乳腺癌侵袭和转移的基本步骤与其他恶性肿瘤相似，都要经过从原发肿瘤向周围组织侵袭，从原发肿瘤脱落，侵入血管、淋巴管，进入血液循环，在相应组织滞留、黏附、穿出血管壁而形成转移瘤。目前，肿瘤侵袭与转移的机制还不十分清楚，与细胞黏附分子介导的肿瘤细胞彼此之间的黏附力减弱和肿瘤细胞与基质的附着力增加密切相关。肿瘤细胞对细胞外基质的主要成分基底膜的侵袭分为三个步骤：肿瘤细胞附着于基底膜，细胞外基质的降解，肿瘤细胞的移出。癌细胞穿过基底膜后，重复上述步骤进一步溶解间质性的结缔组织，在间质中移动，到达血管壁时，以同样方式穿过血管的基底膜进入血管。肿瘤细胞必须从原发灶进入血管，在循环中生存，逃避免疫监视，定位于靶器官微血管，穿过微血管进入靶器官并诱发新生血管形成。这是一个多阶段、多步骤、多种因素参与的复杂过程，在浸润和转移的过程中，癌基因、抑癌基因、细胞黏附分子、胞浆蛋白酶类和生长因子的活性状态直接影响着肿瘤细胞的浸润转移状况。
一、促进乳腺癌侵袭和转移的因素
（一）表皮生长因子受体（EGFR）家族
表皮生长因子受体（EGFR）家族有4个成员，Her-1、Her-2、Her-3和Her-4，目前公认Her-2（Her-2/neu，CerbB-2）是影响乳腺癌预后的独立因素，Her-2基因位于17号染色体短臂2区1带，表达相对分子质量为185 000的糖蛋白，位于细胞膜上，具有酪氨酸激酶活性。研究表明，Her-2过表达与乳腺癌的原发肿瘤大小、分化程度、侵袭性及淋巴转移、内脏转移以及化疗药物耐药、较差的内分泌治疗反应有关。体外实验证实，转染Her-2基因的乳腺癌细胞株DNA合成能力增强、细胞生长速度加快、侵袭性增强，在裸鼠中的致瘤性和转移能力增强。Borgen等检测了61例乳腺癌患者的Her-2表达情况，28%（17/61）Her-2过表达，其中88%（14/16）有淋巴结转移，1例伴随骨髓的微转移，也就是说，94% Her-2过表达的患者在就诊时就有远处转移。25%～30%的乳腺癌患者Her-2过表达，在原位癌和转移性乳腺癌中，Her-2的表达还要高一些，提示Her-2可能在乳腺癌的早期阶段以及侵袭和转移过程中起着重要作用。Her-2过表达的患者易术后复发转移，且内脏转移多见，预后差，中位生存期是Her-2阴性患者的一半。
赫塞汀（Herceptin）是第一个被美国FDA批准上市的针对Her-2过表达乳腺癌治疗的单克隆抗体，治疗Her-2过表达晚期乳腺癌，单药有效率14%～22%，与化疗联合应用有效率达到80%～90%，并延长中位生存期9～12个月。用于Her-2阳性乳腺癌的辅助治疗可以降低复发率50%，降低死亡率1/3。
（二）p53基因
p53基因是第一个被认知的癌基因，位于17号染色体上，表达相对分子质量为53 000的蛋白质，在细胞周期调节、DNA损伤修复等过程中行使着重要功能，被称为基因组的保护神。野生型p53的半衰期很短，目前能检测到的p53均为突变型，突变型p53为重要的癌基因。研究表明，乳腺癌患者p53的表达率在20%～50%，与乳腺癌的分期、分化程度以及复发概率有关，表现在p53表达越高，组织分化程度越差、分期越晚、复发率越高。高表达p53的乳腺癌往往是ER阴性、PR阴性和Her-2阳性，这与高增殖比例、高组织学分级和核分级、异倍体和预后差有关。目前研究表明，p53突变及其突变所发生的位点对乳腺癌侵袭性的影响比p53的表达量更有意义。
（三）内皮素（endothelin-1，ET-1）
