原发性肝癌是指来源于肝细胞或肝内胆管细胞的恶性肿瘤，是我国最常见的恶性肿瘤之一，其中91.5%的病例为肝细胞癌（hepatocellular carcinoma，HCC），其余为肝内胆管细胞癌和少数混合性肝癌。
虽然近20年来对HCC的认识不断深入，AFP筛选和影像学（B超、CT、MRI及PET-CT等）的发展使肝细胞癌的检出率显著增加。肝切除技术、手术设备和围手术期处理技术的日益发展，也使HCC的治疗效果有了很大改观，许多患者因此得以治愈。然而，流行病学调查发现，20世纪90年代以后HCC的死亡率仍逐年上升，现已成为我国癌症患者的第二大死因。究其原因，除与肝癌肿瘤生物学行为恶劣有关外，尚与发病率升高（世界范围内每年约有100万新发病例）、切除率仍低（30%左右）、复发转移率很高（术后5年复发率为54.1%～61.5%，小肝癌的术后复发率也有43.5%）有关。因此，阐明与了解HCC侵袭和转移的相关分子机制、病理特点、临床诊断和治疗十分重要。
一、原发性肝癌侵袭、转移的相关分子机制
HCC的转移可分为肝内复发转移和远处转移，通常经门静脉实现肝内转移，经肝静脉转移至远处，也可经淋巴转移或直接侵犯邻近组织器官。关于HCC侵袭、转移的相关分子机制，一般认为HCC侵袭性源于癌细胞遗传性状的改变。正是由于癌细胞遗传性状的变异，使细胞与细胞间、细胞与细胞外基质（extracellular matrix，ECM）间失去黏附，癌细胞迁移运动能力增强，癌细胞分泌蛋白水解酶降解ECM，从而穿过ECM进入血管；进入血管后抵御T淋巴细胞等的攻击，在靶器官的血管壁附着，然后再降解ECM穿出血管，在靶器官定植并增殖；同时在血管内皮生长因子等的作用下，肿瘤血管生成，最终形成转移灶。因而癌细胞间黏附作用的丧失，新生血管的形成，蛋白水解酶的合成，细胞迁移运动能力的增强，生长因子信号传导通路的改变，癌细胞与基底膜的黏着及机体免疫系统免疫识别能力低下等，均是促进HCC转移的主要因素。
（一）染色体水平的改变
HCC染色体的改变主要包括8p、8q、4p、13q、17p和19p的丢失和5p的获得，以及1q12～q22的扩大。其中最有意义的发现为8p的丢失。复旦大学肝癌研究所发现染色体8p的缺失与肝癌的转移复发特性密切相关，8p中可能存在抑制肝癌转移的基因。Suzuki等也用核形分析法对HCC的微转移灶进行检测，发现8p23、8p24、8p14都存在杂合子丢失。DNA倍体数与HCC复发和转移有关的论断虽存有争议，但含非整倍体细胞的HCC患者存活时间确实明显短于整倍体细胞的HCC患者，而且DNA指数大于1.5的非整倍体HCC患者预后比小于1.5的更差。
（二）癌基因的表达增加
H-ras基因为一种原癌基因，编码相对分子质量为21 000的蛋白质分子。它能在体外诱导人肝癌细胞转移表型的产生，增强癌细胞的黏附能力，促进胶原酶Ⅳ、表皮生长因子受体1（EGFR1）的表达，从而促进肝癌的转移和复发。HAb18G基因分布在肝癌细胞表面，其编码的蛋白质可促使基质金属蛋白酶（matrix metalloproteinasas，MMP）的分泌，导致癌细胞周围的组织溶解，引起肝癌细胞的扩散和转移。无p53基因突变的HCC组织中mdm2基因的表达水平较有p53基因突变的癌组织高，mdm2基因可能通过使p53基因失活而增强肝癌的侵袭性。cerbB2/neu基因，可通过上调α-1，3岩角藻糖基转移酶Ⅶ和其特异性产物SLe（x）的表达促进肝癌细胞的黏附、侵袭和迁移。
（三）抑癌基因的失活
nm23-H1基因位于17号染色体长臂，它通过下调GnT-V的表达促进转移相关表型的改变，从而抑制肿瘤转移。nm23-H1基因的杂合性丢失（loss of heterozygoisty，LOH）有累积趋势，其丢失频率在分化差及伴有肝内转移、门静脉癌栓的HCC中较高。因此，nm23-H1基因的LOH检测有助于预测HCC术后的转移复发。Kai-1基因是一种新近发现的肝癌转移抑制基因，由Dong等于1995年首次从人前列腺癌细胞中分离出来，并确定为一种新的肿瘤转移抑制基因。Kai-1基因定位于11号染色体（11p11.2），其编码产物与CD82完全相同，故又称Kai-1/CD82基因。其表达下调已被证实与肿瘤细胞的转移相关。Sun等发现在伴有肝内转移的HCC组织中Kai-1表达率为16.1%，而在无肝内转移的HCC组织中其表达阳性率为63.9%。通过Boyden小室侵袭试验发现上调Kai-1基因的表达可抑制肝癌细胞的侵袭、转移能力，相反通过反义RNA抑制Kai-1基因的表达后肝癌细胞的侵袭能力即明显增强。
（四）与肝癌的转移和复发有关的细胞因子及受体
1.肝细胞生长因子（hepatocellular growth factor，HGF）及其受体（c-Met）HGF是促正常肝细胞增生的强有丝分裂原，其为异二聚体，主要由间质细胞（如Kupffer细胞、Ito细胞和内皮细胞等）产生，肝细胞自身并不分泌。近年来的研究发现，HGF同样影响肝癌细胞生物学行为，它能破坏细胞间连接，刺激癌细胞向外侵袭、扩散，并诱导肿瘤新生血管的生成。其受体（c-Met）是原癌基因的编码蛋白，由Batt等首次确立HGF与c-Met特异性结合关系。正常情况下HGF和c-Met在组织中仅很少量表达，当组织损伤或切除时，两者会显著增加，参与组织再生和修复。但这种增加仅为暂时性，一旦损伤因子去除，c-Met的表达很快恢复正常水平，从而控制HGF的反应。然而在多种肿瘤细胞中，尤其是在肝癌细胞中，不仅可见HGF水平的增高，而且c-Met常呈持续过度表达，并有高水平的自体磷酸化，这与HCC的发生发展密切相关。
2.转化生长因子β（TGF-β）/Smads信号系统 TGF-β是由Ito细胞和Kupffer细胞产生的调节细胞生长与分化的细胞因子，具有广泛的生物学活性，参与体内形态发生、组织发育、免疫反应、造血及纤维化等过程。TGF-β与其受体结合后才能发挥效应，常见受体为TβRⅠ、TβRⅡ。而Smads是TGF-β的细胞内信号传导分子，介导TGF-β超家族受体到核基因的信号传递。TGF-β首先与细胞膜表面TβRⅡ结合，形成二元复合物，而TβRⅠ仅能识别与TβRⅡ结合的TGF-β，并与之形成稳定的三元复合物，而使TβRⅠ激活。激活的TβRⅠ通过Smad锚着蛋白（Smad anchor for recptor activation，SARA）与Smad结合形成TβRⅠ-SARA-Smad复合体，并在丝氨酸、苏氨酸激酶的作用下使限制性Smad2/3磷酸化。磷酸化后的Smad2/3与TβRⅠ及SARA解离，然后与Smad4结合形成异聚体复合物，进入细胞核，直接结合DNA而调节多种目的基因的转录，同时也与多种DNA连接蛋白作用，募集转录激活物或抑制物。
正常情况下TGF-β/Smads系统是机体抑癌的中心环节，但多项研究显示，乳腺癌、胃癌、结肠癌、前列腺癌、膀胱癌、子宫内膜癌、宫颈癌及肝癌等均有TGF-β的高表达，患者的血浆TGF-β水平升高，且尿中TGF-β的排泄量亦与其肿瘤细胞负荷量相关，并认为TGF-β过表达与肿瘤的侵袭性和不良预后显著相关。对于TGF-β在肿瘤方面的两种截然相反的作用，多项研究认为：在肿瘤的早期阶段，其引起生长周期阻断的作用，可作为肿瘤抑制物阻止肿瘤形成；在肿瘤进展的过程中，虽然TGF-β的表达增多，但肿瘤细胞因对TGF-β的抗增殖作用发生抵抗而出现优势生长；在肿瘤生长的晚期阶段，TGF-β甚至可能作为肿瘤的促进因子，通过刺激血管生成、细胞播散、免疫抑制及合成细胞外基质等促进肿瘤生长、浸润及转移。而这种变化可能与TGF-β表达或激活方面的缺陷及TGF-β受体或受体后水平（Smads）的缺陷密切相关。
3.胰岛素样生长因子Ⅱ（insulin-like growth factor，IGF-Ⅱ） IGF-Ⅱ是由67个氨基酸组成的单链多肽，主要由肝脏合成与分泌，能促进细胞分裂、分化和增殖，主要在胚胎发育、中枢神经系统和肿瘤的生长中起作用。IGF-Ⅱ与肿瘤的关系密切，约75%的肿瘤和肿瘤细胞系都表达高水平IGF-Ⅱ，而肝癌细胞更能自分泌大量的IGF-Ⅱ，直接作用于自身或邻近细胞的IGF-Ⅱ受体，产生胞浆内短路循环，加速或放大了细胞的IGF-Ⅱ持续生长信号的传递，促进肝癌细胞的增殖分化，间接提高肝癌细胞中血管内皮生长因子（VEGF）的水平，促进肝癌血管形成。手术切除肝癌后血清中IGF-Ⅱ值明显降低，与正常人无明显差异，可作为一项重要的实验室指标进行肝癌的诊断和预后监测。
4.膜联蛋白（annexins，ANXs） ANXs是一类Ca2＋/磷脂结合蛋白，广泛存在于细胞质膜下、储Ca2＋细胞器附近以及核内或细胞外基质中，其具有高度保守的C端中心结构域和独特的N末端，参与膜形成、膜转运、细胞信号传导、分化及凋亡等多种重要的生命过程。近来的多项研究表明，ANXs与肿瘤的发生、发展、诊断及治疗密切相关，其中组织和肿瘤限制性ANXA10的表达是肝细胞分化和生长停滞的标志，其与肝癌细胞的恶性表型、血管侵袭及肿瘤进展密切相关，导致预后不良。ANXA10可能成为今后肝癌基因治疗的新靶点。
（五）与HCC复发转移有关的黏附分子
肿瘤细胞与血管内皮细胞间的相互作用是造成肿瘤器官特异性转移的最重要环节，与此相关的黏附分子主要包括选择素（selectin）、钙黏素（cadherin，Cad）、连接素（catenin，Cat）、整合素、CD44、免疫球蛋白超家族黏附分子及细胞骨架连接蛋白等。
1.内皮细胞选择素（E-selectin） E-selectin是黏附分子选择素家族中的一员，在激活的内皮细胞表达，肝细胞恶变后表达其配体sLeX抗原。由于肝细胞膜大多暴露在肝血窦中，肝癌细胞可通过sLeX与激活的内皮细胞膜上的E-selectin识别结合，发生黏附着床，从而在肝内形成转移。故E-selectin及其配体sLeX亦可作为评估肝癌细胞转移潜能的分子指标。
