凡能抑制肿瘤转移形成的基因均可命名为转移抑制基因。肿瘤抑制基因主要是抑制肿瘤细胞的恶性表型，而肿瘤转移抑制基因主要是抑制肿瘤细胞的转移表型。体内和体外的大量研究表明，转移抑制基因的缺失对于细胞获得转移能力起到非常重要的作用。用MMCT技术和以定位与表达为基础的克隆技术相结合，可以鉴定出特定基因对细胞转移表型改变的能力。到目前为止已发现了十多种能抑制肿瘤转移的基因，如nm23、TIMP、WDNM1、KiSS-1等。
一、nm23基因
（一）nm23基因的结构和蛋白产物
1988年美国国立癌症研究所的Steeg等在研究小鼠黑色素瘤K-1735的亚细胞克隆株以及化学诱导的大鼠乳腺癌细胞时，发现在与高转移性细胞克隆株相比时，低转移性细胞克隆株中有一种cDNA克隆的表达要高出10倍左右，为此人们认为此cDNA为抑制转移物，称之为nm23（nonmetastatic gene 23，意即非转移性并且检查到第23个克隆基因）。在鼠类细胞有nm23-1和nm23-2，在人类已发现nm23基因中的9个nm23基因家族成员，它们编码11个蛋白。目前临床研究最多的是nm23-H1基因和nm23-H2基因。
nm23-H1和nm23-H2定位于17号染色体长臂（17q21），长约10kb，该位点被认为非常靠近p53基因位点，是许多肿瘤形成基因定位及易发生等位基因杂合性缺失的热点区域。nm23-H1和nm23-H2基因的cDNA序列的编码区不完全相同，而且两者非编码区的同源性也不足50%。nm23-H1和nm23-H2的蛋白质产物均为含有152个氨基酸的蛋白质多肽，两者同源性为88%。所编码的蛋白质相对分子质量分别为18 500和17 000。它们为两个完全不同的基因，并受两个独立的调控系统调节，研究还发现，nm23蛋白与两类蛋白质有高度同源性：一类是果蝇的AWd蛋白，人的nm23蛋白与AWd蛋白的氨基酸序列有77%～88%是相同的，AWd蛋白在果蝇胚胎以后的发育上起着重要的调节作用。如果AWd基因突变或表达降低，将导致果蝇的许多组织器官的畸形分化和翅盘细胞的坏死。因此一些学者推测nm23蛋白失活或减少将导致畸形分化和肿瘤转移的紊乱状态。另一类就是核苷二磷酸激酶（NDPK）。nm23蛋白与大鼠、黏菌等的NDPK的氨基酸序列高度同源，nm23-H1与大鼠NDPK的同源性为89%，而nm23-H2与大鼠NDPK的同源性则高达97%。NDPK主要存在于细胞质和细胞膜上，人类红细胞NDPK是由A、B两种亚基组成的六聚体，A、B两种亚基通过随机组合形成等电点不同的系列同工酶，其中A亚基与nm23-H1蛋白的氨基酸序列完全相同，而B亚基则与nm23-H2蛋白的氨基酸序列相同，从而证实nm23基因的蛋白产物就是NDPK。
（二）nm23基因的生物学特性
有关nm23基因抑制肿瘤转移的机制还在不断地进行探索，但是对于nm23基因功能的研究已经取得相当大的进展。
1.核苷二磷酸激酶（NDPK）活性 NDPK是一类广泛存在的、能催化多种反应、具有复杂生物学功能的酶。nm23基因通过编码NDPK参与多种生物学过程。NDPK通过一种乒乓机制将5′NTP的γ磷酸基因转移到5′NDP上，使蛋白失活，从而调节细胞信号传递，导致一种有利于异常分化和肿瘤转移的紊乱状态。研究表明，NDPK在肿瘤转移和细胞发育上至少具有两个重要的功能。①微管的聚合与解聚：微管的聚合与解聚需要由NDPK介导的转磷酸作用所提供的GTP，因此nm23蛋白的改变，一方面可以使微管聚合发生异常而引起减数分裂时纺锤体的形成异常，从而导致肿瘤细胞染色体非整倍体的形成，进而促进肿瘤的发生、发展；另一方面，许多与肿瘤有关的过程（侵袭和转移等）都取决于细胞形状，nm23可能通过调节细胞微管的结构，进而影响细胞骨架而引起细胞运动，从而参与浸润转移过程。②参与G蛋白介导的信号转导：大量实验证明，肿瘤细胞侵袭与转移的各个阶段，都与肿瘤细胞的跨膜机制密切相关，特别是通过影响G蛋白的信号传递发挥负性的调节作用。在信号传递过程中，NDPK使GDP还原成为GTP，激活G蛋白。NDPK也可以直接与G蛋白相结合，GDP直接转变为GTP，从而调节G蛋白的功能。NDPK上有特异的GTP结合位点，具有GTP酶活性，并且NDPK的磷酸化是受GTP调控的，这就显示NDPK本身也具有G蛋白的基本特点。
