肺癌转移的治疗

一、晚期非小细胞肺癌的化疗

20世纪80年代一项包括893例Ⅳ期非小细胞肺癌的研究发现，出现远处转移后患者的预后很差，在一般状况评分为：PS＝0者1年生存率为36%，PS＝1者1年生存率为16%，PS＝2者为9%（P＜0.001）。由于生存时间短，人们对非小细胞肺癌出现远处转移后应用化疗的地位问题曾经心存疑虑。2003年以前，有多项随机分组研究比较了基于铂类的联合化疗和BSC的差别，研究结果发现化疗延长了患者的生存期，接受BSC患者的中位生存期为3.6个月（2.4～4.9个月），接受化疗后患者的中位生存期延长为6.5个月（4.7～8.5个月）。接受化疗后，疾病相关症状得到缓解或推迟，生活质量也得到改善。

由于Ⅳ期疾病的不可治愈性和化疗相关的毒副作用，化疗持续的时间应该很好地权衡。Smith 2001年的报告显示，3周期化疗和6周期化疗相比，生存期及症状缓解率基本相似，毒副作用有所降低。另有研究比较了持续治疗与仅应用4个周期化疗的疗效，连续应用化疗并没有延长生存期，毒副作用反而增加。

由于化疗药物众多，究竟如何组合更好，有多项临床研究对此问题进行了回答。Delbaldo的荟萃分析包括了65项研究共13　601例患者，结果显示，在Ⅳ期非小细胞肺癌，两药化疗有效率和生存期均明显优于单药化疗。有几项大型研究比较了不同的基于铂类的两药方案的疗效，但没有发现一个疗效突出的方案。现在普遍认为，顺铂或卡铂联合紫杉类（紫杉醇或多西紫杉醇）、吉西他滨或长春瑞滨都可用作进展期非小细胞肺癌的一线治疗。没有证据显示加入第三种细胞毒药物可以延长生存期。同样地，加入酪氨酸激酶抑制剂也没有明显延长生存期，但应用抗血管生成治疗后，疗效有所提高。贝伐单抗（bevacizumab），一种抗血管内皮细胞生长因子的单克隆抗体，加入卡铂紫杉醇联合化疗后使Ⅳ期一般状况好的患者延长了生存期。但是应注意，贝伐单抗仅被推荐应用于非鳞癌、没有脑转移、没有咯血、也没有应用抗凝治疗的患者。国内应用血管内皮抑素联合化疗治疗进展非小细胞肺癌也取得了非常好的效果，应用重组人血管内皮抑素联合去甲长春花碱顺铂方案化疗与单用化疗相比，有效率提高，同时中位无进展生存时间延长（由单用化疗组的3.6个月提高到6.3个月，P＜0.001）。

70岁以上患者占所有非小细胞肺癌的40%以上，老年非小细胞肺癌患者由于身体状况较差，多伴有其他全身性疾病，因而应用化疗应更为慎重。意大利的一项前瞻性随机分组研究比较了70岁以上老年人用NVB单药化疗和支持治疗的疗效，结果发现，70岁以上的患者也能从化疗中得到好处，接受化疗的患者1年生存率为32%，而单纯支持治疗者只有14%，化疗组患者的生存质量也得到了明显的改善。多数老年患者应该给予单药化疗，但对于一般情况好没有明显伴发病的患者，以铂类为基础的两药联合化疗也可以取得与年轻人一样的疗效，毒性并没有比年轻人明显增加。对一般状况评分PS＝2的进展期非小细胞肺癌患者，应用化疗同样能够缓解症状，提高生活质量，延长生存期。但对身体状况很差，不能耐受化疗者，只能进行最佳支持治疗。

二、晚期小细胞肺癌的化疗

绝大部分小细胞肺癌诊断时已是Ⅲ～Ⅳ期，化疗在小细胞肺癌的治疗中占有重要的地位。一项包含19个研究4　054例患者的荟萃分析比较了含有和不含铂类化疗方案的疗效，结果显示，与不含DDP的方案相比，含DDP方案能提高有效率和生存率而没有明显增加毒性，以铂类为基础的化疗方案目前仍是小细胞肺癌治疗的标准化疗方案。