2.E-钙黏素（E-cadherin） E-cadherin是一种钙离子依赖性细胞表面跨膜糖蛋白，主要介导同种细胞间的黏附，并可发挥细胞骨架作用，其表达的减弱有利于肿瘤细胞脱离原发灶，发生转移。而β-catenin常与E-cadherin结合，形成细胞内的黏着复合体（cadherin catenin complex，CCC），这对维持细胞的正常黏附和信号转导功能是必需的。CCC分布在膜下细胞与细胞连接处，当细胞发生癌变时，这些分子在细胞内的表达和分布发生异常，即发生转位。E-cadherin和β-catenin的异常表达与HCC的组织分化、转移与预后相关。其中，E-cadherin的表达下调与肿瘤的早期复发有关，而β-catenin的表达和定位与HCC的肝内转移、门静脉浸润的关系的研究结果各有不同。Endo等对107例手术切除的HCC组织研究后发现，β-catenin在肝癌细胞膜过度表达，并与血管浸润程度呈正相关；而Fujito等则认为在胞核表达的β-catenin与HCC的血管浸润程度呈正相关，其核型表达可作为HCC预后的指标。
3.整合素 整合素为一种跨膜糖蛋白，由α、β两个亚基构成非共价异二聚体复合物，其广泛分布于成纤维细胞、上皮细胞、内皮细胞、肝细胞、角质细胞等，配体为ECM成分。整合素参与细胞的信息传递过程，与肝癌的侵袭转移关系密切，尤其是整合素α3β1和α5β1。研究表明，整合素通过ECM的成分层粘连蛋白（laminin，LN）与肝癌细胞粘连蛋白受体结合，介导肝癌细胞与基底膜A型胶原的粘连，促进肝癌细胞的运动，参与肝癌细胞的转移和浸润；封闭LN可影响肝癌的浸润和转移；侵袭性肝癌表达α3β1整合素；TGF-β1则可以上调α3β1整合素的表达，从而赋予非侵袭性肝癌细胞以高转移表型。
4.CD44 CD44是一种多功能的细胞表面跨膜糖蛋白，主要与ECM中的透明质酸（为其最主要的配体）、胶原蛋白等分子结合参与细胞与基质间的特异性黏附。CD44分为标准型（CD44s）和变异型（CD44v），前者主要存在于正常细胞和非转移性癌细胞中，而后者则常在转移性癌细胞中显著高表达。Endo等发现CD44v6的表达与肝癌的血管浸润和p53基因的过度表达密切相关，同时发现低分化的HCC组织CD44表达增加；而Barbour等发现转染了CD44v2～10的肝癌细胞在SCID小鼠中导致了肺部转移，但对原发肿瘤的发展没有影响。
5.细胞间黏附分子（intercellular adhesion molecular-1，ICAM-1） ICAM-1又称CD54，是免疫球蛋白超家族的单链跨膜球蛋白，它的配体是白细胞功能相关抗原-1（LFA-1），主要参与细胞间的连接，与肿瘤转移关系密切。现有研究表明，ICAM-1在HCC组织中的表达显著高于相应的癌旁肝组织和正常肝组织；随着HCC的进展，ICAM-1的表达水平逐渐增高，HCC切除后，ICAM-1水平下降。在HCC中，转移组的ICAM-1水平比非转移组的高，且在Ⅳ期HCC中血清ICAM-1的水平明显高于Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ期HCC，因此连续监测ICAM-1比一次测定对评估肝癌进展更有价值。
6.Ezrin Ezrin是一种细胞骨架连接蛋白，活化状态的Ezrin的C端可与肌动蛋白细胞骨架连接，N端可与细胞膜及多种跨膜分子的胞内区结合，如CD44、ICAM-1、ICAM-2、CD43、E-cadherin等黏附分子。活化的Ezrin参与细胞形态改变、细胞膜结构的组建、细胞运动、黏附分子的聚集以及黏附分子与配体结合后的效应和信号传导过程。大量研究发现，Ezrin蛋白在多种肿瘤中高表达，侵袭性越高的肿瘤中期表达水平也越高，且转移灶中Ezrin的表达高于原发灶。Sahai等运用三维培养技术研究肿瘤侵袭运动机制的实验结果表明，在肿瘤侵袭过程中，Ezrin可与和侵袭相关的跨膜受体结合，调节肌动蛋白细胞骨架的重建，调节受体的再分布；而抑制内源性Ezrin作用后，肿瘤细胞的侵袭能力则明显下降。孙琦蛮等检测手术切除的人HCC组织及三株不同侵袭潜能的肝癌细胞系中Ezrin的表达，结果发现Ezrin在HCC组织中高表达，其表达强度与HCC的侵袭性呈正相关，癌栓组织中的Ezrin表达尤为强烈；高表达Ezrin的肝癌细胞运动、侵袭能力更强，与门静脉内皮细胞黏附能力也增加。
（六）细胞外基质降解增强
肿瘤细胞能释放多种蛋白水解酶类，破坏其黏附部位的组织，即破坏ECM和基底膜（basement membrane，BM）。在这一过程中尿激酶型纤溶酶原激活物（urokinase-type plasminogen activator，uPA）及基质金属蛋白酶（matrix metalloproteinasas，MMP）发挥了重要作用。
1.uPA uPA编码基因位于10号染色体，其特异性受体（uPAR）由313个氨基酸残基组成，与配体uPA的结合具高度特异性。目前普遍认为，uPA/uPAR介导的纤溶降解效应主要发生在肿瘤侵袭的初始阶段。uPA/uPAR可激活纤溶酶系统，使ECM和BM的多种成分降解，这是肿瘤细胞突破BM屏障过程中的关键性事件，并最终引起肿瘤细胞侵袭和转移。Zhou等应用免疫组化的方法测定uPA、uPAR在HCC中的阳性率分别为78.9%和68.4%，显著性高于对照组的表达水平。另有研究指出，在HCC中uPA呈过表达，尤其在伴有门静脉癌栓及侵袭转移的HCC组织中，其表达水平更高。Itoh等的研究表明，在纤溶酶系统中uPA的活性是影响HCC侵袭的最敏感的因素，也是肝癌复发的一个较强的预测指标，他们据此提出当uPA活性超过0.70μg/L时就应该密切随访，监测HCC的复发。Tavian等将uPA基因的反义RNA片段转染入肝癌细胞后发现，uPA mRNA及蛋白的表达水平和酶活性均被显著抑制，肝癌细胞的增殖、侵袭和转移亦明显减少。同时，Ploug等发现上调的uPAR可与多种基质金属蛋白酶（MMP）相互作用，共同促进ECM的降解。
2.MMP MMP是迄今为止发现的与肿瘤侵袭、转移关系最为密切的蛋白水解酶，其通常先由肿瘤细胞分泌，随后在细胞外被激活。MMP可分为4类：①间质胶原酶（MMP-1）和多形核细胞胶原酶（MMP-8）；②Ⅳ型胶原酶，又称明胶酶，包括MMP-2、MMP-9；③间质溶解素，包括MMP-3、MMP-7、MMP-10；④膜型金属蛋白酶（membrane type MMP，MT-MMP）。它们彼此间具有同源性，但作用的底物各不相同。MMPs参与肿瘤侵袭、转移的可能机制为：去除了肿瘤侵袭的机械性屏障，影响了多种生长因子的活性，影响细胞间黏附作用，以及水解蛋白质后释放某些生物活性物质等。
与HCC侵袭能力密切相关的MMP主要为明胶酶（MMP-2及MMP-9）。因为HCC患者多并发肝硬化，细胞外基质相当丰富，而MMP-2及MMP-9不但可以酶解细胞间基质成分，还可以降解细胞外基质的Ⅳ型胶原，利于肝癌细胞在肝内的播散或经门静脉转移，因此可通过检测HCC及癌旁肝组织中MMP-2及MMP-9的表达水平来评估HCC的侵袭、转移能力。
已有研究表明，肝细胞生长因子（HGF）可通过诱导MT1-MMP表达而赋予非侵袭性肝癌细胞株转移表型；只表达uPA mRNA的肝癌细胞株不具有侵袭能力，与MT1-MMP mRNA共表达者才能获得转移潜能，揭示MT1-MMP在肝癌转移过程中发挥着举足轻重的作用。
另外，MMP的活性受到金属蛋白酶组织抑制剂（TIMPs）的抑制。TIMPs可分为TIMP-1、TIMP-2及TIMP-3，分别由独立的基因编码，通过抑制MMP活性或抑制MMP前体的活化进行调节，可减少MMP对细胞外基质和纤维组织的降解，阻断浸润癌细胞与基底膜结合，从而抑制癌细胞的转移复发。现有的研究发现，血清MMP-9活性与HCC转移密切相关，存在血管侵犯的HCC组织中MMP-9/TIMP-1mRNA比值增高。HCC周围组织及引流淋巴结也存在MMP-2/TIMP-2mRNA比例的改变，可能反映了HCC转移过程中宿主-肿瘤的相互作用，与HCC转移的关系显著，故通过检测MMPs/TIMPs比值可较好地反映HCC浸润转移的预后，且较单纯检测MMPs的绝对表达量意义更大。
（七）诱导肿瘤血管的生成
肿瘤血管生成是肿瘤生长和转移的形态学基础，它不仅为肿瘤提供充足的营养，而且为转移的肿瘤细胞提供通道，增加肿瘤细胞进入血液循环的概率。
血管内皮生长因子（vasular endothelial growth factor，VEGF）被认为是肿瘤组织中最强的促血管生长因子，在HCC的转移过程中占中心地位，并可作为预测肝癌转移和评估预后的一个独立指标。VEGF是从黏液细胞或神经母细胞瘤中提取的强效血管生成因子，与其受体结合后可增加血管通透性，并促进内皮细胞增殖，使血管形成。其受体皆为酪氨酸激酶受体，包括VEGFR-1（flt-1）、VEGFR-2（KDR/flt-1）和VEGFR-3（flt-4）。
研究发现，癌基因和抑癌基因的异常表达能够通过增强VEGF的表达而刺激肿瘤血管生成和肿瘤转移，如p21、p53、血管生成素-2（angiopoietin-2）、人巨噬细胞金属蛋白弹性蛋白酶（metalloelastase，一种强效血管生成抑制剂）等基因的异常表达均影响VEGF的表达。肝癌组织VEGF在mRNA及蛋白质水平均表达上调，其表达频率及强度与HCC血管生成、门静脉瘤栓形成及转移显著相关。一组HCC骨转移的病例研究表明，骨转移患者血清VEGF水平显著增高，原发病变及转移灶均见VEGF表达。因此，术前血清VEGF水平可作为肝癌侵袭、转移和预后的重要预测指标。
另外，Yasuda等发现在25例中、低分化的HCC标本中，20例KDR/flt-1呈连续分布，从而认为在肝癌中VEGFR的表达以KDR/flt-1为主。Shimamure等用RT-PCR检测143例肝癌伴肝硬化标本中的VEGF及VEGFR-2水平，发现肿瘤组织与非肿瘤组织中VEGF浓度无明显差异，而肿瘤组织KDR/flt-1表达率为100%，且在肿瘤组织与非肿瘤组织中有显著差异，但flt-1表达则无此差异，故认为VEGF诱导的血管生成和肿瘤生长与HCC组织中KDR/flt-1的表达关系密切。Yoshiji等用VEGFR-1和VEGFR-2的抗体R1mAb及R2mAb给小鼠注射，观察其对二乙基亚硝胺（diethyl nitrosamine，DEN）诱导HCC发生的抑制作用，发现两抗体均可明显减少肝癌结节数量，两药联合应用可完全抑制肝癌结节发生，其中R2mAb效应强于R1mAb。
（八）信号传导通路的改变