2.激活DNA、DNA核酸酶活性 nm23-H2可与单链核酸着丝粒的重复序列TTAGGG结合，也可与端粒结合蛋白TRF1结合，使端粒末端转移酶的活性增强，且与底物亲和力增加。nm23-H2与端粒间的结合可保护染色体，以免染色体降解或首尾融合。有证据显示，nm23参与基因转录的调节，这可能是因为它具有内在的核酸酶活性的缘故。nm23在转录中处于从属地位，它根据细胞和启动基因的不同而促进或抑制转录。
3.nm23与许多蛋白之间存在交互作用 nm23与Rad蛋白、肌球蛋白、Ras及Ras蛋白之间都有交互作用。在真核细胞中，细胞的生长、分裂、生物合成等重要生物过程中都伴随着蛋白在各细胞器之间的运输，蛋白运输依赖囊泡运输完成，依靠Rad蛋白调节。Rad属于低分子GTP结合蛋白，是囊泡运输重要调节因子。在一些人类癌症病例中发现囊泡运输失常，Rad基因表达上调，预示囊泡运输失常和Rad基因表达异常与肿瘤的发生有关系。nm23可促进Rad的GTP酶活性，而Rad又可提高nm23的NDPK活性，可加速细胞的增殖，促进肿瘤转移。有证据显示，肌球蛋白轻链（MLC）能调控细胞迁移。丝裂原活化蛋白激酶可直接磷酸化肌球蛋白轻链激酶，从而激活MLC的功能。而nm23-H1能调节MLC的磷酸化，因此，nm23-H1可能是经此路径来抑制细胞迁移的。nm23-H1的另一主要功能即组氨酸蛋白激酶活性与Ras介导的信号传递途径有关，Ras是保守GTP酶家族的成员，Ras和nm23蛋白间的交互作用可致nm23构象发生改变，从而影响它的NTP合成活性，而nm23又可引起Ras的异常活化。另外，定向诱变证实，nm23基因产物可与Ras蛋白的激酶抑制剂（KSR）结合并磷酸化KSR，灭活Ras-有丝分裂原活化蛋白激酶信号传递途径，抑制肿瘤转移。
nm23对微管蛋白的组装也具有调节作用。中心体在细胞分裂时调节纺锤体的形成，而nm23-H1是中心体的要素，许多与肿瘤有关的过程（侵袭和转移等）都取决于细胞形状，nm23可能通过调节细胞微管的结构，进而影响细胞形状。此外，还有研究发现，nm23-H1具有3′-5′核酸外切酶活性，因此能切除单链DNA或双链DNA 3′端错配的碱基。3′-5′核酸外切酶活性在DNA损伤修复中起重要作用，因而具有潜在的抗肿瘤转移和肿瘤形成的特性。
4.nm23基因与肿瘤 目前对于nm23基因与多种肿瘤的发生、发展、分化以及转移的关系有了较为深入的研究和认识，nm23基因的低表达已经在多种高转移潜力肿瘤中被证实。通过分析，在恶性黑色素瘤、乳腺癌、卵巢癌、直肠癌、肝癌、胃癌、胆囊癌、肺癌、甲状腺癌、前列腺癌、膀胱癌、喉癌、骨肿瘤、皮肤癌、子宫内膜癌和宫颈癌等多种肿瘤中，均发现nm23基因及其产物的低表达，与疾病的进展及高转移潜力呈明显负相关，且预后也很差（见表3-2）。而且在不同组织肿瘤的发展和转移中起不同的作用，具有组织特异性。
表3-2 nm23H1基因异常与肿瘤转移的相关性
在对黑色素瘤的细胞克隆研究中，发现nm23明显抑制了黑色素瘤细胞的癌变过程，包括抑制了细胞活性，抑制肿瘤的发生，抑制肿瘤的转移，改变了黑色素瘤的应答。在乳腺癌患者中，发现浸润性导管癌伴有淋巴结转移者，其nm23-mRNA定量均比不转移者为低；nm23在乳腺癌中有表达者多无淋巴转移，预后较好，认为nm23是肿瘤进展的抑制基因。应用定量逆转录PCR方法对肝癌患者nm23-H1、nm23-H2mRNA水平的变化的研究发现，nm23-H1mRNA表达水平与肝内转移和TNM分期呈显著负相关，且nm23-H1mRNA和nm23-H1蛋白降低一致。应用免疫组织化学方法，对肺癌患者的nm23-H1的表达水平进行研究，发现有淋巴结转移的肺癌组织nm23-H1基因表达水平明显低于癌旁正常组织，有淋巴结转移的原发癌nm23-H1表达水平明显低于无淋巴结转移的原发癌，转移癌组织表达水平低于原发癌组织表达水平，低分化肺癌明显低于中、高分化肺癌，表明nm23可能与肺癌的发生、发展及组织学分级和转移过程的调控有关。