乳腺癌的转移途径

乳腺癌细胞起源于乳腺导管上皮细胞和小叶细胞，生物学行为较好，倍增时间为90～198天，其生长速度与肿瘤的生物学特性以及肿瘤的微环境等因素有关，在临床能发现肿块前，肿瘤的隐匿阶段平均为12年（6～20年）。若不人为干预，乳腺癌发病后20%能活过5年，5%能活过10年，平均生存期3年。乳腺癌的恶性进展包括良性增殖性疾病和原位癌向早期癌、局部晚期癌的转变以及向骨、肺、脑和其他部位的转移。侵袭、转移是乳腺癌区别于其他乳腺良性肿瘤的重要标志，乳腺癌一旦发生，其发展与其他恶性肿瘤相似，可通过以下方式：局部扩散、淋巴转移、血道转移。

一、局部扩散

肿瘤在原发部位不断长大，肿瘤细胞沿着组织间隙、淋巴管、血管或神经束衣侵入并破坏邻近正常器官或组织，继续不断生长，称为直接蔓延或局部浸润。

目前对恶性肿瘤局部扩散的机制尚未十分明了，但已确定这是由一系列步骤组成的复杂过程，其中肿瘤血管的生成起着十分关键的作用，当肿瘤直径超过1mm时，经微环境渗透提供的营养物质已经不能保证肿瘤细胞的生长，在各种血管形成因子和相应的抑制因子相互作用下，由宿主形成的毛细血管网逐渐形成并进入肿瘤组织，为肿瘤细胞提供营养并带走代谢产物，当肿瘤血管形成以后，肿瘤的生长速度明显加快，向周围呈侵袭性生长。这时的肿瘤表现为形状不规则，边界不清楚，向周围呈“蟹足样”生长。侵袭是恶性肿瘤转移的基础。

乳腺癌的局部扩散主要表现在原发肿瘤逐渐增大侵犯周围皮肤、结缔组织以及肌肉甚至肋骨或胸骨。侵犯皮肤或皮下结缔组织临床表现为乳头内陷，橘皮样外观，两侧乳头高低不一，皮肤卫星结节，甚至皮肤发生破溃。侵犯肌肉表现为肿块固定，不易推动。肿块大小以及是否侵犯周围组织决定着分期，而分期与预后密切相关。

研究结果表明，肿块越大，生存期越短，肿瘤大小与腋淋巴结转移以及远处转移的情况直接相关。同为Ⅰ期患者，肿块小于1cm者，20年无瘤生存率为88%，而肿块在1～2cm者仅为68%；肿瘤小于1cm者，发生腋淋巴结转移的概率为10%，大于1cm者高达75%～80%。田丽君等报道，Ⅱ期患者10年无病生存率为63.1%～66.7%，而Ⅲ期患者为44.5%～45.7%。但是，有的患者肿块较小，却出现较多的淋巴结转移，这种“小肿块大转移”的预后更差，可能与其分子表型有关。

二、转移

肿瘤细胞从原发部位侵入淋巴管、血管或体腔，被带到它处而继续生长，形成与原发瘤同样类型的肿瘤，这个过程称为转移，所形成的肿瘤称为转移瘤。乳腺癌常见的转移途径为淋巴转移和血道转移。

（一）淋巴转移

癌细胞侵入淋巴管后，随淋巴液首先到达局部淋巴结，例如，乳腺外上象限发生的乳腺癌首先到达同侧腋窝淋巴结。肿瘤细胞到达淋巴结后，首先聚集于边缘窦，以后生长繁殖而累及整个淋巴结，使淋巴结肿大，质地变硬，切面常呈灰白色。局部淋巴结发生转移后，可继续转移至下一站的其他淋巴结。肿瘤累及乳糜池或胸导管以及它们的主要分支时，瘤栓可以脱落进入锁骨下静脉，进入肺循环，造成全身性血道转移。

淋巴转移受许多因素的影响，其中分期是最重要的因素之一。一般来说，早期癌淋巴结转移率较低，而晚期病例淋巴结转移率较高。淋巴结转移首先从区域淋巴结开始，一般第一站淋巴结转移率比第二站淋巴结转移率高，进一步可继续产生远隔区域淋巴结转移，少数情况由于局部淋巴管的梗阻或其他原因，局部淋巴结并无转移，而远处淋巴结发生了跳跃性转移，这可能是由于淋巴管的阻塞，癌细胞随着淋巴液的逆流，侧支循环导致癌细胞的跳跃式转移，或淋巴结的防御功能异常，导致肿瘤细胞通过淋巴窦及淋巴管的输出管，进入另一群淋巴结内。

腋淋巴结和内乳淋巴结是乳腺癌转移的第1站。乳腺癌患者腋下淋巴结转移率很高，临床报道乳腺癌患者就诊时有50%～70%已有腋淋巴结转移。腋淋巴结转移情况与原发肿瘤大小有关，肿瘤体积越大，腋淋巴结转移率越高，转移数越多。内乳淋巴结转移率与病灶部位及病期有关。据报道，病灶位于外侧的乳癌其内乳淋巴结转移率为12%～19%，病灶位于中央者其转移率为22%，病灶位于内侧者转移率为21%～29%。有腋淋巴结转移的患者其内乳淋巴结转移率亦增高。锁骨上淋巴结是乳房淋巴引流的第2站，其转移主要是经腋淋巴结或内乳淋巴结，多数是同侧的，也可转移到对侧锁骨上淋巴结。肿瘤细胞还可通过逆行途径转移到对侧腋窝或腹股沟淋巴结。

淋巴结转移及其转移的数目是目前已知影响乳腺癌预后最重要的独立因素，无淋巴结转移者，5年生存率为74.5%～82.6%，1～3个淋巴结转移者下降为58.7%～64.2%，4～9个淋巴结转移者为35.8%～44.1%，而10个以上淋巴结转移者仅有15%～29.4%。

（二）血道转移

肿瘤细胞侵入血管后可随血流到达远隔器官继续生长，形成转移瘤。由于动脉壁较厚，同时管内压力较高，故瘤细胞多经小静脉入血。少数亦可经淋巴管入血，血道转移的运行途径与血栓栓塞过程相同，即侵入体循环静脉的肿瘤细胞经右心到肺，在肺内形成转移瘤；侵入肺静脉的肿瘤细胞或肺内转移瘤通过肺毛细血管而进入肺静脉的肿瘤细胞，可经左心随主动脉血流到达全身各器官。侵入胸、腰、骨盆静脉的肿瘤细胞，也可以通过吻合支进入脊椎静脉丛，进一步进入脊椎或颅腔。

乳腺癌通过血道播散发生远处部位转移的能力较强，出现也较早，可以发生在淋巴转移灶出现之前。癌细胞可直接侵入血管而引起远处转移。远处转移的发生率与原发肿瘤的大小、淋巴结转移数目和病理分级、激素受体水平以及Her-2的表达等有关。最常见的远处转移为骨（49%～60%），其次为肺（15%～20%）、胸膜（10%～18%）、软组织（7%～15%）、肝（5%～15%）、脑、肾上腺等。