VEGF还可激活细胞内p38蛋白激酶（p38MAPK），通过p38分裂原激活蛋白激酶信号传导通路，促进Ⅳ型胶原酶的分泌和细胞内肌动蛋白组成的微丝细胞骨架重排，使细胞分解基底膜胶原的能力和细胞迁移能力增强，导致HCC的浸润转移。Sakamoto等的研究表明酪氨酸蛋白激酶c-Src对肝癌细胞的迁移也是必需的，c-Src的活化在肝癌的复发和转移过程中起着关键作用。Kazuaki等的研究还提示磷脂酰肌醇-3激酶/Akt通路能调控肝癌细胞的骨架依赖性生长，在HCC的复发转移中也起着重要作用，这也将成为抗肝癌转移治疗的新靶点。
（九）机体免疫功能的降低
HCC演进过程中肿瘤细胞对机体会发生免疫逃避。首先，肝癌细胞通过改变细胞膜抗原性而逃避免疫监视作用；其次，肝癌细胞主动分泌免疫抑制因子而降低机体免疫功能；肝癌细胞还可释放可溶性的黏附分子（如SICAM-1等）与免疫细胞表面配体相结合，使其不能与肝癌细胞结合而发挥免疫效应；再者，肝癌细胞通过细胞凋亡机制而破坏机体免疫功能。研究已证实肝癌患者T淋巴细胞数量减少且功能抑制；B淋巴细胞数量不同程度地增多；CD4阳性下降而CD8阳性升高，表现为CD4/CD8比值下降；NK和LAK细胞活性呈明显降低。
二、HCC侵袭、转移的特点
肝癌细胞生长活跃、侵袭性强、周围血窦丰富，极易侵犯包膜和脉管，导致局部扩散和肝内外转移，即使小肝癌也可能存在肝内外转移，这是HCC预后不良的最重要原因。HCC的转移以血行转移最为常见，HCC多侵入门静脉形成癌栓，形成肝内播散，少部分可侵入肝静脉，造成肝外转移，其中肺为肝外转移的主要器官，其他还可见肾上腺、骨、肾及脑的转移等，其次为淋巴途径转移，种植性转移最少见。
（一）浸润性生长
在近癌旁的肝组织区域，可见癌细胞与正常细胞梁索之间相互移行过渡，或直接浸润性生长，两者间无明显分界，或肿瘤以大小不一的小癌灶或卫星灶的方式向邻近肝组织浸润生长，常伴有癌栓形成，在无肝硬化的肝组织内尤其多见。
（二）肝内播散
1.门静脉途径 癌周血供主要来自门静脉，门静脉血供丰富，分支壁薄，压力较低，故很易被癌细胞侵袭、突破，形成门静脉癌栓，并导致肝内蔓延和转移。这是HCC肝内扩散的最主要形式，几乎发生于所有晚期病例，即使是亚临床型小肝癌，其发生率也高达30%。
2.肝静脉癌栓 肝癌细胞浸润血窦，进入中央静脉，然后在肝静脉小属支内形成癌栓。癌栓可沿肝静脉属支增殖性生长，延伸到肝静脉主干，甚至下腔静脉，更甚者到达右心房（详见本节第四部分“肝静脉、下腔静脉及右心房癌栓”）。
3.胆管癌栓 这种浸润方式较门静脉、肝静脉少见，发病率仅为1.3%～4.9%，而尸检的发现率为10.1%～10.8%。HCC浸润肝内小胆管，并沿胆管生长，继而长入肝管和胆总管，可引起阻塞性黄疸（详见本节第五部分“胆管癌栓”）。
（三）肝外转移
1.肝静脉途径 肝癌细胞侵入肝静脉系统后，即可播散至肺及全身其他部位，其中肺是原发性肝癌转移的最常见部位，其发生率占全部肝外转移的33.3%～76.5%，其次是骨（28%）、肾上腺（11%）等，可引起相应的症状和体征（肺转移详见本节第六部分“HCC合并肺转移”）。
2.淋巴转移 HCC的淋巴道转移以肝门淋巴结多见，也可转移到胰、主动脉旁淋巴结，甚至锁骨上淋巴结。黄娟等报道162例HCC中，48例出现淋巴结肿大，占29.63%，其中肝门组、门腔间隙组和腹主动脉旁组转移率最高，分别为12.96%、14.81%和11.73%。Kojiro等分析660例HCC患者尸检结果发现，淋巴结转移最常见的为肝门淋巴结（58.3%），然后依次是胰腺周围淋巴结（54.2%），胃周围淋巴结（45.8%），主动脉旁淋巴结（33.3%）及锁骨上淋巴结（10%）。其原因是肝脏的淋巴引流管常伴行于腹部大血管旁，而其中最主要的淋巴转移途径为肝内深浅淋巴结→肝门淋巴结→门腔间隙淋巴结→腹腔动脉旁淋巴结→腹主动脉旁淋巴结，并常表现为多组、跳跃式淋巴结转移。临床上可见肝门处转移淋巴结融合成肿块，压迫肝外胆管导致梗阻性黄疸，可通过影像学检查予以鉴别。
3.邻近器官侵犯和种植 肝脏与周围多个脏器相邻，邻近肝被膜的癌结节可直接侵犯邻近器官和组织，如胃、膈肌、结肠、胸腔、网膜及腹壁等。临床上较常见的为侵犯胃、膈肌和横结肠。
种植性转移一般发生于HCC晚期。位于肝脏表面的癌灶破坏肝包膜后，尤其是发生破裂时，最易发生腹腔种植性转移。此外，经皮肝穿活检、经皮肝穿无水酒精注射治疗等介入操作也可导致肝癌经针道种植转移。Llovet等先前报道称其发生率低于0.6%，认为HCC发生针道种植转移的概率较低。但最近Kim等报道HCC经皮肝穿活检后针道种植转移发生率达3.4%（7/205）。因此，HCC经针道种植转移的问题应该引起足够的重视，慎重开展。另外，HCC的手术也有导致HCC种植播散的可能，也应引起足够重视。
三、门静脉癌栓
门静脉癌栓（portal vein tumor thrombosis，PVTT）的形成是HCC的重要生物学特性，也是HCC的严重并发症和主要转移方式。其与HCC的术后复发转移密切相关，是影响HCC预后的重要因素之一。文献报道，62.2%～90.2%的中晚期HCC合并PVTT，甚至在小肝癌中PVTT的发生率也相当高。Chau等研究37例直径＜2cm的HCC手术切除标本后发现，镜下PVTT的发生率为40.5%，而在115例直径为2.1～4.0cm的HCC标本中，PVTT发生率则高达49.6%。PVTT常引起急性门静脉高压、急性消化道大出血甚至顽固性腹水，并可导致肝功能衰竭，预后凶险，如不处理，患者多在确诊3个月后死亡。
（一）PVTT的生长规律
过去认为PVTT的生长无特征性、无规律可言。近年来，程树群等提出癌栓生长有一定的特征性或规律性：第一个特征是大部分（95%以上）癌栓以主瘤为基部在同侧门静脉内生长，而对侧门静脉内生长较少；第二个特征是绝大多数（几乎100%）癌栓以门静脉壁作为支架离心式向门静脉主干方向生长蔓延，癌栓向门静脉主干方向生长有特殊的倾向性；第三个特征是癌栓的平均生长速度为每月0.5±0.1cm3，即每月发展进度为1.2±0.4cm3，生长相对缓慢，这为临床干预治疗创造了机会。
（二）PVTT的自然病程
以往认为，PVTT预后凶险，如不处理，患者多在确诊3个月后死亡。而事实上，癌栓的生长部位不同，其自然病程也不一样。一般来说，就癌栓大小而言，肉眼癌栓的危险性远大于微癌栓；就生长部位而言，癌栓越接近门静脉主干，自然病程越短，预后越差。樊嘉等发现微癌栓组1、3、5、10年累积生存率分别为74.42%、51.66%、39.25%、27.28%，中位生存时间为39.1个月，而肉眼癌栓组的1、3、5、10年累积生存率仅分别为52.59%、25.97%、20.42%、11.33%，中位生存时间为13.5个月，因此提出PVTT的及时发现和积极治疗对于延长患者的生命、提高HCC整体治疗水平具有极其重要的临床意义。程树群等对98例影像学发现有癌栓者的随访结果表明，其中位生存时间为3.5±0.6个月，而单个肿瘤合并门静脉二级分支有癌栓者，中位生存时间为7.0±0.5个月，提示癌栓越接近门静脉主干，自然病程越短。另外提出即使是小肝癌，若侵犯了门静脉并已形成癌栓，自然病程也仅为7个月左右。
（三）PVTT的形成机制
PVTT的形成主要与肝癌瘤体内动-门静脉瘘及门静脉血流逆流有关。正常肝脏受门静脉和肝动脉双重供血，因肝小叶中央静脉缺乏结缔组织，容易受癌结节压迫而闭塞，尤其当肝内癌肿呈弥漫性结节状增大或合并肝硬化时，肿瘤组织及肝内结缔组织增生结节的压迫使肝静脉扭曲、狭窄甚至闭塞，血管床面积缩小，血流不能通过中央静脉、肝静脉进入下腔静脉回流入心脏，因此该部位肿瘤组织的灌注血液将通过血窦及肝内小动脉与门静脉分支的吻合支逆流入肝门静脉，此时由门静脉替代肝静脉回流，致癌细胞沿门静脉分支逆行至较大的分支，甚至达到肝外门静脉主干。一组292例HCC的肝动脉造影发现，肝动脉-肝静脉短路为31.2%（91/292），其中肝动脉-门静脉短路占28.8%（84/292），肝动脉-肝静脉短路仅占2.4%（7/292）。此外，门静脉血流较慢、自身缺乏静脉瓣、门脉左支横部至矢状部呈90°夹角等因素均易造成逆流。另外HCC常有不同程度的肝炎、肝硬化背景，门静脉系统常处于高动力状态，门静脉高压也易造成门静脉血流逆流，将癌细胞带入门静脉，在无静脉瓣的门静脉管腔内，血流可作顺逆双向流动，故导致门静脉内癌栓形成和癌栓的逆行性发展。
关于PVTT形成的分子生物学基础，前面已从黏附、降解、转移等多方面进行了阐述。此外，研究发现凝血机制也参与了PVTT的形成。文献报道，抗凝血酶因子血栓调节蛋白（thrombomodulin，TM）可通过抗凝作用，抑制纤维蛋白的形成，阻止肝癌细胞与门静脉内皮细胞黏附，从而减少了癌细胞在远处着床的概率，抑制了门静脉癌栓的形成和肝内播散。HCC合并PVTT的患者血清中TM浓度明显低于无门静脉癌栓者。
（四）PVTT的临床表现及其转归
PVTT的临床表现与癌栓的部位、程度以及肝癌原发病灶的病程与病情有关。局限性门静脉癌栓可无特异性临床表现，但一旦门静脉主干或门静脉广泛出现癌栓时，临床上则出现一系列门静脉高压的症状，主要表现有：①急剧发生的不可控制的腹水；②食管静脉曲张破裂大出血（门静脉主干癌栓患者食管胃底静脉破裂率高达48.3%）；③短期内可发生肝功能衰竭。门静脉主干及主要分支PVTT一旦形成，严重影响患者的预后，未经治疗者，中位生存率多为3～4个月，预后极差。其转归大致有：①癌栓通过门静脉血流至肝内其他部位，侵入肝实质，形成肝内多发性播散转移灶，甚至侵犯胆管沿胆管内生长或进入循环系统，激活血小板，启动凝血机制和刺激红细胞生成，使血液黏稠度增高，血流变缓，利于癌细胞的黏附，形成远处转移灶，容易造成肝静脉、下腔静脉癌栓，甚至右心房或肺动脉癌栓；②癌栓沿门静脉管壁向门静脉一级分支或主干生长，阻塞、压迫门静脉，甚至侵犯脾静脉和肠系膜上静脉，或继发门静脉血栓，引起门静脉循环障碍，产生急性门静脉高压；③门静脉血流是维持肝脏正常代谢和维护肝功能的基本条件，当癌栓阻塞门静脉时，即使有代偿性增加的动脉血流灌注，也无法维持正常的肝功能，因此易出现进行性肝功能衰竭和肝性脑病。
（五）PVTT病理及其分型