在71例乳腺癌（主要是导管癌）病例中，nm23-mRNA表达水平较低的病例中发生淋巴结转移发生率为73.3%，相反，nm23-mRNA表达水平较高的病例中淋巴结转移发生率只有41.9%（P＜0.05）。有学者采用免疫组织化学方法检测了120例胃癌标本，结果显示，阳性表达率显著低于正常胃黏膜和癌旁不典型增生组织；nm23-H1蛋白低表达水平均在进展期胃癌中显著高于早期胃癌，伴浆膜浸润和淋巴结转移的胃癌显著高于无浆膜浸润和无淋巴结转移的胃癌。在采用不同方法的研究中，nm23基因在肝细胞癌中的表达水平较正常肝组织增高，因nm23-H1基因参与微管聚合/解聚和纺锤体形成，故其在肿瘤细胞内的高表达反映了肿瘤细胞旺盛的增殖活性。最新研究发现，在已发生转移的结、直肠癌组织中，nm23基因除了常出现缺失外，还可以发生基因突变。周正平等学者发现nm23-H1基因参与了宫颈鳞癌的发生、发展过程，并且有阻止淋巴结转移的作用。Nakamori等发现，在胰腺癌中，尽管胰腺癌淋巴结转移和腹膜后侵犯发生率较高的患者其nm23高表达，但患者总的生存期或无瘤生存期却较nm23低表达明显缩短。殷德涛等学者在甲状腺癌的研究中，出现了nm23基因表达与转移呈正相关、nm23基因表达与转移呈负相关、nm23基因表达与转移不相关等3种不同的结果。
nm23基因的改变以及与多基因之间相互作用，影响其在肿瘤侵袭与转移中的功能，使其在不同肿瘤甚至同种肿瘤中表达的强弱不同。nm23基因在部分肿瘤中的特点，主要有表达下降、等位基因的缺失、基因突变等。通过对各种肿瘤中nm23基因进行DNA、RNA及蛋白质水平的研究，特别是对动态的机制变化和联系各种肿瘤的特殊改变的研究，不但有助于肿瘤的诊断、治疗及预后判断，而且有助于进一步探明肿瘤的侵袭及转移的机制，对肿瘤的基因治疗有重要意义。
二、KiSS-1基因
（一）KiSS 1基因的结构与功能
1997年Lee等在鉴定neo6/黑色素瘤（neo8/C8161和neo6/MelJuSo）杂合子中起抑制转移作用的分子的过程中，采用消减杂交技术，获得了一个新基因，命名为KiSS-1。定位研究表明KiSS-1基因定位于染色体1q32～q41区，由4个外显子构成，前两个外显子不翻译，第三个外显子包含翻译起始点、38个非编码碱基和100个可翻译碱基，第四个外显子包含335个可被翻译的碱基、翻译终止密码子、聚腺苷酸化信号和121个非翻译碱基。
KiSS-1的最初翻译产物是一个145个氨基酸的多肽（Kp-145），但还可以产生更短的KiSS肽段（Kp），如10、13、14或54个氨基酸残基。在结构上，KiSS-1蛋白在羧基端有LRF酰胺基团，是一种分泌型多肽的前体，据分析KiSS-1蛋白是G蛋白结合受体的内源性配体，其在第54～56和第61～63个氨基酸位置上存在蛋白激酶C磷酸化位点，在第66～69个氨基酸位置上存在蛋白激酶A磷酸化位点，在第65～97个氨基酸位置上存在3个PXXP重复序列（P为脯氨酸，X为任意氨基酸），且PXXP有Src癌蛋白同源3号区（SH-3）配体的特征，在第105～112个氨基酸位置上存在酪氨酸激酶磷酸化位点。各个磷酸化位点磷酸化后便产生含有54个、14个或13个氨基酸等大小不同的多肽片段。其中含54个氨基酸残基的多肽是一种羟基末端烷酰胺多肽，它是作为孤儿G蛋白连接受体（hOT7T175）的内源性配体，Ohtaki等将其命名为转移素（metastin），也是新近鉴定的作为一个新的Gq/11结合受体（转移素受体）的内源性拮抗剂。KiSS-1蛋白能明显抑制肿瘤细胞的化学趋向性和侵袭性，并限制肿瘤细胞的迁移蠕动功能。
（二）KiSS 1基因的作用机制
对KiSS-1基因抑制肿瘤转移的机制研究目前已经取得了一定的进展。可能是通过以下几个转导途径起作用。
