一、纵隔淋巴结转移的筛查和诊断
Ⅰ～Ⅱ期非小细胞肺癌患者多以手术治疗为主，但即使是临床Ⅰ期，手术可切除，潜在可治愈的患者，术后的5年生存率也仅有50%，临床Ⅱ期患者术后5年生存率30%。据推测，这些肿瘤中，大约60%的肿瘤复发源于就诊时就存在的胸外转移灶，利用现有的诊断方法难以检测出这些转移灶。ⅢA或ⅢB期的患者通常应用放疗和化疗的联合治疗，经积极治疗后，ⅢA期患者的5年生存率为17%，ⅢB期则仅有5%。Ⅳ期患者基本上没有生存超过5年者，此类患者应用化疗和支持治疗或单用支持治疗处理。由此可以看出，精确地评估有无转移对于选择非小细胞肺癌治疗方案及评价治疗预后非常关键，确定有无纵隔淋巴结受累尤其重要，因为淋巴结状况在多数情况下决定了病灶是否可手术切除。通过常规的非侵袭性检查，临床医生多可判断出区域淋巴结是否有可能受累。
通常根据胸内放射影像学特征，肺癌患者可以分为以下4组类型，第一组患者纵隔浸润病灶包围血管和气道因而不能辨认出或测量单个的淋巴结。这种情况下，纵隔淋巴结受累（Ⅲ期病变）的诊断通常单凭影像检查就可以确立，主要的问题是采用何种方便的措施获得组织学诊断以区分小细胞肺癌和非小细胞肺癌。第二组患者有相互独立的肿大淋巴结，肿大淋巴结可以测量，在这种情况下，应考虑纵隔淋巴结受累但需要进一步确认。第三组患者纵隔淋巴结大小正常，中央型肿瘤有时还伴有可疑肺门淋巴结转移，尽管纵隔淋巴结大小正常，N2-3淋巴结受累的可能性还是较大（20%～25%），需要进一步检查以确认有无纵隔淋巴结转移。最后一组患者为周围型临床Ⅰ期病灶，纵隔淋巴结受累的可能性非常低，通常不需进一步的检查确认。
胸片检查诊断肺癌纵隔淋巴结转移通常是不敏感的，常常需要其他的非侵袭性或侵袭性措施进一步检查。CT扫描是肺癌治疗前病变评估的一个常规检查，是评估纵隔淋巴结的最常应用的非侵袭性手段，有许多不同的CT标准来定义纵隔淋巴结受侵，最常应用的标准是CT横断面上淋巴结短径≥1cm定义为淋巴结受侵。相互独立的肿大淋巴结指的是CT扫描可以发现分立的淋巴结，边界足够清楚能够测量其大小（且短径＞1cm）。纵隔浸润是指纵隔内的异常组织没有明显淋巴结的外观和形状，而只是一些不规则、无定形的改变。这种情况下，难以辨别出单立的淋巴结，更不可能测量淋巴结的大小。这种情况常出现在多个淋巴结相互粘连纠结在一起时，其边界变得模糊难辨，很可能有肿瘤广泛的结外浸润，这种病灶可以进一步发展最后导致纵隔血管和其他结构部分或全部被病变包绕。在评价纵隔淋巴结的放射影像特征时，临床医生需要亲自阅片，因为没有一个标准的格式来报告放射影像学的表现（如：淋巴结肿大在可疑淋巴结转移时常常被应用，有时尽管淋巴结远远小于1cm）。
Gould及其同事的大型荟萃分析报告CT诊断纵隔淋巴结转移的中位敏感性和特异性分别为61%和79%，而另一个早期的荟萃分析报告的平均敏感性和特异性分别为64%和74%。在经CT分期诊断的临床T1N0病例中，术后病理显示有5%～15%的病例有淋巴结转移，这说明单纯应用CT评估纵隔淋巴结是否受侵作用有限。最近的数据显示，有大约40%CT诊断为恶性的纵隔淋巴结实际上是良性的（比如阻塞性炎症引起），大约20%CT诊断为良性的淋巴结其实为恶性。基于上述数据，通常认为，仅仅依靠CT判断肺癌纵隔淋巴结状态是不合适的。
虽然如此，CT在纵隔淋巴结的评估中仍有重要的价值，CT可以提供清晰的解剖结构，为下一步的活检定位并帮助确定合适的活检方法。另外，具有非常低转移风险的患者（比如小的周围型T1病变），如果CT图像上没有淋巴结肿大的证据，那么在进行根治性切除前行侵袭性检查的必要性就不大了。
