胆囊癌的淋巴结转移和肝侵犯

胆囊癌（gallbladder carcinoma，GBC）是临床上少见的一种恶性肿瘤，约占全身肿瘤的1%，列消化道肿瘤的第5位。美国GBC的发病率为2.5/10万人，在我国尚未见关于GBC发病率的精确数据。1990年中华医学会胆管外科学组织肝外胆管癌全国调查证实我国GBC的发病率有逐年增加的趋势。

GBC虽然临床少见，但由于其高度恶性的生物学行为而为人瞩目。GBC的恶性生物学行为表现为早期就可出现肝侵犯和区域淋巴结转移，手术切除率低，71%～90%患者确诊后1年内死亡，总的5年生存率＜5%。自1777年Ston首次报道本病以来，历经200多年，GBC的外科治疗仍无明显进展，GBC的外科治疗和预后欠佳。20世纪90年代以来，随着医学影像技术的发展和对GBC高危因素如胆囊结石、胆囊息肉样病变、胰胆管合流异常等病变认识的深入，使部分GBC在较早期获得诊断；外科手术技巧的进步，尤其是肝脏外科技术的发展，使部分以往认为不能切除的GBC获得根治性切除；围手术期处理的完善，使术后并发症发生率和死亡率有所减低，从而使GBC的整体预后获得改善。

一、GBC淋巴结转移和肝侵犯的发生率及机制

（一）GBC淋巴结转移和肝侵犯的发生率

易发淋巴结转移和肝侵犯是GBC的一个显著特点，且发生的时间较早，发生率较高，其中肝侵犯甚至比淋巴结转移的发生率还要高。文献报道，GBC的淋巴结转移率高达48.0%～80.0%，肝侵犯发生率在手术病例中为46%～89%，而在尸检中则高达90%，甚至为100%。1999年国内调查GBC 3　922例，肝转移的发生率为36.8%。

（二）GBC淋巴转移和肝侵犯机制

对于GBC的转移途径，早在1961年Fahim已作了详细的研究，并指出GBC主要通过以下途径转移：①淋巴道；②血管；③腹腔内播散；④胆管周围的神经；⑤胆管内播散；⑥直接浸润。

1.GBC转移淋巴结分站　国际抗癌协会联盟（UICC）将与GBC转移有关的淋巴结分为两站：胆囊管、胆总管周围和/或肝门部淋巴结为第一站（N1），其余淋巴结为第二站（N2）。而日本胆管外科协会（JSBS）则将淋巴结分为四站：胆囊颈和胆总管周围淋巴结为第一站（n1），胰头十二指肠上后、肝总动脉旁和门静脉后淋巴结为第二站（n2），腹腔动脉旁、肠系膜上动脉旁和腹主动脉旁淋巴结为第三站（n3），更远淋巴结为第四站（n4）。Chijiiwa等将52例GBC患者的淋巴结分别按UICC及JSBS标准分类进行对比研究，发现JSBS标准的n1与UICC标准的N1生存期差异无显著性；n3及n4受侵的患者，5年生存率极低；而n2淋巴结局限于肝十二指肠韧带内，患者可获得根治手术的机会，生存期明显长于UICC分期的N2患者。因此，有理由认为，JSBS的淋巴结分组有利于判断预后，较UICC的淋巴结分组更为合理（n代表JSBS标准，N代表UICC标准）。

2.GBC肝侵犯的机制　主要有以下三种机制：

（1）直接侵犯：由于胆囊与肝脏的解剖部位毗邻，且胆囊床处的胆囊壁无浆膜，GBC浸润胆囊壁肌层后可以直接浸润肝脏。一般认为，在GBC早期阶段的肝侵犯以浸润为主，以肝方叶最为常见。据Roa报道，肿瘤局限在胆囊黏膜者，肝浸润的发生率为0，而肿瘤侵犯胆囊肌层、浆膜下及浆膜层者的肝浸润发生率则分别为11%、19%和38%。Ogura等研究发现胆囊床肝浸润有两种模式：肿瘤扩张型和浸润型。肿瘤扩张型为肿瘤呈膨胀性生长，超过胆囊壁，从胆囊床处侵犯肝脏，肿瘤与正常的肝实质的分界较清楚。浸润型为肿瘤呈浸润性生长，侵犯肝实质可形成连续和不连续的病灶，边界不清。Yoshikawa报道GBC浸润肝实质的深度可达5.5cm，Obtsuka报道GBC直接浸润肝脏实质的深度可达7cm。