1.NF-γB信号转导途径 KiSS-1的抑癌机制是在基因水平而非蛋白水平，在KiSS-1基因与MMP-9相关研究中发现，MMP-9不仅与肿瘤组织的浸润、基底膜的破坏有关，而且同肿瘤的转移和血管发生密切相关。将KiSS-1转染HT-1080细胞后，能明显地观察到其表达MMP-9蛋白酶活性的降低。KiSS-1主要是通过使HT-1080细胞浆内抑制性γB（IγB）含量增高，进而使胞浆中NF-γB的核内转移受抑，导致与MMP-9启动子结合的NF-γB减少，从而使其表达下调。KiSS-1并非通过抑制ERK和JNK途径调节MMP-9的表达，而是通过IγB与NF-γB的结合导致NF-γB的失活而无法与MMP-9基因启动子结合，进而使其表达水平降低。
2.MAPK信号转导途径 MAPK信号转导通路的异常与多种肿瘤或增殖性疾病关系密切。因此，MAPK是潜在的治疗分子靶。目前已鉴定了4条MAPK信号转导通路：ERK1/2（P42/44）、JNK、P38和ERK5。在甲状腺癌的研究中发现转移素通过激活ERK信号途径，调节细胞的增殖和凋亡。在转移素与胰腺癌的相关研究中发现，转移素能够有效激活PANC-1和AsPC-1细胞中的ERK1、P38，并能在体外显示出抑制转移的生物学功能，但对细胞的增殖未见明显抑制作用。在转移素与乳腺癌细胞凋亡、细胞周期的相关性研究中，发现了调节细胞周期、促进细胞凋亡的p21WAF1/CIP1、GADD45a、GADD45b、RTP801和MCL1。它们能特异性阻断细胞周期于G2/M，并促进细胞凋亡。
3.Rac/Cdc42途径 Rac/Cdc42属于Rho家族，Rho家族在细胞的信号转导通路中作为信号转换器或分子开关作用于细胞骨架或其靶蛋白（至今已发现Rho家族的效应因子20余种）而产生多种生物效应。研究发现转移素/kisspeptin-10通过Rac/Cdc42调节细胞骨架形成，从而抑制肿瘤细胞迁移能力，故而进一步证实KiSS-1基因通过该途径抑制肿瘤转移。
4.PKC/PLC、Ca2＋途径 G蛋白偶联PKC/PLC途径作为经典信号转导途径在KiSS-1信号转导中起着重要作用。KiSS-1多肽与其受体结合后，通过G蛋白偶联，并激活其下游效应分子PLC，使细胞内第二信使（IP3、DAG）浓度增高，因而细胞内Ca2＋释放，从而抑制细胞增殖，诱导细胞分化和凋亡。
（三）KiSS 1基因与肿瘤
在KiSS-1与黑色素瘤及乳腺癌的相关研究中，证实了KiSS-1能够有效地抑制上述肿瘤的侵袭和转移；继而在国内外学者的进一步研究中观察到KiSS-1受体过量表达于乳头状甲状腺癌细胞，这与其低度恶性及低转移率的生物学特性相符合；运用cDNA微阵列及原位杂交技术进行膀胱癌与KiSS-1的相关研究中，对比早期膀胱癌细胞株和晚期膀胱癌细胞株，发现后者细胞株中KiSS-1表达水平更低，浸润型膀胱癌较表浅型表达水平更低。与正常膀胱对比，80%的浸润型膀胱癌KiSS-1表达缺失，故认为KiSS-1与膀胱癌患者的预后和生存率相关；通过实时RT-PCR技术对食管鳞状上皮细胞癌患者的研究发现，KiSS-1基因在其标本中的表达缺失为38%，且与淋巴转移及预后显著相关；在KiSS-1与胃癌相关研究中发现，肿瘤低表达KiSS-1基因的胃癌患者其血行转移、远处侵袭及肿瘤复发经常发生，在多因素分析后，KiSS-1成为影响胃癌患者预后最有力的独立的相关因素之一；胰腺癌组织中KiSS-1mRNA表达显著低于正常胰腺组织，并运用转移素的变异体干预PANC-1细胞，结果提示它能有效地抑制肿瘤细胞移行能力；在对胆囊癌细胞株的RNA表达谱进行比较研究中发现，在来自大多数进展期胆囊癌的细胞中KiSS-1的表达比较低，并且发现在浸润性胆囊癌中，KiSS-1的表达水平比浅层肿瘤中更低，另外用原位杂交法分析胆囊癌细胞中KiSS-1转录的表达模式，发现与各自正常的膀胱上皮相比较，所有浸润性肿瘤中，KiSS-1完全缺失，KiSS-1的表达与病理组织学分期、胆囊癌进展和临床结果有密切联系，而且其表达率能提供预后信息，对预后判定有参考价值。
三、KAI1基因
（一）KAI1/CD82基因的结构