PET扫描是一种基于肿瘤细胞生物活性的成像手段，FDG-PET（简称为PET）是一种基于功能而不是解剖结构的代谢成像技术，但目前还没有标准的定量指标来评价纵隔淋巴结PET成像的异常，定性评价通常是通过将病变或可疑结构的FDG摄取与肺或肝脏的背景活性相比较来确定的，标准摄取值2.5有时被用作正常组织的上限，但是应用新一代的扫描设备，这个值有可能会发生变化。尽管缺少一个标准的规范来评判阳性发现，PET扫描在鉴别良恶性上仍然具有明显的优势。比利时卢维思肺癌研究组（LLCG）的标志性研究发现，PET在评价纵隔淋巴结转移方面远优于CT，阴性预计值可高达95%，甚至略优于纵隔镜检查的结果。PET的优越性被随后的荟萃分析进一步证实，自1994年至2006年，有44项，共包括2 865例患者的研究发表，中位纵隔淋巴结转移发现率为29%（5%～64%），荟萃分析结果显示PET诊断淋巴结转移的敏感性、特异性分别为74%（95%CI：69%～79%）和85%（95%CI：82%～88%）。这些结果显示，相比于CT检查，PET扫描在肺癌纵隔淋巴结转移的诊断中精确性明显增加。尽管有较高的敏感性和特异性，PET检查也存在着许多问题，非肿瘤性病变如肉芽肿性病变或其他炎性疾病或感染性疾病也有可能表现为阳性的PET征象，另外，某些分化良好的低度恶性肿瘤，特别是支气管肺泡细胞癌和典型类癌，具有较高的假阴性率。
当CT检查发现了淋巴结肿大时，PET检查的敏感性更高（但特异性降低），此时，PET检查的中位敏感性和特异性分别为100%和78%。但是同时，PET也可以将大约1/4因其他原因如炎症或感染引起的淋巴结肿大误报为恶性，在可疑存在这种情况时，阳性的PET结果需经过活检进一步证实，不这样做有可能导致可手术治疗的患者失去手术治疗机会。在CT检查纵隔淋巴结大小正常的情况下，PET检查的敏感性降低（但特异性有所提高），中位敏感性和特异性分别为82%和93%。此数据提示有大约20%淋巴结大小正常但有恶性病灶的患者会有一个假的阴性PET结果。因而在评价PET检查的结果时应结合临床判断，必要时需要进一步作侵袭性的检查以明确诊断。
PET检查主要是一个代谢检查手段，解剖分辨率有限，应用PET扫描通常可以分辨出淋巴结区但难以区分出单个的淋巴结。CT扫描提供了更多的解剖细节但没有PET所具有的功能信息，新一代的集成PET-CT成像系统可以将两者的优势结合起来，有研究发现，PET-CT诊断纵隔淋巴结转移的精确性进一步提高。
由于MRI能够区别显示肿瘤和正常组织的信号强度（包括骨组织、软组织、脂肪及血管结构），在肿瘤直接侵及纵隔、胸壁、膈肌或椎体时，MRI较CT更为有利。这在评估肺上沟瘤或肿瘤贴近纵隔、胸壁或膈肌时尤为有利。
二、胸外转移的筛查和诊断
肺癌行胸腔外的检查常常是为了探查转移灶，特别是对那些常见转移部位如肾上腺、肝脏、脑、骨骼系统等，这样可以避免那些无益的根治性治疗。现在最常应用的检查肺癌胸外转移的手段包括胸部CT、脑的增强CT或MRI检查、99Tc核素骨扫描等。但是，现有的检查手段仅能发现那些达到一定大小的转移灶，近年来人们开始应用免疫组化技术来发现骨髓中的隐性转移灶，这些转移灶也常常和不良预后相关。
需要明确的一点是胸外检查必须根据每个患者的具体情况全面慎重地考虑，对一个临床上明显晚期的患者，比如有皮肤转移或肝脏转移引起明显肝肿大的患者，全身PET扫描就没有多少临床价值。在肺癌转移的检查中有几个重要的问题需要考虑到：①假阳性问题；②假阴性问题；③确定哪些临床因素是需要进一步检查的指征；④检查发现可疑病灶的确诊问题；⑤确诊后的处理，如果胸内病灶局限可治、转移灶仅仅为孤立性脑转移或肾上腺转移并且其他临床因素良好的患者，经过积极的治疗，有望获得长期生存；⑥转移灶检查的临床意义，前瞻性随机分组评价胸外分期检查与预后关系的研究十分缺乏，两项回顾性研究和一项前瞻性研究均未发现行常规胸外分期检查能明显影响预后。
临床经验及实践证实，在非小细胞肺癌患者的初始评估中，异常的症状、体征以及常规的血液检查与胸外转移的发现明显相关。如果没有异常的临床因素，应用其他探查手段获得收益的可能性常常很低。Metintas等的研究结果显示，如果没有腹部转移相关临床因素，腹部隐性转移的发生率仅有2.5%，肺和骨转移的可能性大约为10%。因而作者建议，如果没有腹部的异常表现，就可以不做腹部常规的CT等检查。
另一个和胸外转移相关的重要因素是原发病变的情况，胸内病变越进展（T及N的因素），胸外检查的阳性发现越高，对于N2病变尤其如此，在N2情况下有远远高于预期的无症状转移。