（2）静脉转移：对胆囊的回流静脉的研究发现，胆囊的胆囊床侧有2～20支胆囊静脉直接回流到肝方叶，而腹膜侧的胆囊静脉亦可直接回流到肝方叶或汇入胆管的静脉丛后回流到肝脏，又或汇入门静脉后回流到肝，因此，GBC可通过上述静脉播散到肝脏，出现原发灶附近肝内局部转移灶，或在肝脏任何部位形成多发转移结节。

（3）淋巴转移：当GBC出现肝十二指肠韧带内淋巴结转移并致梗阻时，由于胆囊的淋巴回流受阻，可形成淋巴反流，癌细胞可沿反流的淋巴液回流到肝，形成肝转移灶。有研究表明，肝转移灶标本镜下观察可见淋巴管淤滞或淋巴结转移。Ohtsuka等通过26例进展期GBC行扩大肝叶切除后的病理标本进行研究，发现GBC最重要的肝转移途径为肝直接浸润灶发生后癌细胞沿门脉管道向肝内转移。进一步研究发现门脉管道受侵犯有三种方式：通过肝十二指肠韧带，通过局部淋巴引流和胆囊静脉，通过肝的直接浸润病灶。

二、GBC的淋巴结转移、肝侵犯和病理

（一）GBC的大体病理分型

GBC好发于胆囊的体部和底部，大体上可分为乳头型、结节型、乳头浸润型、结节浸润型、浸润型、填充型、肿块型及其他特殊类型等8型。GBC的大体病理类型可反映其生物学特性。Sumigoshi认为乳头型、乳头浸润型和结节型在组织学上多数为乳头状腺癌和分化好的腺癌，少有肝浸润，而浸润型则常发生肝浸润。肿瘤位于胆囊背侧肝转移的发生率比位于胆囊腹侧高，有数据表明当肿瘤同时侵犯浆膜下时，肿瘤位于胆囊背侧肝转移的发生率为21.1%，明显高于肿瘤位于胆囊腹侧的2.8%。发生在胆囊颈部的GBC，易侵犯胆管和肝动脉和门静脉周围淋巴结。所以，术中对GBC大体病理类型和肿瘤部位的观察，可估计其可能发生的器官或组织侵犯的微转移灶，对术式的选择有指导意义。

（二）GBC的组织学分型

GBC在组织学上可分为腺癌、腺鳞癌、鳞癌和未分化癌。其中以腺癌为多见，占全部GBC的80%以上。按肿瘤细胞的分化程度可分为高分化、中分化、低分化和未分化。分化程度好的腺癌比分化差的腺癌预后好，其并发肝侵犯和淋巴结转移的发生率也相对较少。有报道发现，就组织学分型而言，乳头状腺癌肝转移的发生率为18.0%，而未分化腺癌则为23.5%。Roa等报道分化好的腺癌只有7%形成转移癌，而分化差者有53%形成转移癌。胆囊鳞癌和鳞腺癌的恶性程度高，极易侵犯周围器官，其中以肝脏、十二指肠和横结肠最为常见。

GBC的肝转移发生率除了与上述因素有关外，还与肝十二指肠韧带是否受侵犯、肿瘤对胆囊壁浸润的深度、肿瘤的部位、淋巴管和血管是否浸润等有关。周正等研究表明，随着肝十二指肠韧带的右缘向左缘侵犯，GBC肝转移的发生率明显增高，从15.4%增加为34.7%。肿瘤局限于胆囊壁内者与肿瘤已累及胆囊壁者比较，肝转移的发生率从21.1%增高至64.3%。肝转移的发生率亦随淋巴管和静脉浸润的程度加重而增高，当轻度静脉浸润时，肝转移的发生率为4.0%，而重度静脉浸润时，肝转移的发生率高达40.0%。

三、GBC分期

Nevin于1976年较完善地把GBC的病理学分型和肿瘤的临床侵犯程度相结合，根据肿瘤侵犯深度和有无转移把GBC分为4期：Ⅰ期，肿瘤侵犯仅限于黏膜层的原位癌；Ⅱ期，肿瘤侵犯到黏膜及肌层；Ⅲ期，肿瘤侵犯至胆囊壁全层，但无淋巴结转移；Ⅳ期，胆囊壁全层受累合并胆囊管周围淋巴结转移；Ⅴ期，肿瘤侵犯至肝或其他脏器伴胆总管周围淋巴结转移或远处转移。