内皮素（endothelin-1，ET-1）是一种血管活性肽，主要由内皮细胞、血管平滑肌细胞和上皮细胞产生，在许多肿瘤中高表达，通过与G-蛋白耦联的受体ETα-R和ETβ-R结合而发挥作用，称为ET轴。ET受体激活通过不同机制促进肿瘤生成和进展，包括增殖、侵袭、血管生成和抑制凋亡。研究表明，乳腺癌细胞ET-1高表达，与其受体结合通过自分泌和旁分泌的方式刺激肿瘤细胞生长。Wuifing等利用免疫组化的方法研究了176例乳腺癌标本ET-1、ETα-R、ETβ-R的表达情况，阳性率依次为43.1%、46.5%和53.4%，ET-1高表达与大肿块、高组织学分级和淋巴管受侵有关；ETα-R阳性肿瘤与分化差、Her-2过表达以及淋巴管受侵有关，并明显与远处转移和局部复发有关，ETβ-R表达与肿瘤大小有关。ET轴的表达与乳腺癌的侵袭型表型以及降低的无病生存期和总生存期有关，而且，ET轴表达增加在炎性乳腺癌和有脉管侵犯的乳腺癌中更为常见。他们进一步分析了200例乳腺癌患者肿瘤标本ET-1、ETα-R、ETβ-R、VEGF、FVⅢ的表达情况，发现乳腺癌细胞ET-1及其受体表达增加，而且ET轴的表达与VEGF和MVD呈正相关，ET-1/ETα-R刺激纤溶酶原激活剂抑制剂-Ⅰ型的分泌，可能通过降解细胞外基质促进肿瘤的生长和转移。
（四）组织蛋白酶
组织蛋白酶是一种酸性溶酶体蛋白酶，按底物特性可分为6大类，在乳腺癌中，意义较大的是组织蛋白酶D（cathepsin D，Cath-D），为相对分子质量34 000的天冬氨酸内蛋白酶，以低浓度存在于各种细胞中，在正常或小叶增生的乳腺组织中，浓度都很低，可以忽略不计。在正常生理环境下，Cath-D活性较低，但是在酸性环境下，能降解细胞基底膜、细胞外基质和结缔组织而促进肿瘤浸润，是肿瘤侵袭、转移过程中关键的一步。Cath-D与雌激素诱导产生有关，也可以直接作为肽生长因子在肿瘤的侵袭中起重要作用。
Cath-D能刺激乳腺癌细胞MCF-7的增生，MCF-7细胞能释放I125标记的碱性纤维母细胞生长因子进入细胞外基质，它具有促有丝分裂的作用，这在血管生成中起着非常重要的作用，是肿瘤转移的重要步骤。研究表明乳腺癌细胞中Cath-D的高表达之所以能促进癌细胞的浸润和扩散，一是由于在酸性环境中，Cath-D自体激活后对细胞基底膜和糖蛋白等不同底物进行蛋白水解；二是由于Cath-D可以促进MCF-7细胞的有丝分裂。另外还有研究表明原发乳腺癌提取物中高浓度的Cath-D和随后发生的转移危险性高度相关。体内外实验证实，Cath-D增加了乳腺癌细胞的增殖并且增加了转基因鼠的转移潜能，作者认为Cath-D增加临床转移的概率可能与肿瘤细胞生长速度加快和细胞之间黏附性减低有关，Cath-D还与乳腺癌细胞的微转移有关。Spyratos报道在腋淋巴结阴性的乳癌患者中，高Cath-D者复发的相对危险性是较低者的7～10倍，对Cath-D进行定量测定，高Cath-D水平和乳腺癌预后较差相关。但是，Johnson等用乳腺癌细胞系和BoydenChamper测定Cath-D结果没有发现Cath-D通过破坏基底膜而促进乳腺癌播散的任何证据，用免疫组化技术定性检测的学者也得出相反的结论。关于Cath-D是否能够促进乳腺癌的转移和扩散，仍是一个争论的焦点，但更多的学者倾向于肯定的结论。
组织蛋白酶B（CB）是一种半胱氨酸蛋白，在肿瘤细胞内蛋白质代谢中起重要作用，而且直接或间接影响肿瘤细胞外基质的溶解，在肿瘤的侵袭和转移过程中也发挥着作用。Maguire等用ELISA法检测了196例乳腺癌患者CB的表达情况，与纤维腺瘤相比，CB在原发肿瘤或转移灶中的表达水平均明显增加，且CB增加的乳腺癌患者无病生存期和总生存期均较CB不增加者明显缩短，提示抑制CB的表达和活性有助于开发抗乳腺癌转移的治疗药物。
（五）血管内皮生长因子（VEGF）