病理学类型中，弥漫型HCC的PVTT发生率最高（77.8%），结节型次之（66.7%），巨块型最低（48.6%）。杨连粤等发现，作为巨块型HCC中的一种特殊类型，孤立性大肝癌（solitary large hepatocellular carcinoma，SLHCC）的PVTT发生率更低（小于40%）。此外，PVTT发生率与HCC所处的部位有关：中肝HCC的PVTT发生率为77.3%，左肝和右肝HCC分别为58%和35.7%。肿瘤的大小并非PVTT形成的决定因素，即使直径小于2cm的HCC手术切除标本也有较高的PVTT发生率。
根据PVTT中癌细胞的增殖形式可将其分成四型：①增生型：癌细胞增生活跃，增殖力强的肿瘤组织占70%以上；②坏死型：大部分癌细胞变性坏死，增生肿瘤组织占30%以下；③混合型：增生和坏死肿瘤组织各占一半左右；④机化型：癌栓被纤维组织包绕和机化（图13-1）。各型构成比为46.7%、18.7%、28%和6.7%，以坏死为主的门静脉癌栓较易剥离，而增生为主及中等分支以下的门静脉癌栓与血管壁粘连紧密，较难剥离（图13-2）。
图13-1 肝细胞癌门静脉癌栓病理
图13-2 肝细胞癌门静脉癌栓病理（箭头指示处为远癌旁肝组织中门静脉分支内癌栓）
（六）PVTT的血供
关于HCC和PVTT的血供，研究证明24.4%的HCC由肝动脉供血，17.8%由门静脉供血，57.8%由两者双重供血。而PVTT则主要由动脉性肿瘤血管和胆管周围毛细血管丛供血，癌栓内及癌栓与门静脉壁之间有许多狭小的腔隙，衬有内皮细胞，肝动脉造影剂可以进入PVTT；另外，PVTT所在的门静脉扩张，其伴行动脉支也扩张增生，动脉性肿瘤血管还可贯穿门静脉壁伸展进入PVTT，当肝动脉阻断后，PVTT可由门静脉供血。
（七）PVTT的临床分型
日本学者Fujii等曾以门静脉分级方法来标明癌栓的分布和浸润程度，报道癌栓位于门静脉三级分支内与位于门静脉主干内两组HCC患者的预后比较，前者的3年生存率为20.9%，后者则为0，差异具有显著性。由于其分类方法描写繁琐，没有反映癌栓生长的特征且分类不准确，我国吴孟超等基于癌栓的生长规律和特征以及门静脉的解剖特点，建立了一个PVTT分型标准。即根据癌栓侵犯不同门静脉的部位，将癌栓分为四型：癌栓累及二级以上门静脉分支者为Ⅰ型，累及一级门静脉分支者为Ⅱ型，累及门静脉主干者为Ⅲ型，累及肠系膜上静脉或下腔静脉者为Ⅳ型。根据这一分型，程树群等回顾分析了84例HCC合并PVTT患者的资料，结果发现，Ⅰ～Ⅳ型的中位生存时间分别为10.1、7.2、5.7、3.0个月，各组差异有显著性，提示癌栓分型越高，预后越差，该癌栓分型标准客观地反映了患者的病期和预后。
（八）PVTT的诊断
及时、准确地诊断PVTT，对制定合理有效的治疗方案，提高HCC的整体疗效都具有极其重要的意义。随着影像学技术的发展，现在已能够通过B超、CT、MRI等方法在术前准确诊断PVTT。
1.超声检查 超声检测PVTT有较高的敏感性和特异性，因而成为术前评价HCC患者门静脉受侵首选的影像学方法。它不仅能顺着门静脉及其分支走向清晰地显示门静脉管腔及血流情况，且能辨别其内有无异常组织的回声及其血供状态和性质，从而与肝硬化引起的门静脉内血栓相鉴别。
（1）二维超声和多普勒超声：PVTT二维超声多表现为门静脉内径增宽或正常，管腔内见局限性或弥漫性实体回声，部分或完全阻塞管腔，癌栓所在部位及近端门静脉局部扩张增粗，门静脉周围可出现海绵样变性。彩色多普勒血流成像（CDFI）表现为门静脉血流变细、中断或出现逆流。PVTT由肝动脉小分支、门静脉分支、胆管动脉分支及肝动静脉瘘供血，其中由门静脉分支供血最多见。频谱多普勒超声则多能检测出其内的动脉型、门静脉型或动静脉瘘血流频谱。CDFI可对癌栓与血栓进行鉴别，若栓子内检出搏动性血流可诊断为癌栓。Lencioni等报道，CDFI检出门静脉癌栓的敏感度和特异度分别为92.3%（12/13）和100%（13/13）。林礼务等报道PVTT的周边与内部均以动脉血流为主，其显示率分别为81.6%（31/38）与86.8%（33/38），均明显高于门静脉血栓的动脉血流显示率［31.3%（5/16）与6.3%（1/16）］，而血栓周边仍以显示门静脉血流为主，达68.8%（11/16）。此外，CDFI还可诊断门静脉海绵样变性，对了解PVTT门静脉栓塞后的血流动力学改变有重要意义（图13-3和图13-4）。
图13-3 肝细胞癌门静脉癌栓二维B超（箭头指示处为癌栓）
图13-4 肝细胞癌门静脉癌栓多普勒彩超（箭头指示处为癌栓）
（2）超声造影：在PVTT超声造影方面，林学英等报道，PVTT可出现与原发性HCC病灶一样的“快进快出”改变，这可与门静脉血栓相区别，后者多出现“充盈缺损”的造影改变。此外，徐智章等应用二氧化碳（CO2）肝动脉造影诊断7例PVTT，其造影增强声像图表现为注射CO2微泡造影剂数秒钟后癌栓内即可见弥漫性点状强回声闪动或门静脉实体回声内有数条和门静脉管径长轴平行呈移动样的微气泡强回声带，停止注射后门静脉实体回声内仍有弥漫性非流动性增强点状强回声，持续时间较长。因而可与正常时门静脉管腔呈无回声区及肝动脉-门静脉瘘时门静脉内流动性点状强回声相鉴别。
（3）超声引导下经皮肝穿刺门静脉造影（ultrasound guided percutaneous transhepatic portography，UG PTP）：UG PTP可使门静脉细小分支显影，对门静脉癌栓定位准确。Igawa等曾将CT、超声、经动脉门静脉造影（arterial portography，AP）技术与UG PTP比较，认为UG PTP对PVTT的检出率最高，可检出门静脉小分支内的微小癌栓，当肝脏有弥漫性病变或肝内门静脉显示不清时也可行经皮脾穿刺脾门静脉造影，可作为HCC术前明确癌栓是否存在和准确定位的检查手段。
（4）超声引导下门静脉内栓子的细针抽吸活检技术（fine needle aspiration biopsy，FNAB）：FNAB可进一步用于影像检查不能鉴别的良、恶性门静脉栓子。Vilana等研究表明，FNAB对确定良、恶性门静脉栓子是安全和高度敏感的，敏感度为93%，特异度为100%。超声引导下细针穿刺活检不但可鉴别门静脉栓子的良恶性，而且可为肿瘤病原学及组织学诊断提供依据。更重要的是，目前还没有很好的方法来评价PVTT治疗效果，只能通过影像学手段观察癌栓有无进展，故可应用彩色多普勒探测门静脉内血流结合彩超引导下FNAB评价PVTT治疗后的改变。
2.CT 普通的平扫CT因其显示的癌栓密度和门静脉本身的密度差别较小，对PVTT的诊断价值不大。但随着CT设备性能的不断改进，CT也成为诊断PVTT的技术中较为准确的影像技术。PVTT常见的CT表现为：①平扫示门静脉分支直径大于主干或主干与分支粗细不成比例，密度多低于肝实质；②动脉期部分癌栓可出现强化，有时癌栓内能显示线状或条状的供血动脉；③门静脉期门静脉血管扩张，癌栓呈特征性的充盈缺损，呈条状、分支状、结节状或主干及左右分支同时受累形成Y形，门静脉主干或一级分支内可出现癌栓边缘的异常强化即“尾征”，受累门静脉管壁也可出现强化；④由于门静脉癌栓引起阻形，门静脉主干周围可形成侧支循环的血管，呈海绵状血管瘤样改变，称为门静脉海绵样变；⑤门静脉期于HCC癌旁肝组织内出现边界清楚的小条状、小分支状或小点状软组织密度的低密度病变，其直径为3mm左右，即为瘤旁小门静脉癌栓，其与扩张小胆管不同之处在于其平扫及增强扫描均非水样密度（图13-5～图13-10）。
图13-5 肝细胞癌左支门静脉癌栓CT动脉期（箭头指示处为癌栓）
图13-6 肝细胞癌左支门静脉癌栓CT门静脉期（箭头指示处为癌栓）
图13-7 肝细胞癌门静脉主干癌栓CT动脉期（箭头指示处为癌栓）
图13-8 肝细胞癌门静脉主干癌栓CT门静脉期（箭头指示处为癌栓）
图13-9 肝细胞癌肠系膜上静脉癌栓CT动脉期（箭头指示处为癌栓）
图13-10 肝细胞癌肠系膜上静脉癌栓CT门静脉期（箭头指示处为癌栓）
Tublin等研究47例PVTT和门静脉良性栓子的CT表现后发现，29例PVTT邻近原发灶，15例由原发灶直接侵犯门静脉，3例远离原发灶；PVTT平均直径23.4mm，良性栓子平均直径16mm；83%的PVTT有强化影，仅18%的良性栓子有强化影；43%的PVTT可见新生血管，而良性栓子无一例有新生血管；增强CT中若门静脉内栓子直径≥23mm或门静脉栓子内有新生血管，诊断恶性栓子的敏感度、特异度分别为86%和100%。CT还能发现仅以PVTT为首要影像学证据的原发性肝癌。
碘油CT对PVTT的检出可有所帮助，研究证实PVTT可由肝动脉、胆管周围毛细血管丛或门静脉供血，部分癌栓可具有动脉和门静脉的双重血供。肝动脉栓塞（transcatheter arterial embolization，TAE）治疗中碘油会通过各种交通支进入PVTT内，并有部分可停留在PVTT内。如停留的碘油量达到一定剂量，随后的CT检查可显示PVTT内的碘油沉积，这对提高PVTT的检出率有帮助。
新技术如螺旋CT门静脉血管造影（CTP）加上最大强度投影（MIP）和表面遮盖法（SSD）技术等的应用，对PVTT诊断的敏感度和特异度有了极大的提高。俞同福等报道，多层螺旋CT三维成像可较好地多方位显示PVTT的部位及类型，CT三维成像和轴位结合可更好地对PVTT做出判断。
3.MRI MRI对门静脉癌栓有一定的诊断价值，癌栓在T1WI像等信号或低信号，在T2WI像上为高信号，与HCC肿块的信号极为相似，GdDTPA增强后信号强度无明显变化，而MnDPDP增强后可清楚地显示出PVTT，特别是在T1像时PVTT增强明显强于正常肝脏、硬化肝脏和原发肿瘤，且持续达24小时以上。其原理为MnDPDP只能在良性或恶性肝肿瘤细胞内聚集，富含肝肿瘤细胞的PVTT在注入MnDPDP后呈现高信号，但由于PVTT缺乏正常肝结构，MnDPDP不能排除，高信号长时间持续。
MRI门静脉造影（MRP）对PVTT具有很高的敏感性和特异性。孔祥泉等报道，PVTT的MRI表现为门静脉增粗，其内失去留空信号，代之以HCC信号充填，MRP表现为高信号门静脉突然梗阻中断，梗阻端呈火柴头状、杯口状及不规则形，并有丰富的侧支血管形成。另有文献报道，三维动态增强磁共振血管造影对PVTT的诊断特异度为89.12%，敏感度为94.13%，且能较清楚地显示门静脉海绵样变性、肝动静脉瘘等HCC血管性并发症。