UICC的GBC TNM分期标准：0期，T_TisN0M0；Ⅰ期，T1N0M0；Ⅱ期，T2N0M0；Ⅲ期，T1或T2N1M0，T3N0或N1M0；Ⅳa期，T4N0或N1M0；Ⅳb期，任何TN2M0，或任何T任何NM1。T_Tis，原位癌；T1，肿瘤侵犯黏膜或黏膜肌层；T2，肿瘤侵犯到肌层周围结缔组织，但未突破浆膜或侵犯肝脏；T3，肿瘤突破浆膜层（腹膜脏层），或直接侵犯一个邻近脏器（侵犯肝脏深度小于2cm）；T4，肿瘤侵犯肝脏深度大于2cm和/或侵犯2个以上邻近脏器。N0，无区域淋巴结转移；N1，胆囊管、胆总管周围和/或肝门部淋巴结已有转移；N2，胰头十二指肠上后、肝总动脉旁、门静脉后、腹腔动脉旁和/或肠系膜上动脉旁淋巴结转移。M0，无远处转移；M1，已有远处转移。

这两种分期是目前全面衡量病情、确定治疗策略和评估预后的最常用的分期方法。

四、临床表现和诊断

由于GBC缺乏典型的临床表现，早期GBC易被误诊为胆囊结石和慢性胆囊炎。患者一旦出现上腹部包块、腹痛、黄疸等临床症状时，已届晚期。尽管现代医学影像学检查技术已有了长足的进步，但能在术前获得正确诊断的GBC患者仍不足30%，早期GBC的术前确诊率则仅10%～20%。相对早期诊断GBC而言，GBC肝侵犯诊断则相对容易，目前通过超声、CT等影像学检查可使80%～95% GBC伴肝侵犯者在术前获得正确诊断。但是仍有约10%的患者由于受到胆囊本身因素的影响（如原发肿瘤小，或合并胆囊结石，或合并急性胆囊炎等掩盖了原发肿瘤的诊断）而不能做到术前确诊，常误诊为HCC或其他转移癌。现将临床上常用的诊断手段介绍如下。

（一）超声检查

超声检查具有方便、无创、价格低廉、可重复检查等优点，因而成为腹部影像学检查中最常用的手段之一。文献报道常规超声检查对GBC原发病灶术前诊断的准确率为75%～88%，但早期GBC的检出率仅为12.6%。结合GBC的临床病理分期和超声声像特点，可将其分为4型：息肉型、肿块型、厚壁型和弥漫型。GBC主要的超声征象为：胆囊壁增厚，腔内肿块合并结石，淋巴结肿大，肿瘤直接侵犯肝组织，胆管扩张，肝转移，肿瘤腹腔内播散，腹水等。因此，超声检查除了可明确肿物的性质外，还可了解肝脏是否受侵犯和侵犯的范围、肝内胆管是否扩张，有时还可了解肝门有无淋巴结转移，彩色超声检查还可了解门静脉是否受侵犯等。对GBC转移灶的诊断，随转移部位的不同，其诊断正确性不同。Beth等报道，超声对GBC伴淋巴结转移诊断正确性为36%（5/14），肝外胆管侵犯为79%（11/14），腹膜转移为0（0/14）。对肝侵犯的诊断，若病灶大于1cm，诊断准确率超过90%，但对胆囊床局部浸润者，尤其是浸润深度小于2cm者，由于受到胆囊和瘤体本身的影响，诊断的准确率为60%～80%，这显示出常规超声对GBC肝浸润诊断的局限性。

内镜超声可克服体外超声检查受胃肠内气体干扰的缺点，探头直接进入胃或十二指肠，更贴近胆囊，对病灶的观察更细微，可显示胆囊壁的三层结构，有助于鉴别良恶性病变。

超声造影是常规超声的重要补充，有助于提高GBC的诊断率，且对GBC的定性、临床分期及拟定治疗计划具有重要价值。一般GBC组织在注射造影剂后8～17秒开始显影，与肝动脉显影时间很接近，符合恶性肿瘤富动脉血供的特征；16～29秒各病灶增强达峰值，而此时周围肝实质正处于动脉晚期门静脉早期，大量造影剂微泡聚集的GBC癌灶与周围仅少量造影剂微泡聚集的肝实质形成鲜明的对比，从而可准确显示病变范围。另外，各肝转移灶实质期呈明显的“负显影”，肿瘤显示清晰，易于检出。在此期间扫查全肝，可获取更全面的信息，有助于转移灶数目、部位的确认。

（二）CT检查

CT扫描亦是腹部影像学检查中最常用的方法之一。由于受肿瘤大小和周围脏器对比度的影响，CT对GBC的诊断敏感性低，约为50%，对早期GBC的诊断不及超声敏感。采用动态CT扫描（dynamic CT）可明显提高GBC的检出率，有报道灵敏度可高达91%。动态CT扫描是在短时间内静脉注入造影剂，然后定时动态CT扫描，根据肿瘤被造影剂浓染的深浅度变化与周围器官作对比，从而获得早期GBC胆囊壁局部病变的图像，了解肿瘤对胆囊壁浸润的深度。