当肿瘤直径达1～2mm，进一步的生长需要有新的毛细血管形成。当肿瘤形成了自身的血管系统后，肿瘤生长迅速，接近指数性生长，且新生毛细血管基底膜呈节段性分布，比正常组织的成熟毛细血管对肿瘤细胞有更高的亲和性，促进肿瘤细胞向循环系统入侵，发生系统转移。目前认为新生血管形成是由肿瘤细胞或由肿瘤间质中的免疫细胞释放特异性的血管形成因子，如bFGF、VEGF等介导而形成的。VEGF是新的肿瘤血管形成调节因子，它能使血管通透性明显增加，促进内皮细胞的分裂和增殖，促进内皮细胞表达血浆纤溶酶原激活物（PA）、PAI、间质胶原酶及凝血酶活性，这些作用共同促进血浆纤维蛋白外渗，导致纤维素在肿瘤间质中沉积，促进巨噬细胞、纤维母细胞及内皮细胞生长，从而诱发新生血管形成并在肿瘤的生长中起重要作用。在肿瘤的侵袭和转移的过程中，血管生成起着关键的作用。肿瘤细胞分泌的VEGF-A及VEGF-C以旁分泌方式分别作用于血管和淋巴管内皮细胞并诱导其新生，使肿瘤组织能获得更多的氧气和营养物质，促进肿瘤细胞增殖，还可能通过自分泌途径与自身表面受体结合，促进细胞生长。其中VEGF-C与配体VEGFR-3（fms-like tyrosine kinase，Flt-4）结合在肿瘤的血管生成过程中起着关键的作用，与乳腺癌脉管生成密切相关，而脉管生成是乳腺癌的不良预后因素之一。一项前瞻性临床实验检测了114例Ⅰ～Ⅲ期乳腺癌标本的VEGF、eIF4E（真核起始因子，eukaryotic initiation factor 4E）和微血管密度（MVD），结果显示，所有标本eIF4E均高表达且eIF4E的表达与VEGF和MVD计数呈正相关，eIF4E高表达者比低表达者无病生存期更短、癌症相关死亡率更高。Liu等检测了101例乳腺癌标本的VEGF和Flt-4的表达情况，结果表明，VEGF的阳性率为93.1%，Flt-4的表达率为86.1%，且VEGF的表达与Flt-4的表达呈正相关，淋巴结阳性组的VEGF和Flt-4表达率明显高于阴性组。
（六）黏附分子家族
黏附力下降是肿瘤细胞侵袭、转移的第一步，转化细胞调节其与基底膜黏附的能力是肿瘤细胞转移到继发部位的关键机制，CD44家族是一类具有高度异质性的细胞表面跨膜糖蛋白，属于黏附分子，主要与基底膜外葡萄糖胺聚糖透明质酸相结合，启动细胞外信号转导，产生一系列反应，与癌症进展过程中的细胞黏附、迁徙以及侵袭密切相关。人类的CD44基因定位于11p13，由20个高度保守的外显子组成，其转录产物主要是标准型CD44（CD44S）及拼接变异型CD44（CD44V），目前已发现10种CD44V，近年来研究表明，CD44蛋白分子不仅是淋巴细胞的归巢受体，介导淋巴细胞与血管内皮结合，使淋巴细胞穿过血管壁返回淋巴组织，而且拼接变异型CD44与恶性肿瘤的侵袭性与转移能力具有密切关系，过度表达的恶性肿瘤易出现淋巴结转移及远处转移。研究表明，在乳腺癌中，分化程度低、有淋巴结转移者CD44V6呈高表达，说明其在乳腺癌的侵袭与转移中起重要作用。Matsumura等在1992年首次应用Southernblot法证实乳腺癌组织中CD44高表达，并证实CD44表达与乳腺癌淋巴结转移有关。Kauffmann等利用免疫组化法发现CD44在乳腺癌组织中高表达，并在淋巴结有转移组升高尤其显著。Lopez研究表明，在自发转移性乳腺癌的动物模型中，CD44的缺失促进了肺转移。Heikki等分析了198例乳腺癌标本CD44的表达情况，90%以上细胞染色的占16%，46%的标本细胞染色不均质，38%CD44（-）。CD44阳性细胞占50%的肿瘤呈现出高分级、高分裂指数、雌激素受体阴性等不良预后表现，CD44强阳性的导管癌和淋巴结阳性癌与预后差有关，说明CD44与侵袭性生物学表型有关。