1995年Dong等将具有高转移性的鼠AT6.1前列腺癌细胞与无转移性的前列腺癌细胞融合，发现融合后的细胞不具转移性，采用微细胞介导染色体转移法，成功分离出肿瘤转移抑制基因，将其命名为KAI1基因（即汉语拼音抗癌1号kɑnɡɑi 1的缩写），又名CD82。KAI1基因定位于人类染色体11p11.2～p13上，全长80kb，含8kb的5′区、10个外显子、9个内含子和8kb的3′区。该基因的一个显著特点是第1内含子较长，达29kb，几乎等于第2～9内含子之和。KAI1基因的启动子长735bp，虽然没有发现TATA盒和CAAT盒，但存在与多种转录因子相结合的位点。值得注意的是9个SP1结合位点和5个AP2结合位点，SP1、AP2可以合理地解释KAI1基因不出现在间质，而只在上皮组织表达，并且它们在不同器官中表达的量也不同，这些似乎提示SP1、AP2对该基因的表达有重要作用。另外，启动子区域还存在TCF-1、Myb、MEP-1等结合位点，说明该基因表达受多种机制的调节。KAI1基因启动子另一个明显的特点是富含CpG岛并延伸至第一个外显子的272bp，其丰度达到68%。CpG岛的过度甲基化是多种抑癌基因失表达的原因，所以KAI1基因在多种肿瘤转移时表达下降是否包含有这种机制值得研究。GAO等研究发现，KAI1最小启动子为0.5kb，包括2个区域，第一区域从5′端197bp到转录起始位点；第二区域包括外显子1和部分内含子1（＋1bp～＋315bp），起正调控作用；在上游处（-735bp～-197bp）存在第二个调控元件，为负调控元件；5′端还存在第三个调控元件（846bp～922bp），为编码增强子。这种结构是KAI1/CD82基因特殊表达调节的分子基础。
（二）KAI1/CD82基因的功能及其作用机制
KAI1cDNA长2.4kb，编码区编码267个氨基酸残基、相对分子质量为29 600的蛋白质，又称R2、IA4、C33或4F9蛋白，与已发现的CD82结构相同。CD82是一种白细胞表面糖蛋白，属于跨膜4超家族（TM4SF）成员。TM4SF又称tetraspan超家族，该家族大部分成员已被确定为白细胞表面蛋白。其中至少3种与转移有关，包括CD9/MRP-1、CD63/ME491、CD82/KAI1。TM4SF的最大特点是含有由4个疏水区域构成的跨膜区（TM1～TM4），在TM1与TM2之间、TM3与TM4之间分别有一个较小和较大的膜外半环样结构，还有3个潜在N端糖基化位点的细胞外亲水区。目前，尽管对TM4SF蛋白的生物学功能仍不十分清楚，但在细胞膜上的定位和广泛的糖基化说明其在细胞与细胞及细胞与胞外基质的相互作用中发挥作用，而这些作用在肿瘤的侵袭和转移中十分重要，尤其是这些分子N-糖基化与其转移抑制作用是一致的，而N端连接寡聚糖的过程与转移表型有关。
KAI1/CD82蛋白对肿瘤转移的抑制作用可能源于其对细胞运动、迁移和增殖的影响。KAI1/CD82及其他TM4SF成员与整合素形成复合体从而调节整合素的黏附功能，降低细胞的运动能力。最近研究发现通过Src激酶的介导，增加了KAI1/CD82蛋白对肿瘤细胞的同质型黏附的作用，从而抑制肿瘤的转移。基底膜和细胞外基质的降解是肿瘤侵袭转移的基础，基质金属蛋白酶明胶酶是唯一能降解细胞外基质Ⅳ型胶原三螺旋结构部位的酶。KAI1可能有抑制明胶酶表达的作用，从而抑制肿瘤细胞对细胞外基质的降解。近期研究表明KAI1可与表皮生长因子（EGF）受体相互作用，EGF与相应受体结合减少，致使EGF诱导的信号转导速度减弱，从而抑制血管的形成，最终抑制肿瘤的转移。研究还发现一种穿膜蛋白KASP（KAI1/CD82相关表面蛋白）与KAI1/CD82信号通路有关，协同KAI1/CD82抑制肿瘤细胞迁移，另一信号通路FAK-Lyn-p130CAS-CrkⅡ和KAI1/CD82也与抑制细胞运动力有关。KAI1/CD82可以激活FAK及Lyn，从而抑制p130CAS与CrKⅡ形成p130CAS-CrkⅡ复合物，而此复合物是调节细胞运动力的分子开关。TM4SF家族中有些成员如CD9、CD63和CD82之间可相互交联，还可与HLR-DR复合体和VLA-B1组成四分子交联网，促进细胞表面的蛋白定位，在细胞黏附的信号传导及决定细胞运动方式方面起作用。研究提示：表达于T细胞和抗原提呈细胞上的KAI1/CD82在活化T细胞和记忆T细胞中表达的上调，更加强了T细胞与T细胞间、T细胞与APC细胞间相互作用。T细胞与APC在清除肿瘤细胞中发挥重要的抗瘤免疫作用。KAI1/CD82也可能通过这一途径阻止肿瘤细胞的转移。KAI1/CD82蛋白对肿瘤的转移抑制作用是多方面的，需要其他蛋白分子的共同参与，其机制仍待进一步研究。