4.肝动脉血管造影（DSA） DSA多经股动脉途径选择性插管至肝动脉和肠系膜上动脉行肝动脉造影和间接门静脉造影。肠系膜上动脉间接法门静脉造影时PVTT可表现为：①充盈缺损，可以是向心性的，也可以是偏心性或门静脉腔内的充盈缺损，向心性充盈缺损多为肿瘤侵蚀血管壁并沿门静脉壁浸润性生长所致；②门静脉完全中断，当门静脉完全被癌栓阻塞可表现为门静脉中断，呈杯口样，门静脉分支显影缺损；③门静脉增宽，即癌栓段门静脉管径增宽；④门静脉不显影，有时可见门静脉内造影剂逆流；⑤有门静脉海绵样变性时，可显示肝门部瘤样扭曲的静脉网，而门静脉主干不显影；⑥在动脉造影中，动脉相期或毛细血管相早期可见肝动脉-门静脉短路像，即快速显示出门静脉主干或分支内圆形或条状充盈缺损，延迟造影显示更为清晰；⑦在动脉相期出现沿动脉支并行的线状和条状血管影像，即“线束征”（thread and streaks sign）。但由于DSA是一种有创性的检查，不应作为PVTT的常规检查，一般仅在行TAE治疗时同时观察PVTT的表现。
（九）PVTT的治疗
PVTT一旦形成，严重影响患者的预后。无论HCC的大小如何，合并门静脉主干或主支癌栓，均被视为晚期标志，治疗相当棘手，难以达到满意效果。其治疗效果主要取决于原发病灶分布范围及能否将其彻底清除两个方面。既往多采用保守治疗或放弃治疗，患者往往在数月内死亡。近年来，国内外一些学者进行了一些积极的尝试并取得了一定的效果。
1.外科手术治疗 肝肿瘤切除＋门静脉取栓术或PVTT切除术＋肝动脉和（或）门静脉插管灌注化疗或栓塞术为目前治疗肝癌伴PVTT首选的方法。目前，国内外许多学者开展了这方面的研究。此种方法首先具有HCC切除加PVTT切除术或门静脉取栓术的优点，即：切除原发癌灶，防止癌栓继续侵入门静脉；减轻肿瘤负荷，为后续施行TACE创造条件；降低门静脉压力，减少急性上消化道出血的危险；增加门静脉血供，改善肝功能。除此以外，手术后行TACE或肝动脉插管化疗栓塞治疗可清除肝内残余癌结节，门静脉插管化疗可杀灭门静脉内的残余癌细胞，从而防止残存微小癌栓肝内播散，降低复发率，可望获得更好的近、远期疗效。樊嘉等报道，22例HCC合并PVTT患者行HCC切除＋门静脉取栓术＋肝动脉和（或）门静脉或双插管灌注化疗栓塞，1、3、5年生存率分别为61.7%、32.3%和22.4%。目前认为，HCC切除＋门静脉取栓术或PVTT切除术＋肝动脉和（或）门静脉插管灌注化疗或栓塞术是治疗HCC合并PVTT的有效方法，只要患者全身情况良好，重要脏器无严重器质性病变，肝功能良好，肿瘤局限于一叶或半肝，剩余肝脏代偿良好，无远处转移，无论PVTT的部位如何，均应积极手术治疗。手术方法包括：HCC切除、肝创面门静脉取栓、门静脉主干切开取栓及矢状部肝圆韧带切开取栓、受侵的门静脉主干切除、搭桥或重建等（图13-11）。
2.门静脉化疗（portal vein chemotherapy，PVC） 传统的手术方法虽能保证切缘肝实质内无癌残留，门静脉取栓术也能将门静脉内癌组织基本取尽，但门静脉内仍难免会残留癌细胞。若门静脉癌栓属于增殖型，则癌栓难以剥出，取尽癌栓就更为困难，术中置放门静脉插管，术后予以化疗可有效杀灭或抑制门静脉内癌细胞，控制门静脉癌栓再发，预防术后门静脉转移。若影像学检查发现有门静脉癌栓而又不能手术，肝功能Child A、Child B级，无其他重要脏器功能不全者，门静脉化疗可能有更直接的效果。
图13-11 肝细胞癌门静脉癌栓（箭头指示处为癌栓）
图13-12 门静脉置管皮下埋藏化疗泵
置管方法：①术中置入门静脉化疗泵：可选择胃网膜右静脉或结肠中静脉穿刺置管，并根据需要将化疗管头置于适当位置固定，化疗泵体则埋于皮下组织（图13-12）。如通过上述途径置管失败，还可用胆管探子将肝圆韧带内的脐静脉探通置管，也可通过肝创面的门静脉断端置管。术后穿刺皮下的泵体或直接经引出体外的化疗管给药，给药后再注入适量肝素液以防止导管内凝血堵塞。②超声引导下经皮门静脉穿刺注射或置管：在B超引导下穿刺肝内门静脉分支，抽出回血后注药或按颈静脉置管的方法留置化疗管，用以反复持续给药。③腹腔置管化疗：腹腔内的药物经大网膜吸收回流入门静脉，使门静脉内有较高的血药浓度，起到门静脉化疗的作用。术中于下腹部置入深静脉导管，经皮肤引至体外固定，并用肝素帽封管。也可将门静脉化疗泵的管头置于腹腔，泵体埋于皮下，通过穿刺泵体给药。④TACE时经脾动脉化疗：行TACE的同时将导管置于脾动脉开口处，注入药物经脾静脉回流入门静脉起到化疗作用。脾动脉用药量为肝动脉的1/2。此方法可明显提高门静脉癌栓的治疗效果和3年以内的生存率。⑤腹腔镜下门静脉置泵：腹腔镜置泵的创伤较开腹手术小。化疗方案：常用化疗药物及用量为阿霉素类（表阿霉素、表柔比星、吡柔吡星）20～40mg，铂类（卡铂、铂尔定）100～200mg，5-Fu、FUDR 500～1 500mg，丝裂霉素10～20mg，羟基喜树碱10～20mg，健择600～1 000mg。多以5-Fu为基础采用二联或三联用药，用药量根据肝功能情况及肿瘤大小酌情增减。
3.介入治疗 目前的PVTT介入治疗方法主要有经肝动脉插管化疗栓塞、门静脉癌栓经皮无水乙醇注射治疗、激光消融术、支架植入等。
（1）肝动脉插管化疗栓塞（transcatheter arterial chemoembolization，TACE或TAE）：TACE用于HCC的治疗已有20多年，现日臻完善，已在国内外普遍应用，被认为是HCC非手术治疗的首选方法。但对于合并PVTT者，因恐其引起肝功能不全，应视为禁忌证。近年来的研究认为，对合并PVTT的HCC患者行TACE等治疗，可以在治疗肝内肿瘤的同时，使PVTT也得到治疗。Lee等报告31例合并PVTT者的TACE治疗，认为PVTT大多数是缓慢形成的，由于机体代偿形成侧支循环，门静脉周围静脉扩张，血管造影可见与门静脉主干平行的蛇行静脉丛。这类患者往往一般情况尚好，没有腹水，肝功能基本正常，对其行TACE是可行的。术后组织病理学检查也证实，TACE治疗不仅能引起主瘤的坏死，PVTT也有坏死。但对于门静脉完全阻塞，尚未形成侧支循环，且癌肿巨大时，行TACE可导致严重的肝功能衰竭，仍应列为禁忌。此时行肝动脉灌注化疗更合适，但其疗效低于TACE。
（2）超声引导下注射治疗：自1983年Surgiural首创应用超声引导下经皮肝穿刺瘤内无水乙醇注射术（percutaneous ethanol injection，PEI）以来，该方法已广泛应用于HCC的治疗。因其具有操作相对简便、价格低廉及副作用少等优点，仍是目前HCC最佳的非手术治疗方法之一。无水乙醇注射治疗可有效地保证肝癌细胞的坏死性改变，尤其彩色多普勒超声的广泛应用，可清晰显示门静脉结构和血流情况，可直接引导穿刺门静脉及置管。1990年，Livraghi等首次报道经皮肝穿刺注射无水乙醇治疗PVTT获得成功。林礼务等报道18例肝门静脉癌栓行超声引导注射无水乙醇治疗，每周1～2次，连续5～7次为一疗程，注射结束后再随访6～12个月，结果18例中的15例（83.3%）有不同程度改善，其中7例（38.9%）癌栓消失，8例（44.4%）表现为癌栓缩小或停止发展，2例（11.1%）左右支皆有癌栓者均无效，1例（5.6%）因脑转移中断治疗。其认为选择细针于超声引导下进行PVTT穿刺无水乙醇治疗可取得一定疗效，主要的不良反应是较明显的疼痛，并强调掌握穿刺要点与必要的止痛是本技术的关键。
（3）超声引导下消融术：消融术利用冷冻、微波、热能破坏肿瘤组织，主要包括冷冻消融、微波固化和射频消融等。冷冻治疗是利用氩氮刀使肿瘤细胞内外冰晶形成、细胞脱水、微血管破裂等导致细胞死亡。从肿瘤中心部位向外杀灭癌细胞的冷冻治疗和从外向内杀灭癌细胞的化疗联合应用，可以相互弥补各自的不足，在一定程度上有助于增强抗肿瘤效果，降低复发率。对于形成PVTT者，近期疗效亦令人满意。邓晓军等报道12例PVTT进行冷冻治疗，2个月内复查，9例门静脉癌栓缩小，3例完全消失，无明显并发症。
另外，超声引导经皮射频消融（percutaneous radio frequency therapy，PRFT）和微波治疗（percutaneous microwave coagulation therapy，PMCT）都是现在治疗HCC微创外科的常见治疗方法。仝威等报道，采用TACE、PRFT和PEI联合治疗110例中、晚期HCC合并PVTT患者，PVTT消失者17例，癌栓体积缩小、有血流通过或栓子缩小仅占门静脉管腔1/2以下者57例，有效率为67.3%。但对于PMCT治疗PVTT的报道较少，尚缺乏大量的临床数据。
（4）激光消融术（laser ablation）：1989年Koito等首次报告1例用Nd∶Yag激光门静脉内烧灼PVTT而使门静脉再通。目前，随着技术的进步，陆正华等对24例HCC伴PVTT患者的30支PVTT进行激光消融治疗。30支门静脉癌栓术前多普勒彩色血流图谱显示均无血流信号；术后1天有28支门静脉再次观察到彩色血流信号；术后7天30支门静脉癌栓支均观察到了多普勒彩色血流信号；术后30天有12支可观察到连续但不稳定的彩色血流信号，16支可观察到连续且稳定的再流通血流信号；术后90天有18支可观察到连续且稳定的再通血流信号。临床症状、肝功能和腹水均得到了不同程度的改善。术后6个月存活率为66.7%。激光消融治疗有望成为一种疗效可靠、技术安全的PVTT治疗新方法。
（5）门静脉金属内支架置入：龚高全报道19例肝癌合并PVTT患者采用穿肝或穿脾途径置入门静脉金属内支架，手术成功率为94.7%，狭窄开通率为77.8%，2例发生肝性脑病、肝功能衰竭。支架中位通畅期为4个月，治疗后3个月、6个月、1年生存率分别为43.8%（7/16）、25%（4/16）、12.5%（2/16）。巨块型HCC合并PVTT且无远处广泛转移的患者采用支架置于远端非肿瘤所在肝叶的治疗方法可取得较好的疗效。该方法可降低门静脉压力，有利于食管胃底静脉曲张及腹水的好转，改善正常肝组织的门静脉血供，改善肝功能，增加肝功能贮备，有利于进一步的化疗栓塞治疗，但支架置放后再狭窄的预防和治疗值得进一步研究。
（6）联合介入治疗
①TACE联合门静脉插管化疗：由于单纯TACE治疗HCC合并PVTT疗效有限，目前临床多采用门静脉置管灌注联合TACE治疗PVTT。童颖报告一组双重介入治疗PVTT，1、2年生存率分别为75.0%和36.7%。