最近的荟萃分析对CT在诊断脑、腹部和骨骼转移中的价值进行了评价，CT诊断脑转移的平均阳性预计值、阴性预计值分别为54%和94%，对腹部转移的相应数值分别为32%和95%。
1993年以来，有许多的研究评价了PET在辅助非小细胞肺癌患者搜索转移灶方面的临床价值，总体上，全身PET检查提示有10%～20%的患者存在意料外的转移灶。对临床Ⅰ期患者，PET可以发现1%～8%的意外转移灶；而对临床Ⅱ期患者，这一比例可高达7%～18%。当考虑到特定部位（如肾上腺或骨骼）时，PET的表现非常出色，常常优于常规的影像学检查手段如CT或放射性核素骨扫描。另外，全身PET扫描还可以包括传统的检查方法没有包括的部位，能够发现偶发的转移灶，比如皮肤、盆腔、骨骼肌、软组织、肾脏和胰腺等。
常规CT检查常常会发现肾上腺肿物，但此类病灶多数与恶性肿瘤无关。PET检查在肾上腺肿物的鉴别诊断中表现异常出色，有临床研究报告精确性可以达到100%，但也有文献报告了假阳性的结果。无症状肝转移的发生率大约为3%，多数的肝脏病变是良性囊肿或血管瘤，增强CT或超声检查常常仅能提出一个可能的诊断。PET检查诊断肝转移的准确性为92%～100%，极少有假阳性的结果。
许多研究发现，经CT/MRI检查，有0～10%的无症状非小细胞肺癌患者发现了脑转移，有17%的无神经症状小细胞肺癌发现了隐性脑转移灶。MRI检查较CT敏感，可以发现更多的脑转移灶和更小的病灶，但没有研究显示MRI可以发现更多的脑转移患者，因而CT检查也是可以接受的筛查方法。如果原发病变在T1N0M0以上，增强MRI可以在22%的可手术治疗非小细胞肺癌患者中发现无症状脑转移，但还没有足够的证据支持在无症状非小细胞肺癌患者中常规应用MRI筛查脑转移，建议在大细胞肺癌或Ⅲ期肺癌中应用MRI筛查脑转移。PET在脑转移筛查中的价值不高，敏感性仅有60%，甚至有时很明显的较大的转移灶也会出现假阴性结果。有研究显示，C11胆碱-PET对脑转移诊断的精确性远远高于FDG-PET检查。通常，应用PET检查发现脑转移灶是不可靠的。
临床阴性小细胞肺癌或非小细胞肺癌患者中，放射性骨扫描发现骨转移灶的可能性为16%～27%。较高的无症状骨转移发生率促使研究人员建议行骨扫描作为常规的术前检查。在骨转移的探查中，由于退行性变的高发生率及外伤性骨损伤，并且通过随访或活检难以获得一个确定的诊断，放射性骨扫描的假阳性是一个突出的问题。假阴性也是一个问题，有研究发现在骨扫描阴性患者中，1年内又有6%的患者发生了骨转移。MRI检查诊断骨转移的敏感性、特异性均高于放射性核素骨扫描，但须注意的是MRI检查也会出现假阳性结果。PET检查评价骨转移方面有良好的表现，敏感性、特异性、阳性预计值、阴性预计值均超过90%，尽管也偶有假阳性或假阴性的报告。有两项研究直接比较了PET和放射性核素骨扫描，均显示PET的准确性要优于核素骨扫描。
三、应用分子标记物诊断和预测肺癌的转移
应用常规影像学检查方法仅能发现达到一定大小的转移灶，且诊断的敏感性和特异性都远未达到理想水平。微转移灶是指常规的临床病理分期方法检测不到的转移灶，微转移灶的检出与不良预后有关，有越来越多的研究应用分子标记物检查发现或者预测微小转移灶的存在，以期指导临床治疗。
应用抗上皮特异性蛋白免疫组化技术可以可靠地发现区域淋巴结的微转移，Kubuschok等应用单克隆抗体Ber-Ep 4免疫组化检查，在6.2%的淋巴结中（565例）发现了微转移灶，在21.6%的患者（125例）中有阳性发现。患者的临床分期与纵隔淋巴结微转移明显相关，在术后分期N1～2的55例患者中16例发现微转移灶（29.1%），而在70例术后分期N0患者中只有11例（15.7%）发现微转移灶。Maruyama等的研究结果则显示，44例Ⅰ期非小细胞肺癌，31例患者（70.5%）发现阳性转移灶，973个淋巴结中91个（9%）阳性。另有报道应用多克隆抗体免疫组化检查，在17%的淋巴结，63%的患者发现了微转移灶。
