细胞外基质的组成

一、细胞外基质（ECM）组分

胶原是ECM中含量最丰富的组成成分之一，哺乳动物的ECM中，约有25%的成分为胶原类蛋白。目前，已经发现的胶原约有20种，由不同的结构基因编码，具有不同的化学结构及免疫学特性。各型胶原都是由三条相同或者不同的肽链形成三股螺旋，含有三种结构：螺旋区、非螺旋区和球形结构域。在已经鉴定的胶原类型中，了解较多的是Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ、Ⅳ型胶原，其中Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ型胶原在组织中含量最为丰富，称为纤维状胶原，在细胞间隙中，这三种胶原聚合成有序的多聚体，形成纤细的条索状结构，称为原纤维。不同组织中所含有的胶原类型不同，如Ⅰ、Ⅲ型胶原常共分布于皮肤、血管等处，但皮肤中以Ⅰ型胶原为主，而血管中则以Ⅲ型胶原为主，Ⅱ型胶原则为软骨中的主要胶原成分，与Ⅸ、Ⅹ、Ⅺ型等微量胶原联合形成胶原纤维。由于其独特的组成和结构，胶原分子对大多数组织蛋白水解酶都有抵抗作用，必须先经特异的胶原酶降解后才能被组织蛋白酶水解。

细胞外基质中的糖蛋白都是多功能的大分子，是细胞外基质成分的组织者，目前了解较多的是层粘连蛋白（laminin，LN）、纤粘连蛋白（fibronectin，FN）、内动蛋白（entactin）和巢原蛋白（nidogen）。层粘连蛋白是基底膜的主要成分，它的分子由3条肽链借二硫键交联成不对称的“十”字形结构，分子巨大，相对分子质量约为850000。纤粘连蛋白由相对分子质量为200000～250000大小的糖蛋白亚单位组成。在人体中已经鉴定的FN亚单位有20多种，它们都是由同一基因编码的转录产物由于剪切差异而产生的异型分子。层粘连蛋白和纤粘连蛋白均含有与纤维状胶原、硫酸乙酰肝素以及细胞表面受体蛋白（如整合素）相结合的特异性位点；另外，层粘连蛋白还能与内动蛋白及巢原蛋白形成稳定的等摩尔复合物。因此，LN和FN能够通过与ECM组分相结合并调节它们与细胞的连接来影响ECM的组织结构。另外，LN和FN的细胞结合结构域在调节细胞形态、分化、增殖以及细胞迁移中也有直接影响作用。内动蛋白及巢原蛋白这两种糖蛋白具有相似的特性，能与层粘连蛋白分子的短臂的中心部位特异性结合。

氨基聚糖（glycosaminoglycans，GAG）是由重复二糖单位构成的无分支长链多糖。氨基聚糖根据其组成糖基、连接方式、硫酸化程度和位置等的不同可分为透明质酸、硫酸软骨素、硫酸皮肤素、硫酸乙酰肝素、肝素和硫酸角质素6种。其中，除了透明质酸和肝素外，另外4种均不游离存在，而是与核心蛋白共价结合构成蛋白聚糖。GAG在组织纤维蛋白中所占肿瘤通常不高于10%，但由于其具有极好的亲水性并形成含水胶体，因此能够占据较大的空间位置，填充了ECM中大多数的空间，并为组织提供机械支持，同时也为溶质的快速扩散和细胞的迁移提供了有利条件。ECM中的氨基聚糖和蛋白聚糖可与纤维型基质蛋白（如胶原、非胶原糖蛋白等）结合，形成精密而复杂的网络结构。蛋白聚糖的降解需要特异性的透明质酸酶来执行，而蛋白聚糖中的蛋白核心部分则能够被多种广谱蛋白酶所降解。

人体某些组织除了需要由胶原提供抗张能力外，还需由间质中的弹性纤维网络赋予组织以弹性。弹性纤维的主要成分为弹性蛋白（elastin），是一种高度疏水的非糖基化蛋白。弹性蛋白被分泌到细胞外后，相互交联形成致密的富有弹性的网状结构。弹性蛋白对大多数蛋白酶均具有抵抗性，但能被特异的胶原酶和基质分解素所降解。

基底膜是特化的细胞外基质，是一层薄而坚韧的网膜状结构，在各种上皮细胞或内皮细胞与相连组织间形成间隔。基底膜主要由Ⅳ型胶原、LN、nidogen/entactin及硫酸乙酰肝素蛋白聚糖构成，不同组织的基底膜组成有一定的差异。基底膜对肿瘤的侵袭、转移具有重要的意义，如任何一种组织来源的肿瘤细胞在经脉管转移时，都必须穿透血管内皮下的基底膜才能实现。

二、肿瘤侵袭中ECM的改变

在正常生理条件下，细胞外基质不仅有连接、支持、保水、抗压及保护等作用，而且对细胞的基本生命活动发挥全方位的作用，如影响细胞的存活与生长，决定细胞的形状，控制细胞分化，以及参与细胞迁移等活动；而在肿瘤的侵袭和转移过程中，ECM（尤其是其中的基底膜）是肿瘤细胞转移过程中必须克服的生理障碍。正常情况下，基底膜由于其特殊的结构特点，是不允许大的蛋白质分子或细胞通过的，但在肿瘤转移中，基底膜局部会因为组织重塑和侵袭过程而允许细胞通过。在良性肿瘤中，基底膜尚保持完整，而基底膜的破坏被认为是恶性肿瘤的判断标准之一。