②TACE联合门静脉癌栓PEI：林礼务等报道HCC合并PVTT 34例，其中行单纯门静脉穿刺PEI治疗19例（A组），行TACE联合PEI治疗15例（B组）。全部病例同时行肝内肿瘤结节PEI治疗。随访1～3年，统计结果为B组AFP降为正常者高达75.0%（9/12），明显高于A组的37.5%（6/16），B组1、2、3年生存率均明显高于A组。
③TACE联合支架植入法：对于门静脉完全阻塞，侧支循环尚未形成且癌肿巨大者，行TACE可导致严重的肝功能衰竭。此时行肝动脉灌注化疗更合适，但其疗效低于TACE。用金属网状支架使门静脉部分再通，恢复门静脉血液循环，降低门静脉压力，可改善肝功能，为后续治疗争取时间，也是一种有益的尝试。Yamakado等报道20例HCC合并PVTT患者行支架植入术后，门静脉压力较术前下降，胃肠道症状改善。而后进行TACE术，15例患者在生存期内门静脉内血流保持通畅，平均门静脉血流保持通畅时间为12.6个月，6个月及1年生存率分别为64.2%及29.2%。
4.放射治疗 HCC既往被认为对放射治疗不敏感，且放射治疗的剂量不易掌握，容易并发严重的放射反应，因此HCC的放射治疗一直不被重视。但是随着三维适形放疗（three dimensional conformal radiotherapy，3D-CRT）等技术的应用，目前认为肝组织对放疗有一定的耐受性，而肝癌细胞又具有放射敏感性，因此，HCC的放射治疗正日益得到重视和应用，合并PVTT的放射治疗也取得较为有效的结果。现在普遍认为，HCC放射治疗临床应用的关键是控制好周围正常组织的放射剂量，内放射是一个较好的解决途径。
另外，为了提高放射治疗的效果，减少放疗后不良反应，目前多主张三维适形外放射加其他介入治疗，这样既可互补各自的不足，又可取得协同抗癌效应，其优点主要有以下几个方面：PVTT亦接受门静脉管壁的血供，介入治疗后也可引起癌栓的坏死，加以放射治疗可起到增敏作用，提高其疗效；介入治疗或其他治疗后，癌细胞被大量杀灭，这促使G0期细胞进入增殖期，乏氧细胞再充氧，有助于减轻放射治疗的负荷并提高放射敏感性；部分病例介入治疗或其他治疗后，癌栓缩小，这有利于缩小放射野并减低剂量，减少对周围组织的损伤。
Tazawat等观察24例PVTT放射治疗联合TACE治疗的疗效，1、2年生存率分别为73%和21%。Yamada等对19例HCC伴PVTT患者行TACE（碘油、表柔比星、丝裂霉素）及3D-CRT（以PVTT为靶体积，60Gy）进行治疗，1年及2年生存率为40.6%和10.2%。Raoul等对伴有PVTT的14例HCC患者进行内放射治疗，从肝动脉注入131I标记的碘化油，3、6、9个月的生存率分别为71%、48%和7%，而对照组分别为10%、0和0。李立等采用32P-玻璃微球经肝动脉综合性栓塞，治疗15例合并PVTT的HCC患者，其中9例治疗后PVTT明显缩小。Hata等报道质子波照射联合TAE治疗HCC伴PVTT，中位生存时间为2年。
5.高强聚焦超声（high intensity focused ultrasound，HIFU） HIFU是近年来发展的局部治疗新技术，其原理主要是应用超声的热效应和空化效应使局部组织发生凝固性坏死。我国在HIFU热消融临床应用方面的研究居于世界领先地位，主要集中于研究骨肿瘤、乳腺癌、胰腺癌、前列腺癌及肝肿瘤的治疗。但随着HIFU的进一步应用，其适应范围也在扩大，其中较为重要的应用就是HIFU对PVTT的治疗，目前认为其可以取得明显疗效并有助于缓解症状。朱辉等报道将8例合并PVTT的HCC患者进行超声引导下穿刺，在癌栓内注入碘油化疗药物混悬液并接受HIFU治疗，1例由于初期经验不足出现肠系膜上静脉异位栓塞，但无其他相关并发症出现，全部患者X线摄片示PVTT内碘油致密沉积，MRI或CT检查示PVTT血供消失，随访结果显示4例PVTT缩小或消失。李娜等报道对26例晚期HCC合并PVTT患者的33支门静脉主干和（或）第1级门静脉分支内癌栓进行HIFU治疗，治疗前6例患者的8支门静脉充满型癌栓的彩色多普勒血流显像示无血流信号，癌栓呈低回声或等回声；治疗2～3次后7支PVTT的癌栓转变为中等回声或强回声，癌栓体积较治疗前缩小1/3～1/2，门静脉内可见血流信号；5次治疗后，8支PVTT内可见血流信号，肝功能、腹水及生活质量有不同程度的改善。20例患者的25支非充满型PVTT经过3～5次治疗后，癌栓回声增强，体积缩小至原来的1/5～1/2，门静脉内可见连续稳定的再通血流信号。
6.全身免疫化疗 多年来，不少学者报告采用全身性化疗治疗晚期HCC，其常用的化疗药物包括阿霉素、顺铂及氟尿嘧啶等。但就总体而言，其疗效仍然较差。Mathurin等对已发表的文献进行Meta分析得出结论，单药阿霉素或氟尿嘧啶化疗对HCC患者的1年生存率无明显影响，因而很多学者对全身性化疗对晚期HCC的治疗价值多持否定态度。
然而，有些晚期HCC患者，例如伴有门静脉主干癌栓或远处扩散但肝功能及其他全身情况良好，又不适于其他治疗方法（如手术及TACE等）的患者，全身免疫化疗可以作为一种尝试，偶尔患者对全身免疫化疗反应良好，更有一小部分患者可通过“降期后肝切除”，使过去不可治愈的HCC变成可治愈。
全身免疫治疗在理论上具有积极意义，其可通过以下途径杀灭肝癌细胞：①攻击癌细胞，令癌细胞更容易被自身免疫系统识别出来；②增强机体免疫细胞［如T细胞、自然杀伤细胞（natural killer cell，NK cell）及巨噬细胞等］消灭癌细胞的能力；③抑制癌细胞的生长。
α-干扰素是临床最常用于HCC治疗的干扰素，它能改善患者自身免疫系统对抗癌细胞的能力，抑制血管增生，亦能直接抑制癌细胞的生长。美国新奥尔良Alton Ochsner Medical Foundation Community Clinical Oncology Program开展了联合使用阿霉素和α-干扰素对31例HCC患者进行全身免疫化疗的临床研究，结果显示3%患者的肿瘤有局部反应，中位存活期为10个月。德国汉诺威大学使用阿霉素或表阿霉素联合α-干扰素对31例HCC患者进行全身免疫化疗治疗的一、二期临床研究，结果也显示3%患者的肿瘤有局部反应，中位存活期为9.5个月。美国德州大学安德森癌症中心使用5-FU和α-干扰素对43例患者进行全身免疫化疗治疗的二期临床研究，结果显示25%患者的肿瘤有局部或完全反应，患者的中位存活期为19.5个月。香港中文大学使用顺铂、阿霉素、5-FU及α-干扰素（简称PIAF方案）对50例患者进行全身免疫化疗治疗的二期临床研究，结果显示，26%患者的肿瘤有局部反应，中位存活期为8.9个月。因此，全身性免疫化疗亦不失为晚期HCC患者可选择的一种有效的治疗手段。
四、肝静脉、下腔静脉及右心房癌栓
血管侵犯是HCC的主要特性之一，但以门静脉受侵、门静脉癌栓形成最为常见，肝静脉受侵很少。然而，肝静脉（hepatic vein，HV）癌栓可以扩展进入下腔静脉（inferior vena cava，IVC），并顺血流进入右心房（right atrium，RA），致使治疗困难，预后很差。
（一）病理生理和临床表现
HCC在单纯侵犯HV时，很少有特征性表现，即使发展至IVC受侵，出现下腔静脉高压、肝后型门静脉高压、右心衰甚至癌栓脱落导致的猝死等并发症时，其表现亦不具有特征性，加之以往此类病变的影像学诊断经验不足，甚至有将HCC心房癌栓误诊为室壁瘤者，所以诊断并不容易，报道亦不多见。但病理解剖学证实，仅HCC癌栓侵犯至RA即占HCC发病率的1%～4.8%，可见此类病例的发病率并不低。
HCC癌栓长入IVC后，由于血液流向，一般向心生长，向下不会超过肾静脉水平。癌栓的生长模式除一般认为的连续生长外，也有与原发灶不连续的报道。但无论连续与否，其临床表现主要有癌栓及其并发的血栓阻塞下腔静脉血流导致的低心排量症状、下腔静脉高压、肝后型门静脉高压以及栓子长入右心房引起的心衰和栓子脱落引发的急性肺梗死及肺转移等症状。
低心排量的症状主要有心动过速、呼吸困难、晕厥、猝死等；下腔静脉高压可导致下肢水肿、腹壁静脉曲张，其中以下肢水肿表现者居多，约占并发心房癌栓患者的77%，故HCC合并顽固性下肢水肿者，应考虑合并IVC/RA癌栓的可能；肝后型门静脉高压可导致食管胃底静脉曲张，但此类症状在本病鲜见报道；栓子脱落引起三尖瓣的梗阻或肺动脉栓塞者，常因病情急骤变化，往往在获得明确的诊断前猝死。
（二）诊断
由于其临床表现与一般HCC并无二样，因此，HCC合并IVC/RA癌栓的诊断主要依靠影像学检查。目前临床上常用的检查方法（B超、CT和MRI）均可发现IVC/RA癌栓，并指导治疗。
1.B超 二维超声显示为HV、IVC腔内实质性回声团块，有时可延续至RA；多普勒彩超可见HV、IVC血流狭窄或中断；超声造影可见HV、IVC腔内团块呈现与原发性HCC病灶一样的“快进快出”的改变。
2.CT CT表现是增强扫描的门静脉期可见受侵犯的血管腔内有充盈缺损，个别病例向上可一直延伸至右心房内，血管腔不规则狭窄，局部受压或被肿瘤包扰。但由于门静脉早期或下腔静脉受压时可不显影，故需与下腔静脉癌栓鉴别。一般对疑有肝静脉或下腔静脉癌栓的病例，一定要加做延时5分钟的增强扫描，以明确诊断，排除因碘对比剂不均匀引起的假象。
3.MRI MRI显示IVC/RA癌栓较CT清楚，其冠状面还可显示癌栓的位置和长度，为手术的设计提供必要的依据。在T1WI像上，可见HV、IVC腔内块影呈低信号；而T2WI像显示HV、IVC流空消失，内有实性高信号块影，肝内结节也为高信号；MRI动态增强扫描动脉期IVC内块影轻度至中度不均匀异常强化，门静脉期块影强化程度下降，延迟期仍可见轻微强化。肝内病灶与之表现一致。
其他，如应用血管造影和经食道超声，不仅可以发现癌栓，而且可以判断癌栓与IVC壁有无血流，明确其是否粘连。
影像学检查手段的作用不仅在于诊断，更重要的是对于治疗方式的选择、手术方案的设计有着非常大的指导意义。所以在本病的诊治过程中，应当选用合适的影像学手段明确以下方面：栓子的形态、来源，与腔静脉、心房的关系，对下腔静脉血管壁浸润的程度，以及一些动态信息如癌栓的活动度等。
（三）治疗