（三）KAI1/CD82与肿瘤
现已发现KAI1基因与多种肿瘤的转移、侵袭相关。有研究表明在人前列腺癌的进展过程中，KAI1蛋白表达下调，而这种下调并不涉及KAI1基因突变和等位缺失。另外，在原发前列腺癌中KAI1基因表达呈双相性，恶性程度低的前列腺癌KAI1基因高表达可能与KAI1基因抑制肿瘤发展有关，而KAI1基因低表达可能因失去抑制作用而使肿瘤更具侵袭性。KAI1基因表达的减少或缺失在晚期前列腺癌中可能与肿瘤的进展和转移有关，是一种预后的标志，Sigala等认为进展期前列腺癌KAI1基因表达缺失。KAI1基因已经被证明为人类乳腺癌转移抑制基因。越是恶性的肿瘤越显示出明显的KAI1基因低表达，因此，KAI1可能是人类乳腺癌进展的、潜在的、有用的提示。在比较了未转移与已发生转移的胰腺癌及转移至淋巴结、肝的转移瘤四者KAI1基因表达情况，发现未转移的胰腺癌KAI1基因表达高于其他3组，而淋巴结转移癌低于已发生转移的原发癌，肝转移癌的KAI1基因表达几乎缺失。KAI1基因表达阳性者总生存率优于阴性者。在食管癌中也证实了食管鳞癌淋巴结的转移与MRP-1和KAI1基因表达减少有关。但对远处淋巴结转移病例不能得出相反的结论。MRP-1的表达与淋巴结侵袭呈负相关提示这些分子的缺失主要影响病灶附近的初级损害，然后导致局部淋巴结的转移。远处淋巴结转移可能是其他原因所致。在食管癌中发现KAI1较MRP-1减少得多些。KAI1有较大的相对分子质量，结构上有3个N-糖基化部位，认为N-糖基化在转移抑制方面有很重要的作用。在多种恶性疾病中，黏附分子如E-钙黏素、KAI1等表达缺失可能出现在从正常上皮到癌前损害以及到癌的进展过程中。但是，KAI1的减少并不限于在进展早期阶段。另外，结直肠癌、卵巢上皮癌、胃癌、非小细胞肺癌、肝细胞癌、膀胱癌的进展也与KAI1基因表达下降有明显关系，且表达下降发生较早。
四、RECK基因
（一）RECK基因的结构
RECK（reversion-inducing-cysteine-rich protein with Kazal motifs）是1998年日本学者Takahashi等将v-Ki-Ras基因转染到小鼠的纤维原细胞（NIH3T3）而克隆到的cDNA表达中分离出的新基因。RECK基因定位于人染色体9p12～p13，整个基因的长度约87kb，其中包含21个外显子、20个内含子，共有13个单核苷酸多态性（SNP），其中4个位于基因编码区域（外显子1，9，13，15），而另外9个位于内含子区域（内含子5，8，10，12，15，17），其转录子大小为4.6kb。RECK基因编码区始于1号外显子的第110个碱基，止于21号外显子的第221个碱基。在5′上游52碱基区域有启动子活性，有2个Sp1结合位点，在这一区域还有1个cEBP结合基元和1个CAAT盒。RECK基因编码971个氨基酸，其编码的蛋白质相对分子质量为110 000。对RECK蛋白的结构研究表明，其有着共同的序列结构：①富含丝氨酸，N端和C端有2个疏水区，C端为糖基化锚定信号点，RECK固定于细胞膜上；②含有3个丝氨酸蛋白水解酶抑制结构，一个完全符合Kazal模体；③有2个表皮生长因子样重复结构，在N端具有5个半胱氨酸结构重复和5个潜在糖基化位点；④RECK富含丝氨酸（9.2%）暗示了它有复杂的二级结构。其含有1个N端的信号序列、5个潜在的糖基化位点、3个丝氨酸水解酶抑制区域、2个与表皮生长因子（EGF）重复序列有弱同源的区域。另外，其C端还含有疏水的糖蛋白Ⅰ（GPI）锚定区域。
（二）RECK抑制肿瘤侵袭转移机制
