肺癌转移的预防性治疗

一、术后辅助化疗

由于肺癌术后有较高的复发转移率，很早以前人们就开始研究利用化疗来消灭亚临床灶，以期降低术后复发转移率，提高生存率。1995年的一项大型荟萃分析显示，术后应用化疗较单纯手术治疗明显提高了生存率，5年生存率能提高绝对值5%。随后进行的3项大型随机分组研究进一步证实了术后化疗的地位。对Ⅱ～ⅢA期非小细胞肺癌患者术后应用顺铂为基础的辅助化疗已经成为一个标准的治疗方案。关于辅助化疗在ⅠB期非小细胞肺癌中的地位还不明确，2004年报告的CALGB 9633的结果显示ⅠB期患者术后加用辅助化疗可以提高生存率，但2006年更新后的数据却给出了阴性的结果，发现加用术后化疗尽管提高了无病生存率，却并没有明显提高生存率。

二、术后辅助放疗

尽管有许多研究发现术后放疗降低了局部区域复发率，远处转移也有所降低，但非小细胞肺癌根治术后辅助性放射治疗的应用仍存在许多争论。1998年Lancet上发表的术后放疗荟萃分析结果显示和单纯手术相比，术后放疗的应用对术后长期生存具有不良影响，尤其对于Ⅰ～Ⅱ期患者，对Ⅲ期患者没有发现明显的不利影响。尽管此荟萃分析存在许多不足，如包括了许多早期局部区域复发低危患者，过时的放射治疗技术，不合理的放射治疗剂量分割模式等，自此荟萃分析结果发表后，由于对放射治疗导致非肿瘤死亡增加的顾虑，术后放射治疗的应用大大减少。

考虑到上述荟萃分析的不足，关于术后放疗的争论一直没有停止，尤其随着现代放射治疗技术的进步，对放射性肺损伤危险因素的认识及研究水平的提高，对N1～2非小细胞肺癌患者术后放射治疗又进行了许多的研究。流行病学研究结果显示，应用现代放射治疗技术并没有增加非肿瘤性死亡，对N2患者还延长了生存期。美国放射肿瘤协作组（RTOG）1997年启动的Ⅱ期临床研究RTOG 9705显示，Ⅱ～ⅢA期非小细胞肺癌患者根治术后接受同步放、化疗是安全的，并提高了生存率。乳腺癌术后放疗的研究历史也提示，局部区域复发的降低最终能够转化为生存率的提高。严格掌握适应证，精确确定放射治疗靶区，控制好正常组织受量，非小细胞肺癌术后放疗有望降低区域及远处转移，提高肺癌治疗的疗效。

三、小细胞肺癌的预防性脑照射

小细胞肺癌患者脑转移很常见，就诊时至少有18%的患者存在脑转移，生存2年以上的患者脑转移发生率可高达80%。维持化疗不能降低脑转移的发生，即使是初次治疗的小细胞肺癌，小而无症状的脑转移灶，化疗的效果也不佳。脑转移患者全脑放疗仅能取得50%的有效率，化疗的效果也很差，联合放、化疗也难以提高生存率，大多数出现脑转移的患者（59%）直接或间接死于脑转移。

由于脑转移一旦出现后则会预后不佳，有许多临床研究评价了预防性脑照射（PCI）在小细胞肺癌治疗中的地位。最早在1981年，Komaki及其同事报告PCI可以降低脑转移的风险，但其对生存率的影响不明。Arriagada报告了其前瞻性随机分组研究结果，应用PCI后，小细胞肺癌的2年脑转移发生率从67%降低到40%（P＜0.001），PCI组的2年生存率为29%，而对照组为21.5%（P＝0.14），两组患者的神经、心理功能没有明显区别。Gregor报告的另一个多中心随机分组研究给出了相似的结果，脑转移率明显下降。1999年，Auperin及其同事进行了一项荟萃分析，包括7个比较PCI和non-PCI临床随机对照研究，共有987例治疗后达到CR的小细胞肺癌患者（847例局限期，140例广泛期），结果显示，应用PCI后，3年累积脑转移率从58.6%降低到33.3%，绝对值降低25.3%。除了脑转移率的降低外，分析显示，总生存率也有明显的提高，相对于对照组，治疗组的相对死亡风险为0.84（95%CI：0.73～0.97，P＝0.01），相当于3年生存率提高了5.4%，由对照组的15.3%提高到治疗组的20.7%（P＝0.01）。基于此项荟萃分析，PCI成了经治疗后达到完全缓解的小细胞肺癌标准治疗的一部分。

最近的一篇发表于新英格兰医学杂志的文章专门研究了PCI在广泛期小细胞肺癌的价值，结果显示，化疗后有效的广泛期小细胞肺癌患者如果接受了PCI，脑转移的风险降低（HR0.27，95%CI：0.16～0.44，P＜0.001），1年累积脑转移率从40.4%降低到14.6%，中位生存率也从5.4个月提高到6.7个月，1年生存率从13.3%提高到了27.1%（P＝0.003）。这说明即使在广泛期小细胞肺癌，部分患者也能从PCI中获益，对治疗反应良好的患者应给予PCI。