随着肝脏外科的发展，肝癌合并门静脉、胆管癌栓已成为手术的适应证，目前国内外肝癌合并下腔静脉癌栓的报道不断增加，其诊治经验也得到一定的积累。对于单纯HV、IVC癌栓，甚至RA癌栓，肝功能正常、全身情况良好的患者，一些大的医学中心已经开始了以手术为主的综合性治疗的尝试，并取得了可喜的效果。对于晚期多处转移或肝功能衰竭不能手术的病例，可予全身免疫化疗、介入治疗或3D-CRT等治疗，以控制病情，延长生命。
1.手术 HCC合并HV、IVC、RA癌栓的治疗与HCC合并PVTT、胆管癌栓一样，首选的治疗方法也是肿瘤切除＋取栓。肿瘤切除同一般的肝癌肝切除，但它与取栓的先后顺序及在何种血流阻断下进行则有不同的报道。一般认为HCC合并HV癌栓的手术同一般的HCC肝切除，仅手术时小心牵引，避免癌栓脱落。如癌栓延伸到肝静脉出口，考虑到其脱落的概率较大，为谨慎起见，应实施上下腔静脉隔离以防癌栓脱落招致急性肺动脉栓塞；对于癌栓突入IVC者，可采用全肝血管隔离（total hapatic vascular exclusion，THVE）技术予以处理。在THVE下进行手术，注意其肝上下腔静脉阻断的位置由癌栓近端的位置决定，可选择经腹在膈下阻断，乃至开胸打开纵隔、切开心包，于右心房下阻断肝上IVC；如癌栓延伸至右心房，此时则要在体外循环下切开心房取栓。对于癌栓侵犯IVC壁者，单纯取出癌栓可能会在IVC壁上残留肿瘤组织，极易导致癌栓复发和转移，因此，有可能的话应将受侵IVC壁完整切除＋IVC修补/补片，也可切除一段受侵IVC，置换人造血管。
另有观点认为，HCC侵入静脉系统后，肿瘤细胞不可避免地会出现全身播散和肝内转移，所以切除其原发灶是否有必要尚存争议，而且HCC合并IVC/RA癌栓主要的危险性和主要的手术理由是其影响血流或脱落入右心室导致的右心衰或进入肺动脉引起的急性肺梗死。理论上，只要取除了腔静脉和心房内的癌栓，由此导致猝死的主要因素即已解除，而其原发病灶，随着转移风险的增大，已不是手术切除的绝对适应证。而且此类创伤较小的手术特别适合癌栓引起梗阻时的急诊手术。国外已有成功报道，且患者获得了较长的生存期。
2.全身免疫化疗、介入治疗、3D-CRT等 这些方法是手术治疗的有效补充，可有效减少肿瘤转移、复发，提高患者生存质量和生存时间。
五、胆管癌栓
HCC同时伴黄疸在临床上并不罕见，约占HCC病例总数的20%，其中因肝功能不良而出现的黄疸占90%，肿瘤所致的黄疸占10%。1982年Kojiro等首先描述了肝细胞癌侵入胆管内的临床病理特征，指出肿瘤侵入胆管并非仅在晚期发生。我国彭淑牖教授也提出，胆管癌栓主要引起梗阻性黄疸，它并不等同于PVTT，后者意味着全身性转移，因为癌细胞随时都可能脱落而导致全身播散，而癌栓在胆管内继续生长的可能性不大，迄今为止也未见胆管癌栓向胆管转移生长的报道。因此，随着近几年肝脏外科及医学影像学的发展，对该类患者实行积极的综合治疗后，可取得较理想的临床效果。
（一）发病情况
自Mallory首例报告本症以来，HCC侵犯胆管在临床上才被重视。有文献报道HCC合并胆管癌栓的发病率为1.3%～2.5%，而尸检的发现率为10.1%～10.8%。
（二）发生机制
一般认为，HCC主要通过以下途径形成胆管癌栓：①癌细胞直接侵入薄壁的肝内胆管；②癌细胞通过静脉或淋巴管逆行侵入胆管壁；③癌细胞沿着神经鞘的间隙侵入胆管壁；④PVTT侵犯邻近胆管，侵入胆管的癌细胞向下持续生长，即造成胆管阻塞而引起黄疸；⑤肝内肿瘤转移至胆管壁上的营养血管，穿破胆管上皮，进入胆管腔内。侵入胆管的肿瘤向下持续生长，充填肝外胆管，引起梗阻性黄疸。
（三）病理
肝细胞癌侵犯胆管多数发生在肝门区，其病理特点为肝内病灶、胆管内癌栓和胆管扩张共存。侵入肝管壁的癌细胞向肝管腔内方向生长，多呈息肉状突入肝管腔。癌栓多呈棕红色、黄褐色或灰白色，组织松脆，似烂肉，可呈条索状或柱状，部分有蒂，多与胆管无紧密粘连，易从胆管壁剥出，但如与原发灶相连或侵入胆管壁，则可能引起较大出血。癌栓的组织病理学检查显示其细胞形态与原发灶相似，其间混有红细胞及坏死组织，并可有血管供血。
（四）分型
Ueda等将HCC合并胆管癌栓分为4型：Ⅰ型，胆管癌栓位于左或右肝管但未达到会合部，通常无黄疸；Ⅱ型，胆管癌栓位于左或右肝管，已超过会合部，此型可以出现黄疸；Ⅲ型，癌栓已达到肝总管或总胆管；Ⅳ型，双侧肝管及肝外胆管均有癌栓，较少见。Ⅲ、Ⅳ型均可以较为严重的黄疸为首发症状。
我国第二军医大学东方肝胆医院根据Ueda分类，结合外科手术需要及便于预后判断将其分为5型。Ⅰ型：与原发灶相连的癌栓侵入同侧二级以上胆管。Ⅱ型：与原发灶相连的癌栓延伸至同侧一级胆管。Ⅲa型：与原发灶相连的癌栓延伸至肝外胆管内。Ⅲb型：癌栓延伸至对侧胆管内，致两侧肝内胆管均扩张。Ⅳa型：与原发灶相连的癌栓侵及同侧肝内或肝外胆管。Ⅳb型：癌栓延伸至对侧胆管内。Ⅴ型：肝外胆管内孤立的癌栓，原发灶不明确。
（五）临床表现和诊断
HCC侵犯血管形成PVTT常见，而侵犯胆管较少见。临床上，因HCC合并胆管癌栓常可引起黄疸，故又被称为“黄疸型（icteric type）”或“淤胆型（cholestatic type）”HCC，占HCC患者的2%～8%。它兼有HCC和梗阻型黄疸两种表现。Hu等报道本病的术前正确诊断率为50%。对于AFP阳性，有乙肝病史，影像学表现胆管扩张者，即使未发现肝内肿瘤，也应考虑有胆管癌栓的存在。HCC患者如出现黄疸、便血或胆管炎症状，均应注意有无胆管癌栓。本病多具有以下特点：①AFP增高；②肝炎病史（乙肝或丙肝）；③肝内原发肿瘤；④胆管扩张（肝内和/或肝外）；⑤多数有黄疸。另外，碱性磷酸酶（AKP）明显增高亦提示胆管梗阻。
（六）影像学检查
目前用于诊断胆管癌栓的影像学检查有超声、MRI、CT、直接法胆系造影和PTCS等。
1.超声表现 胆管栓塞的声像表现主要为呈节段性的絮状等回声物充填胆管，肝内胆管栓塞可见结节状，肝外胆管扩张的程度多为轻度。胆管完全梗阻时易被超声检出，未造成胆管的完全梗阻时则易被忽略。虽然普通超声、彩色多普勒超声甚至内镜超声能发现胆管内块状物，但鉴别胆管内块状物性质仍然困难，如肿块是癌栓还是血凝块，是HCC合并胆管癌栓还是胆管癌合并肝内转移等。然而，超声造影对明确诊断却有一定优势，胆管癌栓大多出现与HCC病灶一样的“快进快出”改变，这可与血栓相区别，后者多出现“充盈缺损”的造影改变。
2.MRI表现 肝内原发灶和胆管内生长的癌栓在MRI各序列像上信号均相似。T1WI上病变信号均低于肝实质，较均匀；T2WI上病变信号略高于肝实质，呈镶嵌状，部分病例原发病灶中央为更高信号区，系坏死液化所致。MRCP（magnetic resonance cholangiopancreatography）作为一种新的无创胆胰管成像技术，对HCC合并胆管癌栓具有重要的诊断价值。
3.CT表现 ①多见肝门结构紊乱伴形状不规则的低密度区；②部分或全部胆管扩张，扩张的胆管近肝门处可能中断或不规则；③当一支胆管被癌栓完全填塞时，也可无远端胆管扩张的表现。三维螺旋CT胆管成像技术亦是一种很有前景的诊断技术。
MRI、CT检查由于其密度分辨率高，加之系列断面成像，不仅能显示肝内原发病灶及胆管内生长的癌栓，还能显示两者之间的关系，肝内静脉侵犯以及腹腔、腹膜后其他脏器有无转移、淋巴结是否肿大等。
4.直接法胆系造影 主要包括内镜逆行胰胆管造影（endoscopic retrogradecholangio-pancreatography，ERCP）、经皮肝穿刺胆管造影（percutaneous trans-hepatic cholangiography，PTC）及T管造影。
（1）ERCP：对胆管癌栓诊断敏感性较高，可表现为：①小卵圆形：边缘稍模糊，密度均匀，梗阻侧肝内胆管无扩张或轻度扩张；②蚕蛹形：密度均匀，边缘清楚，其近端胆管内可见细小不规则透亮影，肝内胆管轻、中度扩张，以梗阻侧为著；③烧杯状：边缘清楚，密度较高且欠均匀，左右肝管中度扩张；④土豆形：呈分叶状，部分边缘缺损，内部密度欠均匀，肝内胆管重度扩张伴胆管移位；⑤偏心移位形狭窄样充盈缺损，肝总管移位，一侧边缘缺损，一侧呈细线状，肝内胆管中度扩张；⑥高脚酒杯状：杯口样充盈缺损，癌栓以下胆管形似酒杯脚。另有作者描述的“网球拍征”及“凝絮征”亦能较形象地表明胆管癌栓的影像特征。但ERCP检查有一定的并发症，如可引起胆管继发性感染、胆管出血、急性胰腺炎以及十二指肠穿孔等。
（2）PTC：能较直观地观察癌栓的大小、位置及特点，有利于明确诊断和指导手术方式的选择。它的显影效果与造影剂的浓度、剂量有关。当浓度较高且量较多时，只见肝外胆管扩张，密度略感不均；浓度较低且量又较少时，则见肝外胆管壳状显示，常呈现管壁光滑完整的轮廓而管腔中空；当浓度和剂量适中时，则可见肝外胆管内充满大小不一的絮状影，它们的密度不均，边缘不规则且模糊，造影剂充填于各絮团之间的缝隙，呈线状、条片状，肝外胆管呈斑驳状，犹如一试管内盛满含固态乳酪凝絮的液体，即所谓的“凝絮征”。
但PTC属于有创性检查，加之此类患者凝血功能多较差，故选择患者要慎重。一般先在B超引导下进行经皮肝穿刺胆管引流（percutaneous transhepatic cholangial drainage，PTCD），然后再予经PTCD管造影，这样不仅准确性较高，而且可以同时达到减黄的治疗目的。
T管造影作为术前诊断应用较少，多于术后复查有无残存癌栓及其他占位性病变。另外，有作者报道行TACE后发现胆管内有碘油沉积，并以此来诊断肝管内癌栓的存在，术后病理检查证实HCC原发灶和胆管内癌栓均呈凝固性坏死。
5.术中胆管造影或术中胆管镜 有助于判断胆管癌栓的部位和范围，了解栓子与胆管壁的关系，从而指导手术治疗，尽可能彻底清除胆管癌栓。
（七）治疗
由于胆管癌栓并不像PVTT那样存在全身转移可能，因此，对胆管癌栓的治疗应积极采取以手术治疗为主的综合性治疗。一般认为，只要HCC合并胆管癌栓的患者符合以下条件，均应尽早争取施行手术：①全身情况良好，无重要脏器严重功能障碍；②肝功能基本正常，Child-pugh分级B级以上；③肝内病灶局限于一叶或半肝内，胆管癌栓非弥漫性；④无远处转移。
