因编码蛋白量的变化和肿瘤细胞获得转移表型有密切关系，因此这些可以作为转移标志物来预测肿瘤的转移潜能。

总之，肿瘤的侵袭、转移是受到多种基因调控的复杂的生物学过程，每种基因都有其独特的作用机制，他们在肿瘤侵袭、转移过程的不同环节上起到促进或抑制肿瘤侵袭、转移的作用。它们彼此相互联系、相互制约、相互作用，而且其作用又相互交叉，从而可能形成一种基因与基因之间、蛋白质与蛋白质之间等多重关系的网络调节机制以维持机体的平衡。肿瘤侵袭、转移的基因调控研究及针对侵袭、转移机制的实验治疗研究正在深入进行，这方面若取得长足的进展，将对肿瘤治疗和改善肿瘤患者的预后具有深远的影响。