日本的一项随机分组研究提示伊立替康（CPT-11）与顺铂联用优于足叶乙苷与顺铂联用方案，随后的一项多中心研究比较了另一种拓扑异构酶Ⅰ抑制剂拓扑替康（TPT）与顺铂的联用和足叶乙苷与顺铂的联用，在有效率、无进展生存期及总生存期方面均显示口服TPT与足叶乙苷方案无明显差别。也有人研究了培美曲塞与顺铂联用方案，显示其安全有效，疗效与标准EP方案或拓扑替康加DDP方案相当，值得进一步作前瞻性随机分组比较。

关于维持治疗在小细胞肺癌中的地位，研究认为4～6个周期的化疗后再延长治疗时间并没有提高生存期，1998年的一项荟萃分析也没有发现足够的证据支持4～6个周期化疗后的维持治疗。因此，6个周期的DDP联合足叶乙苷或伊立替康化疗，或者6个周期卡铂联合足叶乙苷方案是目前一般状况良好的广泛期小细胞肺癌的标准治疗方案。

三、肺癌骨转移的治疗

肺癌患者发生骨转移的发生率为30%～40%，发生骨转移后患者的中位生存时间仅有6～10个月，1年生存率仅为40%～50%。肺癌骨转移是肺癌的晚期表现，基本没有治愈的希望，治疗的目的本质上是姑息性的，消除或减轻疼痛是治疗的主要目的。大多数的肺癌骨转移是溶骨性的，外照射是常常首先采用的非药物治疗手段；其他处理骨转移疼痛的非药物性手段包括放射性同位素输注、支持性止痛治疗、直接的局部治疗（如手术和神经阻断治疗）等。

多数的骨转移疼痛经低剂量、短疗程的姑息放射治疗后可以得到缓解，其中一半的患者疼痛可以完全消失。为了短时间缓解疼痛，单次8Gy的照射同再高剂量的照射疗效相同，单次照射较分次照射花费少，从患者的角度考虑也比较方便。2005年一项荟萃分析就此问题进行了综合评价，共包括11个随机研究3　435例患者，其中肺癌患者占到了患者总数的20%，单次照射的疼痛缓解率为60%，而多次照射为59%。疼痛完全缓解分别为34%和32%（OR：1.11，95%CI：0.94～1.30）。虽然单次照射同高剂量分次照射的有效率相同，分次照射的缓解时间更长，仅有7.4%的患者需要再次治疗，而单次照射则有20.5%的患者需要再次治疗。另外，如果需要大的照射野，大单次量的照射引起的炎症或水肿可能会影响其姑息效果。大的单次照射更适用于小的肢体远端的照射，不包括内脏器官，预计生存期不长的患者。

双磷酸盐类药物（尤其是唑来膦酸）的应用在骨转移患者的治疗中占有重要的地位。在3项包括3　000多患者的大型随机分组Ⅲ期临床研究中，15分钟内输注4mg唑来膦酸对肺癌、前列腺癌及其他实体肿瘤都是非常有效的。唑来膦酸的耐受性很好，但有可能会引起血肌酐的升高，故而需要检测肾脏功能。唑来膦酸还可以预防骨相关事件的发生（包括病理性骨折、脊髓压迫、高血钙和需要外科处理的疼痛）。

当出现广泛骨转移时，静脉应用放射性同位素也是可选方案，可以取得较好的姑息止痛效果。肺癌骨转移有可能会出现病理性骨折，长骨的病理性骨折会严重地影响患者的功能状态和生活质量，由于承重作用，股骨更易出现病理性骨折，有可能需要外科手段参与处理。其他有可能需要外科参与治疗的骨骼包括胫骨、髋（股骨近端和髋臼）、椎体及肱骨。