1.手术治疗 根治性手术是HCC合并胆管癌栓的患者获得长期生存的唯一途径。手术治疗的原则是切除肝脏肿瘤，解除胆管梗阻和清除胆管癌栓。手术的指征和方式视原发灶的部位、大小以及肝功能等情况而定。对于那些不能切除原发肿瘤的病例，手术如能有效地解除胆管梗阻，也应采取积极的态度，以改善患者生活质量和延长生命。常用的手术方式有以下几种。
（1）HCC切除加胆管癌栓清除术：该术式是本病最为理想的术式，其疗效类似于未侵犯胆管的HCC的切除。它的优点在于：①切除了HCC原发病灶，防止癌栓继续侵入胆管；②清除了胆管癌栓，解除了胆管高压，改善了肝脏功能；③使后续治疗得以顺利进行。对Ⅰ、Ⅱ型患者，可行半肝切除或肿瘤根治性切除加胆管断面掏取癌栓；Ⅲ型患者可行半肝切除或肿瘤切除，经肝断面胆管与胆总管切口会师，确保取净栓子；Ⅳ型患者行肿瘤根治性切除加胆总管切开取栓。癌栓清除后，如胆总管切开者常规留置T管，备术后T管造影、胆管镜检查，如有癌栓存留，可予胆管镜取栓，胆管灌注化疗药消灭残存的癌细胞。
（2）HCC切除加胆肠内引流术：肝外胆管切除的指征为癌栓与胆管壁粘连紧密，原发癌侵犯会合部，或者是癌栓较大难以取出。手术方式为半肝切除，肝总管、胆总管切除，健侧肝管空肠吻合术。
（3）胆管探查取栓术：HCC多伴有较严重的肝硬化，结节样改变明显，因此部分患者即使是手术中也未见肝脏肿瘤；还有相当一部分患者肿瘤较大或肿瘤侵犯第一、二肝门及周围重要血管，原发肿瘤无法切除，此时可行胆管切开取栓，引流减压。需要注意的是胆管单纯取栓时，可出现胆管出血，有时量很大，术中可用肾上腺素纱条压迫止血，同时行肝动脉结扎，T管引流。
（4）肝动脉结扎加胆管取栓引流术：胆总管切开取栓后放置T管引流，附加肝动脉结扎，既有助于防止取栓后胆管出血，也有利于原发病灶的治疗。
（5）TAE加胆管取栓引流术：胆管癌栓与HCC原发灶接受同一动脉供血，因此TAE可同时控制原发灶和胆管癌栓的生长，对肿瘤无法切除的患者也是一种积极的治疗方法。当然，TAE可在胆管引流术同时进行，也可在术后介入放射下进行。
（6）肝移植：在国外，小肝癌是肝移植的主要适应证，而大肝癌和手术无法切除的肝癌是否适合做肝移植尚存在争议。目前，国内外移植中心均有开展对HCC合并胆管癌栓患者的肝移植手术，均认为对于合并胆管癌栓的晚期HCC患者，如未合并门静脉、肝静脉癌栓，肝移植也不失为一种积极、有效的治疗方法。
2.其他治疗 根据治疗的目的可分为两类，即一种为针对原发肿瘤和胆管癌栓的治疗，另一种为减黄治疗。
（1）对于无法进行手术切除的病例，可针对原发肿瘤和胆管癌栓进行PRFT、PMWT、PEI、TACE、3D-CRT、HIFU以及全身化疗等治疗。
（2）对于不能耐受手术、伴有黄疸的病例，内镜下取栓并置放鼻胆管或胆管支架管引流、介入放射下经皮肝穿刺胆管内外引流术或置放内支架管、超声下PTCD等，都可在一定程度上解除胆管高压，减轻黄疸程度，起到改善肝脏功能的作用。
（八）预后
以往普遍认为HCC合并胆管癌栓的病程发展迅速，预后不良。而Shiomi等通过多变量分析认为浸润性生长和多发肿瘤是预后不良的独立性预测因素，而胆管癌栓并不影响预后，HCC合并胆管癌栓患者术后3年生存率可达47%，5年生存率达28%。有资料显示，行肝肿瘤切除＋胆管癌栓清除术的患者中位生存期为23.5个月，最长者术后5年多仍然无瘤生存，而单纯取栓＋胆管引流者，中位生存期仅为6.1个月，最长存活时间为9个月。可见，胆管癌栓并不是原发性肝癌的晚期表现，积极的外科治疗可获得较好的治疗效果。
六、HCC合并肺转移
一般认为肝内转移是HCC最早、最常见的转移方式，而肝外转移相对较少。但我国有研究表明：在500例HCC尸检中，发现肝外转移306例，比例高达61.2%，其中肺转移最多见，为232例，占所有病例的46.4%，占肝外转移的75.8%。同时国外也有相关报道：HCC尸检中发现肺转移的概率高达41.6%以上。因此，HCC合并肺转移是比较常见的现象，应给予足够重视。
（一）发生机制
众所周知，HCC具有向门静脉和肝静脉内发展的趋势，且易在门静脉及肝静脉内形成癌栓；肝静脉癌栓脱落即可进入下腔静脉，然后入肺循环栓塞肺小动脉，继而形成肺部转移灶；门静脉癌栓脱落除导致肝内转移外，其也可经HCC内较多的门静脉-肝静脉短路进入下腔静脉。肺脏转移发生率最高的原因主要有：①肺脏是体循环的“第一过滤器”，是全身血液必经之地，且肺循环是低压系统，血流缓慢，癌细胞易于滞留；②肺脏存在肺动脉和支气管动脉的双重血管分布，血运极为丰富。
（二）肺转移瘤的血供
HCC肺转移瘤体的血供多较丰富。血管造影显示，转移病灶由肺动脉和支气管动脉双重供血，这点是与原发性肺癌的最大区别，后者主要由支气管动脉供血。另外，转移瘤的血供还取决于肿瘤在肺内的分布，越靠近肺周边，肺动脉供血越明显，而肺野中内带的转移瘤以支气管动脉供血为主。
（三）临床表现
由于HCC多通过血液循环途径转移，很少侵犯或阻塞支气管，因此患者早期肺部症状不明显，少数胸片发现明显病灶时仍无肺部临床体征，痰癌细胞检查阳性率较低。随着肺内病灶的发展，可出现咳嗽、胸闷、咯血、胸痛、胸水等症状，广泛转移者可致呼吸困难。部分患者大量癌细胞进入血液后可导致广泛的肺毛细血管内癌栓形成，最后可因呼吸衰竭而死亡。
（四）诊断
当HCC确诊的同时或HCC治疗一段时间后出现肺内病灶，应首先考虑肺部转移可能。一般由胸部X线发现肺内病灶，再通过胸部CT进一步确诊。
1.胸部X线 X线片上多数表现为结节状，少数表现为斑点状、云絮状或粟粒样。病灶一般呈球形，也有的呈卵圆形。病灶较小时密度较低，边缘欠整齐；病灶增大至一定体积时外形变整齐，边缘变光滑；也有的呈大小不等的云团状，转移灶的密度比较均匀。一般来说，HCC肺转移灶比泌尿、生殖及骨骼系统的恶性肿瘤肺转移灶的密度要低一些。多数为多发，少数为单发。多发者中，又以两肺多发者为多。一侧肺多发者中，右侧较多见。多发者早期仅少数几个病灶散布于两肺，多位于两肺的中下部，肺尖较少见，晚期病灶满布两肺，且从上至下逐渐增多，逐渐增大，下肺野病灶可融合成片。病灶一般以两侧心膈角区为多，体积也相应较大，且以右侧心膈角区最为密集。单发者一般为结节状，多位于中下肺野。有时可侵犯支气管致肺不张。
除肺实质转移灶有上述表现外，当出现肺门淋巴结转移时，在胸片上也可有相应表现：两肺门肿大增浓，可伴有上纵隔阴影增宽，肺纹理增多增粗，沿肺纹理有异常条状阴影和细小点状阴影，边缘模糊；条状阴影可交织成网状，也可聚集成片状，多见于中下肺野；病变广泛者可使整个肺野呈磨砂玻璃样改变。
2.胸部CT 是目前诊断HCC合并肺转移最敏感、有效的检查方法，其可以发现直径小于3mm的小结节。由于HCC组织具有高度的生物学侵蚀性，易造成局部血管的间质反应，可在CT上出现局部肺纹理的明显模糊、紊乱。随着病灶增大而逐渐在CT上表现出粟粒样、小斑块等形状；由于瘤-肺界面的侵蚀性较大，故此时病灶边界模糊、毛糙；当病灶进一步增大达直径1cm时，周围肺泡受压而包裹于病灶周围，使病灶边界转为清楚锐利。增强CT可见病灶强化改变。HCC侵犯支气管可致肺不张。
淋巴管转移早期表现为类似肺水肿的间质纹理变化，此时不易判断；至典型阶段，则呈现为自肺门向周围延伸的不规则条索状阴影，其间杂以小点状致密影，如连珠状，称之为癌性淋巴管炎。同时因淋巴回流受阻，可出现小叶间隔线和胸腔积液。
（五）治疗
有研究表明，和HCC骨转移患者生存期为5.5个月、癌栓转移者为8个月（放疗）和4个月（非放疗）相比，HCC肺转移后生存期为264天（8.8个月），较前两者长。而且死因多为肝内肿瘤发展导致肝衰竭，极少因肺转移导致死亡者。因此，建议HCC合并肺转移的治疗应在积极治疗肝内原发灶的同时，对肺转移灶进行综合、个性化治疗。目前比较常用的治疗肺转移的方法有介入化疗、手术切除、3D-CRT及全身化疗。
1.介入治疗 目前应用最为广泛，因其在解剖学和介入技术上较易实施，可在TACE治疗肝内病灶的同时进行肺动脉灌注（pulmonary arterial infusion，PAI）、支气管动脉灌注（bronchial arterial infusion，BAI）或肺动脉化疗药盒埋置术治疗。程洁敏等报道肺动脉化疗药盒埋置术治疗HCC肺转移3个月后，35.5%的肺转移灶明显缩小。且这种治疗方式操作简便、并发症少、疗效确切，是治疗HCC肺转移的有效方法。武兴杰等认为在TACE后进行BAI可有效杀灭直径＜1mm的转移灶，预防HCC肺转移的发生，其用药量仅为常规剂量的1/4或1/5，具有较高的应用价值。张树民等对37例两肺多发转移癌患者采用PAI、BAI或肺动脉化疗药盒埋置术（每月泵内注入化疗药物，持续进行肺动脉灌注），而其余53例未行任何治疗，结果表明治疗组肺转移后生存时间的均值为（620±105）天，中位值为547（15～1 052）天，而肺转移灶未治疗组肺转移后生存时间均值为（210±26）天，中位值为161（6～923）天。
2.手术切除 Lam等报道48例HCC肺转移病例，对9例孤立肺部复发灶进行手术切除，术后进行辅助化疗，患者中位生存期为42个月，术后5年生存率达到67%。Lo等报道，对12例患者肺或腹腔存在的孤立复发灶行手术切除后，其平均存活时间为20个月，6例患者的无瘤生存期超过了1年。国内汤钊猷等总结HCC术后长期存活的113例病例中发现5例有肺转移，对其行肺切除术，其中3例存活20年以上。因此，对于肺复发灶孤立、局限、能够进行根治性切除，且排除其他部位复发灶的存在的HCC肺转移病例应积极予以手术，术后配合综合治疗，可以获得长期高质量生活的机会。
3.3D-CRT 阮亚明等治疗42例仅限于肺部、直径＜2cm的转移病灶而无肝脏复发的HCC病例，其中3D-CRT治疗组为26例，介入治疗组为16例，随访18个月，3D-CRT治疗组肺转移癌的有效控制率、缩小率、消失率分别是100%、57.69%和38.46%，而介入治疗组的分别是62.50%、50%和18.75%，另外3D-CRT治疗组在治疗过程中没有出现明显的肺野损伤和骨髓抑制，患者耐受性较好，明显优于介入治疗组。丁广成等利用3D-CRT治疗15例HCC肺转移病例，效果良好，生存1年以上者有6例，据此认为对于化疗后出现转移或转移后化疗效果欠佳的肺转移，3D-CRT治疗是一个较好的选择，对于肺转移灶直径＜5mm的患者疗效较好。
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