1.抑制基质金属蛋白酶（MMPs） 研究表明，RECK可以抑制MMPs，从而抑制肿瘤的侵袭和转移。RECK能至少在转录后水平调节3种MMP：MMP-2、MMP-9和MTI-MMP（MMP-14），其中MMP-2和MMP-9是肿瘤侵袭、转移过程中涉及的主要蛋白水解酶。RECK可能通过减少MMP-9从细胞的分泌和直接抑制它的酶活性两种途径对MMP-9进行负调节。对MMP-2的调节是通过直接抑制MT1-MMP来影响pro-MMP-2的活化过程，使活化的MMP-2的量减少，中间体形式也有所减少，而对MMP-2蛋白总量并没有影响。一般认为，MMP在肿瘤侵袭、转移中作用机制主要包括：①肿瘤的发生：MMP分解正常组织的基质成分，使肿瘤增殖。②肿瘤的侵袭及转移：MMP导致组织结构松弛，使癌细胞转移。组织的自我分解也促使MMP释放，从而进一步引起肿瘤增殖。③血管生成。在ECM降解的同时，MMP有助于为新生血管的生长提供空间。MMPs在肿瘤细胞与细胞外基质之间相互作用，可以降解基底膜和细胞外基质，促使细胞侵袭周边结缔组织进入脉管系统，最后到达继发组织器官扩展性生长。MMPs对原发肿瘤和继发肿瘤的生长有促进作用。
2.抑制新生血管的形成 RECK基因的高表达可抑制新生血管的形成。HT1080细胞株转染RECK和单纯载体后接种于裸鼠，可见转染RECK组肿瘤细胞死亡。病理切片发现表达RECK的肿瘤组织血管新生受抑，微血管密度明显下降，血管出芽受到抑制，血管腔变粗大。尽管大血管周围的部分肿瘤细胞能够生存，但血管外周的大部分肿瘤细胞缺血坏死。在对照组中，血管密度在肿瘤长大后保持不变，具有窄刺状分支。RECK抑制肿瘤血管生成在一些临床相关性研究中也得到证实。研究发现，肿瘤组织微血管密度与RECK的表达水平有负相关性。这种负相关只有在血管内皮生长因子（VEGF）强表达时才发生，即在VEGF表达水平较高的肿瘤，RECK的影响也增强，这提示RECK可以抑制VEGF诱导的血管生成。
（三）RECK与肿瘤
对消化系统肿瘤的研究中，发现RECK的表达与肿瘤浸润深度和周围脏器侵犯密切相关，有学者将真核表达载体pcDNA3-RECK采用脂质体介导，将重组质粒导入体外培养的HepG2细胞，Western blot法检测转染前后HepG2细胞中RECK蛋白的表达。明胶酶谱试验检测转染前后MMP-9的表达。转染后RECK基因稳定高表达，具有生物活性的MMP-9的表达显著降低。转染前后HepG2细胞的增殖能力无明显改变，但其侵袭能力明显下降。在对肝细胞癌和胰腺癌的研究中发现，RECK阳性患者较阴性患者有明显较好的预后。对RECK在结肠癌中表达进行研究也发现，在RECK低表达组发现低分化癌多且发生淋巴结转移，RECK表达水平与Ducks’分类和静脉浸润呈负相关。由此可推测RECK基因低表达的肿瘤具有更强的侵袭能力，其表达与癌症患者的预后密切相关。RECK基因可能成为判断癌症患者预后新的指标及肿瘤治疗的新的靶位点。
对非小细胞肺癌的研究表明，RECK状况对预后的影响在腺癌、低分化肿瘤、病理分期ⅢA患者是显著的，RECK表达增强是一个独立的、有意义的、能够预示较好预后的因子；但是对鳞癌，中、高度分化肿瘤，病理分期Ⅰ或Ⅱ期的患者则不适用。统计分析表明，RECK的表达水平并不是一个影响总体预后的独立因子，它通过对其他变量（如侵袭力的影响）来影响疾病的进程。RECK对MMP-2活性和肿瘤血管形成的抑制，可能与RECK阳性患者较好预后有关。另外，RECK/MMP-9是一个相对于患者年龄、淋巴结转移、静脉浸润和Ducks’分类来说独立的预后因子。RECK基因表达及表达量可能成为预测肿瘤预后的一种新的分子标记物。
研究发现，在前列腺癌组织中RECK mRNA的表达比癌旁正常组织及良性前列腺增生低24%，RECK蛋白的表达也降低。同时发现，肿瘤的分期、分级越高RECK的表达越低，COX多元分析提示RECK的不表达提示前列腺癌复发的高风险性。对头颈部肿瘤研究中，用免疫组织化学方法分别测定MT1-MMP、RECK、EMMPRIN的表达，发现在良性和恶性成釉细胞瘤中MT1-MMP表达轻微高于牙胚瘤，然而RECK的表达低于牙胚瘤。在成釉细胞瘤中恶性程度越高RECK表达越低，RECK的表达与肿瘤分期、分级呈负相关。在对口腔鳞癌进行研究后得出MMP-2的表达与肿瘤的侵袭、转移也有相关性。另外，在头颈部发病较高的鼻咽癌和喉癌中关于MMP的研究表明，MMP-9的表达与肿瘤的侵袭、转移能力呈正相关。