四、脑转移的治疗

肺癌比任何其他部位的肿瘤更易出现脑转移，大约1/3的非小细胞肺癌患者会出现脑转移，而小细胞肺癌患者就诊时大约有10%的病例同时伴有脑转移，2年累积发生率更是超过50%，有约1.5%的患者以脑转移为首发表现就诊。脑转移通常被认为是癌症患者的终末期表现，多数情况下确实如此，脑转移患者单用皮质激素治疗的中位生存期2个月，全脑放疗后达3～6个月。但如果脑转移病灶数目有限，尤其是其他部位肿瘤已经被控制时，经积极治疗患者也有望得到长期生存。肺癌脑转移的治疗方法包括以下几种：①糖皮质激素治疗，用于缓解颅内转移灶所导致的局部水肿；②全脑放疗（WBRT）；③转移灶的手术切除；④立体定向放射外科治疗；⑤化疗；⑥以上方案的合理审慎的联合。

应用糖皮质激素治疗，2/3的患者会有神经症状体征的改善，但维持时间都很短，最多1个月左右。当小细胞肺癌出现脑转移时，全脑放疗是主要的姑息治疗手段。对有多个转移灶的非小细胞肺癌患者，通常也应用全脑放疗，根据其他预后因素，中位生存期为3～7个月。各种常规放射剂量分割疗效没有明显的区别（5次给予总量20Gy，10次给予总量30Gy，20次给予总量40Gy），通常应用的剂量分割是总量30Gy，单次量3Gy，共10次。

有一部分患者仅有脑转移，没有发现其他部位的转移灶，对此组患者可以考虑对原发灶及脑转移灶均给予积极的治疗，以期取得根治性的结果。脑转移患者只有在全面检查没有发现其他部位转移时才可以考虑根治性治疗，另外，也只对那些原发灶和转移灶均可彻底根除的患者才能行根治性治疗。很明显，N2～3患者不适合做此种根治性的治疗。许多人研究了脑转移患者根治性治疗的结果，总的生存率平均达14%（8%～21%），对可以完全切除的患者，5年生存率可高达21%（16%～30%）。

少量的脑转移灶（少于3个）可以外科切除或放射外科治疗后加用全脑放疗。有两项前瞻性随机分组对照研究比较了外科切除加全脑放疗和单用全脑放疗的疗效，结果显示外科切除后加用全脑放疗较单用全脑放疗效果好，颅内复发明显减少（全脑放疗组18%，无全脑放疗组70%，P＜0.001），生存期延长。立体定向放射外科治疗应用立体定向固定系统及非共面射线聚焦方法，在照射靶区的边缘形成非常锐利的剂量跌落，这样，周围的正常组织可以得到较好的保护，而肿瘤区域可以得到高剂量的照射，因而可以给予单次大剂量的照射，使这种方法成为具有吸引力的另一种治疗脑转移瘤的措施，且与外科手术是否可及无关。最近有研究比较了全脑放疗加与不加放射外科治疗1～3个脑转移灶的疗效，结果显示，加用放射外科治疗后能够提高疗效，对于只有1个转移灶的患者，还能够延长生存期。另一项研究评价了立体定向外科治疗对颅内2～4个转移灶的患者的疗效，全脑放疗加用立体定向治疗提高了局部控制率，有提高生存率的趋势。一项前瞻性非随机分组研究（包括小细胞肺癌和非小细胞肺癌）也显示全脑放疗加用立体定向治疗较单用全脑放疗提高了生存率。

至今为止，据我们所知，没有前瞻性随机研究比较手术治疗和立体定向放射外科治疗，但许多研究结果显示，立体定向放射外科治疗的生存期与外科治疗结果相似。

传统观点认为，化疗药物不能透过血脑屏障，对脑转移的疗效不佳。现有证据显示，应用化疗治疗脑转移瘤也可以取得一定的疗效，最近还有文献报道了应用靶向治疗药物吉非替尼治疗肺腺癌脑转移的结果，每天用吉非替尼250mg直至疾病进展，治疗40例患者中，3例完全缓解，14例部分缓解，有效率32%，另有18例患者疾病稳定没有进展，45%的患者症状改善，中位生存期达15个月。但由于化疗及生物靶向治疗脑转移的病例不多，尚需要前瞻性随机分组研究来确定化疗在脑转移治疗中的地位。