免疫组化结合连续切片方法可以提高微转移灶检测的敏感性，但是这种方法费时费力，对检测者的水平依赖较大，因而不能成为一个标准的诊断手段。RT-PCR一次检测可以分析整个淋巴结，对检测者主观判断依赖程度较低，是一种自动、快速、通用的方法，通过检测待检癌细胞特异性表达而正常组织不表达的mRNA特异性转录片段来诊断肿瘤的转移。RT-PCR存在的主要问题是正常组织微量基础水平转录的干扰，定量RT-PCR有望解决这个问题。应用定量RT-PCR技术，Wang等发现无恶性肿瘤的患者中仅可以发现CK19的低水平转录，肿瘤特异性转录在19例（59.4%）患者中发现，其中13例（56.5%）组织病理学检查无淋巴结转移患者的淋巴结标本中也查到了微转移灶。其他的定量RT-PCR研究结果也得到了相似的检出率（43%～70%）。Salerno等应用定量RT-PCR检测常规病理检查阴性的淋巴结中MUC1mRNA水平，88个明显无肿瘤浸润的淋巴结中33个（37.5%）发现了此mRNA阳性，占此组患者的70%（16/23）。DCunha等应用CEA mRNA检测53例患者的232个淋巴结，23例患者（43%）中的59个淋巴结（25.4%），此mRNA阳性。
国内也开展了这方面的工作，周清华等应用巢式RT-PCR技术，检测59例肺癌患者、11例肺部良性病变患者和20例健康人外周血、骨髓中CK19mRNA表达。59例肺癌患者中，20例检测出外周血微转移，13例检测出骨髓微转移，其阳性检出率分别为33.9%和22.0%。肺癌患者外周血和骨髓微转移与肺癌组织学类型、细胞分化程度及疾病分期均存在密切关系。肺部良性病变患者、健康人外周血和骨髓中均未检测出CK19mRNA表达。说明应用巢式RT-PCR技术检测肺癌患者外周血和骨髓中CK19mRNA表达，对肺癌微转移的分子诊断具有重要的意义。
在肺癌术后标本中应用免疫组化检测出淋巴结微转移灶与不良预后有关，复发率明显升高（P＜0.001），生存率明显降低（P＜0.001），多参数分析显示有微转移灶的患者较没有微转移灶的患者死亡风险增加2.5倍，复发风险增加2.7倍。许多研究得出了类似的结果，还有研究显示应用RT-PCR技术检测发现的微转移灶也和不良预后相关。但也有研究得出了阴性的结果，有无区域淋巴结微转移患者的5年生存率分别为74.0%和84.4%（P＝0.54）。
最近的一篇荟萃分析汇总分析了与表皮细胞生长因子受体、细胞生长抑制、细胞周期调控、细胞凋亡、端粒酶功能、血管生成、侵袭和转移等方方面面相关的免疫组化检查与非小细胞肺癌预后的关系，结果发现，多数的免疫组化标志不能可靠地用于预测非小细胞肺癌的预后，仅有几个指标有重要的但较弱的预后价值，包括Ki-67、p53、BCL-2等，Cyclin E、VEGF、p16、p27、E-钙黏蛋白、β-catenin也是有希望的候选指标，但有待于应用标准测试和评分系统的大样本随机临床研究验证。
肺癌相关的血清肿瘤标志物包括：CEA、CA125、Cyfra21-1、CA153、SCC等，而小细胞肺癌具有神经内分泌特点，与促胃液素释放肽（GRP）、神经特异性烯醇化酶（NSE）、肌酸激酶BB（CK-BB）及嗜铬蛋白A（CGA）等相关。这些标志物也常用于监测病灶对治疗的反应、复发的早期检测、预后判断等方面。其中Cyfra21-1和预后关系的研究较多，有研究发现，有转移病灶的非小细胞肺癌患者血清Cyfra21-1水平（中位值4.3μg/L，范围0.6～879.0μg/L）明显高于没有转移的患者（中位值2.2μg/L，范围0.5～84.9μg/L，P＜0.001）。ROC曲线显示诊断非小细胞肺癌转移的特异性为95%和80%时的血清Cyfra21-1阈值水平分别为31.1μg/L和7.0μg/L，应用3.4μg/L作为阈值可以很好地区分有无转移灶存在。作者建议如果非小细胞肺癌患者的Cyfra21-1水平高于3.4μg/L，应该进行仔细检查以确定有无转移灶，如果Cyfra21-1水平高于31.1μg/L，则存在转移灶的可能性很大，应该尽可能地发现转移灶。
现在还没有明确的证据表明应用基因表达指纹可以更好地预测肺癌的预后，基因指纹的预后结果绝大多数也可以应用众所周知的常规预测指标如组织亚型和肿瘤细胞的分化分级来发现。
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