五、BRMS1基因
将新霉素标记的人11号染色体导入高转移的MDA-MB-435人乳腺癌细胞，通过差异显示分析对抑制肿瘤转移的微细胞杂交克隆和高转移的亲代乳腺癌细胞系进行比较，结果发现了一个新的乳腺癌转移抑制基因，命名为“breastcancer metastasis suppressor 1（BRMS1）”。在乳腺癌和黑色素瘤细胞系中转染BRMS1可抑制转移，但对肿瘤的生成没有影响。
BRMS1基因对高转移乳腺癌细胞系的转染提示BRMS1的转移抑制作用是复杂同时又是非典型的，因为该基因转染乳腺癌细胞后对细胞外基质成分的黏附、基质金属蛋白酶和乙酰肝素酶的表达以及其他转移抑制基因如nm23、KAI1、KiSS1的上调都没有显著作用，随后又通过BRMS1基因转染以及自发转移动物实验证实了该基因对黑素瘤转移的抑制作用，说明BRMS1的转移抑制作用存在于不止一种肿瘤中。
六、RHOGDI2基因
Theodorescu实验室最近证明芯片分析是鉴定肿瘤抑制基因的一种有效手段。对大约100例人膀胱癌手术样本进行芯片分析，RHOGDI2在转移能力更强的细胞中表现出低丰度表达。膀胱癌细胞系转染RHOGDI2对肿瘤的生成没有影响，但细胞的转移潜能显著下降，虽然软琼脂集落实验中转染了RHOGDI2的细胞没有表现出抑制克隆形成能力，但却在器官型膀胱癌侵袭实验中抑制肿瘤细胞的侵袭。
RHOGDI2可抑制鸟苷酸从RHO和RAC蛋白解离，有效地切断GTP结合、水解、激活和GDP释放这一循环，而RHO和RAC都在侵袭过程中起一定作用。Swiss 3T3成纤维细胞中，RHO的激活导致形成应力纤维（stress fibres），增强细胞的运动性；RAC的激活可促进板状伪足（lamellipodia）的形成和膜皱（membrane ruffling），对细胞与细胞连接、失去连接以及细胞运动前缘重新与细胞外基质的连接这一过程起作用。RAC和RHO也都对细胞与细胞连接过程起作用。RHO、RAC和RHOGDI2在信号转导方面也表现出其他作用，RAC可激活JNK和p38 MAPK途径，CDC42（RHO家族成员）可调节Ras引起的ERK激活，RHOGDI2可增强雌激素受体的反式激活。因此，可转移细胞中RHOGDI2的表达降低可能广泛影响了信号转导的很多通路。
七、新发现的转移抑制基因
Welch研究组通过MMCT（microcell mediated chromosome transfer）技术证实人6号染色体对黑色素瘤MelJuSo细胞的显著转移抑制作用（至少95%），而对成瘤性没有影响，证实人6号染色体存在抑制黑色素瘤转移的位点。进而通过消减杂交技术对转移抑制的微细胞杂交克隆和转移亲代细胞进行比较，发现KiSS1基因，但是令人疑惑的是KiSS1基因却定位于1号染色体。Welch等提出一种假设，即6号染色体存在一个基因，它可以调节KiSS1的表达。应用cDNA芯片技术检测黑色素瘤细胞中6号染色体上被上调的基因，该研究组发现了CRSP3基因，编码一个转录共激活蛋白来发挥抑制黑色素瘤转移作用。大量黑色素瘤临床样本分析表明，CRSP3和KiSS1的表达呈正相关，验证了以上假设。CRSP3可能是众多转录共激活蛋白之一，它们可能通过不同的组合来调控多种特异性的转录。
cDNA芯片还发现了另外一个基因VDUP1/TXNIP（Vitamin D3upregulated protein 1），其编码的蛋白可结合硫氧化还原蛋白（thioredoxin，TRX）的氧化还原活性位点。TRX可与增殖相关蛋白以及ASK1（apoptosis signal-regulating kinase 1）相互作用，后者参与MAPK级联反应。转染VDUP1/TXNIP同样能够抑制黑色素瘤的转移而不影响肿瘤生成。这些数据表明氧化应激（oxidative stress，OS）和MAPK信号通路在转移抑制方面也起作用。
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