CT对GBC的诊断价值包括：①CT有较高的软组织分辨率，可清楚显示GBC的原发病灶及肿瘤侵犯范围，对GBC的确诊、分期及治疗方案的制定有重要价值；②增强扫描特别是动态增强扫描可显示胆囊壁的厚度，还能显示出癌组织侵犯胆囊壁的深度，而增厚的胆囊壁密度高于正常囊壁及肝脏，此征象有利于早期GBC的诊断；③CT为目前诊断GBC淋巴结转移较敏感与实用的检查方法，灵敏性明显优于B超；④CT检查不仅可用于GBC的诊断，还可为是否能进行手术治疗提供依据，文献报道CT对GBC手术不可切除的阳性预测率为89%，可切除的预测率为80%；⑤CT检查还可以了解肿瘤侵犯周围组织和转移情况。Ohtina报道，对GBC肝浸润深度小于2cm和大于2cm，CT检测的敏感性分别为65%、100%，阳性预测值分别为77%、100%；对肝转移诊断的敏感性为75%，阳性预测值为100%；对第一组和第二组淋巴结转移诊断的敏感性分别为36%、47%，阳性预测值分别为94%、92%。

（三）磁共振成像（MRI）

MRI能检测出直径小于1cm的肝脏占位性病变，而且能显示出肿瘤的供血血管及转移癌灶与肝内重要血管的关系。GBC肝转移MRI的主要表现为：长T1和长T2，在T1WI呈稍低信号，T2WI呈稍高信号。病灶多为圆形，边界清楚。T2WI时可见病灶周围有一低信号环，称为“靶征”或“牛眼征”。MRI除了可对肝脏病灶作出诊断外，还可行MRCP成像。MRCP不受梗阻部位的限制，是一种无创性的胆管显像技术，可详尽地显示肝内外胆管的全貌、梗阻的部位和范围，且图像比ERCP更清晰，是目前显示肝内外胆管树较理想的影像学检查手段。

（四）血管造影

采用Seldinger技术，通过超选择插管技术可使胆囊动脉显影，从而显示胆囊的血供情况。GBC常见的血管造影异常影像为胆囊动脉扩张、胆囊动脉壁中断和肿瘤区有新生血管或动脉包绕。当出现肝脏浸润时，造影可见肝右动脉有新生血管形成，肝静脉早期淤血和肝右动脉缺损。有学者认为血管造影对判断GBC对肝脏的浸润深度比超声和CT准确，但临床上少用。

（五）超声引导下穿刺活检

临床上应用较少，但对于影像学检查还不能获得诊断的患者（约10%），在超声引导下行细针穿刺活检，可获得病理学诊断。该方法的诊断正确性可达90%～100%。其主要问题在于，穿刺活检可引起肿瘤出血、肿瘤沿穿刺通道转移，而且存在出现假阴性的可能。

五、减少GBC淋巴结转移和肝侵犯的措施

由于GBC高度恶性的生物学行为，早期就可出现淋巴结转移和肝侵犯，要减少淋巴结转移和肝侵犯的发生，关键在于提高GBC的早期诊断率。基于早期GBC的临床特点和目前影像技术对早期GBC的诊断的局限性，要提高GBC的早期诊断率，应注意以下几个方面：

（一）提高GBC易患因素的认识和加强随访

目前认为胆囊结石、慢性胆囊炎、胆囊腺瘤、胆囊腺肌增生症、胰胆管合流异常等病变与GBC的发生密切相关，是GBC发生的易感因素。提高对这些疾病的认识，有助于提高GBC的早期诊断率。

1.胆囊结石　虽然目前无充分证据说明胆囊结石为GBC的癌前病变，但大量研究表明，胆囊结石与GBC的发生密切相关。国外文献报道GBC合并胆囊结石的发生率为70%～90%，国内大宗病例报道为49.7%。胆囊结石患者发生GBC的风险比无结石患者高7倍。Albores等通过病理切片证实胆囊结石可导致胆囊黏膜炎症增生、不典型增生、原位癌等病理改变。所以，有学者认为对胆囊结石患者必须进行随访，除了胆囊结石引起胆绞痛或急性胆囊炎反复发作需作手术切除外，对于无症状的胆囊结石，若有下述情况，也应作胆囊切除：①患者年龄＞50岁；②结石直径＞1cm，充填型结石；③有5年以上的胆囊结石病史；④超声检查发现胆囊壁不规则增厚或合并胆囊息肉样病变者；⑤胆囊无功能，“瓷性胆囊”。