（七）基质金属蛋白酶（MMP）
基质金属蛋白酶（MMP）是一组Zn2＋依赖性蛋白酶，其成员很多，目前已发现20余种，MMP-9是明胶酶的主要成分，主要降解Ⅳ、Ⅴ型胶原和明胶，其降解细胞外基质（ECM）及破坏基膜与肿瘤侵袭、转移的关系近年来备受关注。体外实验证实，乳腺癌细胞通过分泌TNF-α和TGF-β诱导基质中纤维母细胞产生MMP-9，这是通过复杂的肿瘤-基质串话（cross-talk）来调节的，涉及多个配体以及细胞信号传导通路。大量研究表明，许多恶性肿瘤组织及转移灶中明胶酶表达明显增强。乳腺癌组织中MMP-9表达增高，且在淋巴结转移组中比淋巴结无转移组中表达显著增加。MMP-9表达增强降解ECM和基膜，提示与乳腺癌的侵袭和转移密切相关。组织中MMP-2可以降解基底膜的主要骨架成分Ⅳ型胶原，在肿瘤的浸润和转移研究中是一个重要指标，在体内均以潜酶的形式分泌，而且必须水解后才具有活性。MMP-2在乳腺癌浸润和转移中的作用主要为降解细胞外基质，使癌细胞转移能力增强；其次MMP-2可以促进新生血管的形成，与乳腺癌的侵袭和转移密切相关，肿瘤血管形成主要由肿瘤释放血管生成因子，血管周围的基质降解和重塑，内皮细胞的增殖和迁移步骤等，在这一过程中MMP-2通过降解基底膜及细胞外间质为血管内皮的迁移和新生血管的延伸创造了必要的条件。MMP-2、MMP-9表达的位置与预后有关，Pellikainen等检测了421例乳腺癌患者肿瘤标本的MMP-2和MMP-9的表达情况并分析了与预后的关系，在肿瘤细胞中MMPs高表达与小肿瘤有关，而在基质中MMPs的阳性表达与肿瘤侵袭性表型有关。单因素分析显示，对于雌激素受体阳性的肿瘤，基质MMP-9阳性表达者无复发生存期更短，乳腺癌相关死亡率更高，那些肿瘤在2cm以内者，全组患者在癌细胞MMP-9高表达者无复发生存期较长。提示基质MMP-9高表达者是雌激素受体阳性的小肿瘤患者高危因素，而癌细胞中MMP-9高表达者预后较好。
（八）趋化因子及其受体
恶性肿瘤转移是一个具有高度组织性和器官选择性的复杂连续过程。某些器官表达的趋化性细胞因子通过与乳腺癌细胞膜上特定的趋化性细胞因子受体结合，使乳腺癌细胞停留并侵入这些器官，分裂增殖，从而发生乳腺癌转移，而这些器官就是乳腺癌转移的好发器官。趋化因子CXCL12及其受体CXCR4在介导恶性肿瘤的侵袭和转移的过程中起着重要作用。体外实验证实，CXCR4受体及其配体CXCL12参与了乳腺癌细胞的迁徙、侵袭和转移，野生型p53可以抑制CXCL4的表达，提示p53复活药物（rescue drug）单用或与化疗药物联合应用可以有效地减少CXCL4/CXCL12介导的转移。Muller等研究表明，CXCL12在淋巴结、骨髓、肺和肝脏中高表达，这些器官正是乳腺癌转移的好发器官，体外乳腺癌细胞经CXCL12或CCL21刺激后，细胞前行方向上可见F-肌动蛋白重新分布，并明显有伪足形成。肿瘤细胞高水平肌动蛋白聚合是形成伪足所必需的，而后者又是恶性细胞侵犯组织及形成转移的必要条件。除CXCL12/CXCR4生物学轴外，也有报道指出CCL21/CCR7生物学轴参与乳腺癌的淋巴结转移。恶性肿瘤转移的器官选择性不管是用土壤-种子学说来解释还是用肿瘤细胞的归巢现象来解释，趋化因子及其受体在其中都起着重要的作用。CXCR4表达上调在酪氨酸激酶受体HER-2促进肿瘤转移中发挥重要作用。HER-2通过促进CXCR4翻译和减少CXCR4降解而促进其表达。CXCR4在HER-2介导的体外乳腺癌细胞浸润及体内肺转移过程中发挥重要作用。约22%乳腺癌患者HER-2和CXCR4共同表达，这些患者生存期较短。因此，HER-2和CXCR4在乳腺癌趋化转移作用的通路中有一定联系。