PCI的毒副作用：随机分组研究提示应用PCI后很少甚至几乎没有严重晚期神经系统的并发症。Le Pechoux的数据显示，接受PCI后，没有发生严重的神经毒性，但是记忆力丧失及情绪改变似乎更多，21%接受PCI的患者和4%没有接受PCI的患者出现了记忆力丧失，情绪改变在18%接受PCI的患者和4%没有接受PCI的患者中出现，同时应用化疗或应用较高的单次分割剂量会增加神经毒性的概率。

四、非小细胞肺癌的预防性脑照射

对非小细胞肺癌，脑转移是一个常见而致命的问题，据报道其发生率可高达54%，局部晚期非小细胞肺癌应用联合放化疗提高了生存率，但是远处失败，尤其是脑转移，仍是一个主要问题。随着联合放、化疗对局部晚期非小细胞肺癌治疗的成功，较高的脑转移率成为进一步提高疗效的阻碍。

诊断为脑转移的非小细胞肺癌患者中位生存期不超过1年，影像上肉眼可见的脑转移给予36Gy的分次照射后的肿瘤控制率低于20%，尽管应用手术或立体定向放射外科治疗初发的脑转移可以得到较高的肿瘤控制率，但随后脑内其他部位的转移也很常见。

在非小细胞肺癌患者，有许多危险因素与脑转移的发生相关，包括年龄、性别、非小细胞肺癌的分期、距初始治疗的时间间隔等。早期研究发现腺癌和大细胞肺癌脑转移的发生率较高，但随后应用联合放、化疗加或不加手术治疗的研究发现，所有病理类型，包括鳞癌都有较高的脑转移率，16个月内脑转移发生率可能和病理类型有关，但治疗结束16个月后这种差别不再明显。

多项研究显示应用有效的全身治疗可以降低全身其他部位转移率，但脑转移率没有明显降低。Furuse报告应用同步放、化疗后脑转移的发生率还有增加（同步放、化疗组17%，序贯放、化疗组9%，P＝0.018），但Robnett的回顾性分析发现同步放、化疗组脑转移的风险降低（同步放、化疗组15%，序贯放、化疗组27%，P＜0.03）。SWOG 9504研究应用同步放、化疗治疗局部晚期非小细胞肺癌，同时还加用多西紫杉醇巩固化疗，中位生存期26个月，但在33%的患者中脑转移作为首发失败部位出现，且在18%的患者中，脑转移是唯一的失败部位。Gaspar联合分析了4个SWOG的临床研究，在总共422个患者中，初始治疗后，20%的患者单独发生了脑转移而无其他远处转移出现，46%以脑转移作为初发失败部位的患者其脑转移发生在治疗后16周内。RTOG的研究也显示局部晚期的非小细胞肺癌如能长期存活，其脑转移的风险明显升高。应用化疗、放疗和手术的联合治疗，局部晚期的非小细胞肺癌疗效有所提高，但脑转移仍是一个主要的复发部位，高达33%的患者脑转移作为首发转移部位出现。肺癌研究组报告Ⅲ期非小细胞肺癌经过术前放化疗联合手术的治疗后，21%的患者发生了中枢神经系统的转移。Martini也报告经过化疗联合手术的治疗后，28.5%的患者出现单独的脑转移。所有这些数据都说明，脑转移正越来越重要地影响着非小细胞肺癌治疗疗效的进一步提高，采用预防性治疗，设法降低脑转移的发生正成为当前研究的一个方向。

对5个非小细胞肺癌非随机研究PCI的作用，照射剂量一般采用30Gy/15次到36Gy/18次，研究结果均显示PCI降低了颅内转移的发生。有3个前瞻性随机对照研究评价了PCI在非小细胞肺癌中的地位，最早的研究来自退伍军人管理局肺协作组，发表于1981年，自1975年到1978年间有281例不能手术的非小细胞肺癌患者入组，治疗包括胸部放疗25次50Gy，加或不加PCI（20Gy/10次），6%的PCI患者和13%的非PCI患者出现了脑内失败（P＝0.38），PCI没有改变生存期。Umsawasdi于1984年报告了MDACC前瞻性随机对照研究结果，研究包括100例经联合治疗后临床无瘤的局部晚期非小细胞肺癌，患者接受2个周期CAP化疗后接着行同步放化疗，应用同样化疗方案，PCI为全颅放疗10次共30Gy，结果显示PCI将脑转移率由27%降低到4%（P＝0.002），但由于频发颅外转移的影响，PCI没有明显提高生存率。RTOG在187例不能切除或不能手术的腺癌或大细胞肺癌患者中进行了PCI的研究，PCI分为10次共给予30Gy全颅照射，胸部放疗剂量在没有接受手术治疗的患者为30次共60Gy，有胸部手术史者为25次给予50Gy，结果PCI组9%出现脑转移，没有接受PCI组为19%（P＝0.10），由于明显的颅外远处转移（81%）或胸内复发（61%）的原因，两组间没有看到生存率的差别。这3个随机分组研究均没有得出生存率优势，除了较高的颅外转移的影响外，病例数少也是可能的原因之一。最近的RTOG L0214研究计划入组1　058例患者，PCI为每次2Gy，总剂量30Gy，此项临床研究有望给出一个满意的答案。