（九）透明质酸（hyaluronic acid，HA）和透明质酸酶（hyaluronidase，Hyase）
透明质酸（hyaluronic acid，HA）和透明质酸酶（hyaluronidase，Hyase）是细胞外基质（ECM）的两种成分，参与了肿瘤的侵袭与转移过程。Hyase又称扩散因子，是一种基质降解酶，一方面它降解HA刺激血管生成，同时又能降低细胞间的黏附，使细胞外基质去聚合，促进肿瘤细胞迁移。研究发现人乳腺癌细胞株有Hyase高表达和Hyase低表达之分，Hyase的表达与VEGF、MMP-2、MMP-9、cath-D等肿瘤恶性因子呈正相关，与ER呈负相关。动物实验证实转移灶的HA和透明质粘连蛋白（hyaluronectin，HN）表达明显高于其他器官，且从转移灶分离出的细胞再培养HA和HN进一步明显增高。Madan等发现在乳腺癌及前列腺癌组织中Hyase与肿瘤生长、侵袭、转移相关，Hyase升高伴随着肿瘤侵袭潜能的增强。Delpech分析了83例乳腺癌患者血浆HA水平，并与50例乳腺良性疾病患者比较，转移性患者的HA水平明显高于非转移者，未转移者明显高于良性疾病者，HA血浆水平的不同与转移灶数目无关，对出现转移的患者开始化疗后3个月进行检测，化疗有效者HA水平下降。
（十）尿激酶型纤溶酶原激活剂受体（uPAR）
尿激酶型纤溶酶原激活剂受体（uPAR）是一种多效性的蛋白质，它的核心作用是在细胞表面富集uPA，促进uPA激活纤溶酶原，启动一系列蛋白质水解级联反应，最终在细胞表面局部形成强大的基质降解活性。uPAR还参与调节黏附分子功能，介导PKC、NRTK等信号转导途径。uPAR在众多的肿瘤细胞中高度表达，并与肿瘤的侵袭、转移行为密切相关。人类纤溶系统中存在两类主要的纤溶酶原激活剂，即tPA和uPA，tPA主要负责溶解血栓，而uPA主要参与细胞外基质的降解，与肿瘤侵袭、转移中多个步骤密切相关。因此，通过特定的手段阻断uPA的作用，将有可能在不影响人体正常纤溶活性的同时抑制肿瘤侵袭、转移。乳腺癌中，uPA被认为是蛋白水解酶中与之相关最好的预后指标，肿瘤组织中uPA表达越高，预后越差。Look等对8 377例乳腺癌患者的uPA和其抑制剂PAI-1分析表明，uPA和PAI-1高表达的患者，无复发生存率和总生存率明显下降，不管是淋巴结阴性还是淋巴结阳性的患者，uPA和PAI-1均为独立的预后因素，尤其是淋巴结阴性的未治患者，因此作者认为，uPA和PAI-1的表达情况有助于指导淋巴结阴性乳腺癌患者的个体化治疗。一项前瞻性临床实验分析了淋巴结阴性乳腺癌患者uPA/PAI-1的表达情况，发现淋巴结阴性的uPA/PAI-1表达水平低的乳腺癌患者预后很好，术后辅助治疗获益较小。回顾性研究表明，uPA/PAI-1高表达的乳腺癌患者比那些低水平表达的患者从辅助化疗中获益明显增加。一项前瞻性临床实验结果表明，CMF方案可以明显减少高表达uPA/PAI-1水平的乳腺癌患者疾病复发，但是这些患者未从内分泌治疗中获益。这些研究结果说明，uPA/PAI-1表达水平增高反映了乳腺癌的侵袭型表型，术后的辅助性化疗可以减少转移和复发的风险。目前一些学者认为，uPA/PAI-1或uPA/PAI-2的值比uPA对预后的判断更具有价值。
二、抑制乳腺癌侵袭和转移的因素
（一）nm23
nm23是第一个被鉴定出来的转移抑制基因，自1988年Steeg等首先用消减杂交法从K-1735鼠黑色素瘤细胞系中分离、克隆出nm23以来，nm23基因是目前研究最多的肿瘤转移抑制基因，实验证实nm23基因的蛋白产物是二磷酸核苷激酶（NDPK）。NDPK的多态性，决定了其功能的多样性，NDPK通过调节G蛋白介导的细胞信号转导反应，影响微丝、微管等细胞骨架蛋白的生物活性，改变细胞的黏着力和迁移能力，抑制肿瘤转移。nm23基因位于17号染色体长臂，其家族由8个成员组成。目前只发现nm23H1与乳腺癌的转移、扩散有关。在电镜下观察发现，nm23H1基因对恶性细胞的活性有抑制作用，从而被称为癌细胞转移、扩散的抑制基因。nm23H1高表达，癌细胞的活性受到抑制。乳腺癌患者nm23基因低水平表达组与乳腺癌患者nm23高水平表达组相比，腋下淋巴转移的危险程度，前者高于后者40倍。初步的统计结果表明，在一些肿瘤，如乳腺癌、胃癌等，其nm23的mRNA蛋白的表达与肿瘤转移密切相关。在对乳腺小叶原位癌和导管原位癌等非浸润性癌的研究中发现，nm23表达缺失，癌的浸润能力增加。
（二）E钙黏素（E cadherin）
E-钙黏素位于染色体16号长臂（16q）上，是相对分子质量为120 000的细胞黏附跨膜蛋白，依赖于细胞外的钙离子。主要分布在上皮组织，与器官形成和这些组织的形态形成有关，E-cadherin活性的抑制可以使癌细胞从原发灶脱落下来，促进癌细胞的侵袭和转移。体外实验证实，E-cadherin的选择性丢失可以促使人癌细胞去分化和侵袭。目前对E-cadherin的研究涉及多种人体肿瘤，如：胃癌、肝癌、乳腺癌、脑脊膜瘤、前列腺癌、女性生殖器官肿瘤、食管及其他鳞状上皮癌等。若将E-cadherin的cDNA转染至胃癌细胞中，细胞的黏附功能和单层柱状形态又得以恢复，而侵袭性受到显著削弱。说明E-cadherin在维系癌细胞的上皮形态（epithial morphology）方面可能起着某种关键性作用，一旦这种上皮形态系统受损，癌细胞即可获得侵袭能力。胃癌组织中存在E-cadherin的异常表达并且与分化程度、分级和侵袭性密切相关。头颈部鳞癌E-cadherin表达下调，并与去分化和淋巴结转移相关。研究表明，53%的乳腺癌E-cadherin表达异常，其中大部分为异质性表达，E-cadherin表达的异质性很可能反映了肿瘤的异质性。E-cadherin表达下降与E-cadherin基因转录水平下降或结构基因的突变有关。该研究将E-cadherin分为Pr型、Rd型等，他们利用免疫组化法分析了120例乳腺癌标本的E-cadherin表达情况，发现浸润性导管癌和分化差的癌中，Rd型E-cadherin表达明显增加，而且与大肿瘤、淋巴结转移和远处转移相关。大量证据表明E-cadherin活性降低能促使癌细胞浸润至邻近组织及淋巴结，但不一定促进其血循环转移，这是由于E-cadherin既能使癌细胞聚集又能使其暂时性脱离，Takeichi认为这些癌细胞还受其他因素的影响，一旦获得转移所必需的其他能力，它们就会进入高转移状态。肿瘤细胞可以成团脱离原发灶进入血液循环，在血液循环中由分散的瘤栓产生的单个肿瘤细胞更容易附着于远处的毛细血管床，在乳腺癌中E-cadherin减低者，肺和骨的转移率较高，这表明靶器官现有淋巴转移者阳性率明显高于未转移者。
（三）Bcl-2
Bcl-2为凋亡抑制基因，Bax基因具有促进凋亡的功能，与Bcl-2结合而使其抗凋亡能力减弱。动物实验表明，将Bcl-2基因转染乳腺癌细胞系MCF-7建立Bcl-2高表达乳腺癌细胞株，静脉注射或肌肉注射裸鼠，与对照组相比，Bcl-2高表达组的肺转移癌发生率明显增加，进一步探究发现，Bcl-2高表达克隆的侵袭性和迁徙性更强，明胶酶分泌增加，接种裸鼠后成瘤时间更短，表明Bcl-2增加了乳腺癌细胞的转移潜能。研究表明，Bcl-2高表达乳腺癌患者的淋巴结转移率较低、增殖率低、激素受体水平高、p53和Cerb-2表达缺失。而Bax阳性的乳腺癌患者淋巴结转移率较高，原因可能为Bcl-2基因不仅抑制肿瘤细胞凋亡，而且还延长了细胞周期，因此延缓肿瘤增殖。肿瘤本身凋亡指数越高，并不预示临床预后越好。Bcl-2表达与乳腺癌放疗、化疗以及内分泌治疗的反应有关。
（四）syndecan（Sdc-1，CD138）
syndecan（Sdc-1，CD138）是黏附分子整合素跨膜黏结蛋白的聚糖家族成员（硫酸类肝素蛋白多糖），作为生长因子复合受体参与细胞外基质相互作用，由反应性基质细胞产生，人类基因位于2号染色体上，可与多肽生长因子、胞外基质蛋白等多种胞外配体结合而发挥生物学活性，调节细胞与微环境之间相互作用，参与细胞增殖，细胞与细胞间、细胞与细胞外基质之间黏附，细胞分化与迁徙以及肿瘤的发生发展，通过诱导细胞凋亡和生长阻滞而作为肿瘤抑制分子。绝大多数上皮细胞表达CD138，其表达对保持正常单层上皮细胞表型及行为极为重要。Sdc-1在鳞癌细胞中表达显著下降，其表达与肿瘤细胞的侵袭性呈负相关。Sdc-1在具有高度转移潜能的人肝细胞癌表达下降，Sdc-1阴性的结直肠癌患者的生存率显著下降。乳腺癌CD138的表达下降，提示乳腺癌细胞CD138表达降低或缺失导致肿瘤细胞与细胞、细胞与细胞外基质黏附功能降低，细胞生长接触抑制功能丧失，肿瘤细胞大量增殖，具有侵袭活性，这可能与乳腺癌侵袭转移密切相关。体外实验证实，将高度侵袭性的乳腺癌细胞（MDA-MB-231）与鼠胚胎纤维母细胞（MEF）共同培养，Sdc-1表达增加。当其与侵袭性弱的乳腺癌细胞（T47D）或正常的细胞系共同培养时，无Sdc-1表达。表明乳腺癌细胞与基质细胞之间存在着生长促进环（growth-promoting loop），其生长促进作用依赖于Sdc-1的活性。
（五）KiSS-1
KiSS-1是Lee等1996年在黑色素瘤细胞株发现的一个崭新的肿瘤转移抑制基因，编码含145个氨基酸的疏水性蛋白质，在胎盘中高表达，其表达产物包含蛋白激酶磷酸化结构域、分泌性信号、富含聚脯氨酸区域以及与翻译后修饰的重要框架，与肿瘤的转移密切相关。目前研究认为，KiSS-1基因抑制肿瘤转移主要是通过转移抑素与受体作用后抑制肿瘤细胞趋化、增殖及转移等实现的。转移抑素受体与Gq/11蛋白偶联，介导磷脂酶C-B（PLC-B）途径。转移抑素受体被激活后刺激PLC-B水解磷脂酰肌醇，产生两种重要的细胞内第二信使DG和IP3，二者分别促进蛋白激酶C（PKC）的活化和增加细胞内钙离子水平，细胞内钙离子的增加可以抑制肿瘤细胞增生，诱导肿瘤细胞分化和凋亡。转移抑素通过G蛋白的Rho途径诱导局部黏附激酶（FAK）和桩蛋白（paxillin）磷酸化，使表达受体的细胞产生大量粘连斑和张力纤维丝，实现细胞局部黏附，改变细胞形态，从而影响细胞移动。有研究表明KiSS-1基因的表达随着乳腺癌临床分期的进展而降低，有淋巴结转移的乳腺癌组织中KiSS-1基因的表达明显低于无淋巴结转移者，提示KiSS-1基因编码产物抑制了肿瘤的转移。
（六）LKB1
LKB1为肿瘤抑制基因，其突变可以导致Peutz-Jeghers综合征，表现为胃肠道息肉和各系统的恶性肿瘤，大约30%的自发性乳腺癌表达低水平LKB1，这提示LKB1与乳腺癌的癌变有关。Zhuang等将LKB1基因导入MDA-MB-435乳腺癌细胞，发现LKB1过表达的细胞在体外明显阻止了乳腺癌细胞的侵袭，在体内，LKB1过表达减少了肿瘤生长、微血管密度下降和肺转移。LKB1表达与MMP-2、MMP-9、VEGF、b-FGF的mRNA及蛋白表达水平呈负相关。人乳腺癌LKB1过表达与微血管密度下降明显呈负相关。
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