2.胆囊腺瘤　为胆囊息肉样病变中的一种。目前认为胆囊腺瘤为GBC的癌前病变，癌变率为1.5%～36.4%，一旦确诊应及时行手术切除。但是，要在术前明确胆囊腺瘤的诊断是非常困难的，而术前只能依靠超声检查，从检测病变的大小来推测。Koga报道94%的良性息肉直径＜1.0cm，而88%恶性息肉直径＞1.0cm。故对胆囊息肉样病变，直径＞1.0cm，无论是单发还是多发，不管有无症状，均应作胆囊切除；直径＜1.0cm者，也应定期作超声随访。

3.胆囊腺肌增生症　随着对胆囊腺肌增生症病理特点认识的深入，目前认为该病亦是GBC的癌前病变。但是胆囊腺肌增生症较胆囊结石和胆囊息肉少见。Ootani报道在3　197个切除的胆囊标本中检测出279例胆囊腺肌病，并将其分为节段型、基底型和弥漫型。其中188例节段型中有12例（6.4%）发现合并GBC，而其他3　009例非节段型或非腺肌病者的GBC合并率仅为3.1%，提示节段型胆囊腺肌病也是GBC发生的高危因素之一。一旦诊断明确，应及早手术切除。

4.胰胆管合流异常　胰管与胆管汇合异常，导致胰液反流到胆管和胆囊，长期的化学炎症刺激，可诱发胆管肿瘤。Chao等在ERCP检查中发现GBC的患者16%合并胰胆管合流异常，提示这种解剖学上的异常与GBC的发生有关。有人从分子水平研究证实伴胰胆管合流异常的GBC者，K-ras基因的突变率较高，从而证实胰胆管合流异常与GBC发生有关。临床上发现胰胆管合流异常者，应予积极手术处理。

（二）术中诊断

对每一例因胆囊良性病变而作胆囊切除的胆囊标本，不论是开腹胆囊切除还是腹腔镜胆囊切除，术中切除胆囊后应切开胆囊，仔细观察胆囊壁，若发现可疑病变，应作术中冰冻病理检查，以提高早期GBC的诊断率。

六、GBC淋巴结转移和肝侵犯的治疗

由于GBC确诊时大多已为进展期，并伴有肝和区域淋巴结转移，手术切除率仅为10%～20%，预后极差。唯一有希望改善预后的措施为预防性胆囊切除或肝移植。但目前随着肝脏外科手术技巧的进步，围手术期处理的完善，以日本学者为代表的扩大根治性手术的推广，使以往认为不能切除的进展期GBC获得手术切除的机会，并获得可观的5年术后生存率，从而改变以往GBC预后不良的观点，重新引起人们对GBC治疗前景的展望。

（一）GBC手术切除

手术切除是唯一有希望治愈GBC的方法。虽然对存在淋巴结转移和肝侵犯者行GBC扩大根治术仍存在争议，但现在施行GBC扩大根治术的观点已逐渐成为主流。有报道显示对Ⅳ期GBC，R0（手术切缘显微镜下无残留肿瘤细胞）的5年生存率和平均存活天数分别为17.5%和507天；R1（手术切缘肉眼未发现肿瘤残留，但显微镜下发现肿瘤细胞）分别为12.7%和415天，而R2（手术切缘肉眼发现肿瘤残留）分别为0和126天。

1.GBC的扩大根治术　该术式包括肝切除（半肝切除、肝三叶切除）、胰十二指肠切除（pancreaticoduodenectomy，PD）、门静脉切除、扩大区域淋巴结清扫（extended regional lymphnode dissection，ERLND）和其他受侵犯的脏器切除等。扩大根治术中肝切除范围主要由肿瘤浸润的深度决定，通常有以下几种方式：①胆囊肝楔形切除术（wedge resection）：适合于肿瘤局限于胆囊窝，无肝实质浸润和转移的表现；或肝浸润＜1cm者，切除范围是离肿瘤边缘4cm左右；②肝段切除：适用于浸润肝实质且浸润的深度为1～2cm，需把整个肝方叶切除；③半肝切除/肝三叶切除：适用于肿瘤浸润肝实质＞2cm（此时肿瘤极容易沿肝S4、S5段Glisson鞘向肝内播散）或右半肝范围内出现肝内多结节性转移灶者。不论肿瘤侵犯肝实质的深度如何，只要是肿瘤侵犯门静脉，均需行门静脉切除重建。

2.肝胰十二指肠切除（HPD）　即胰十二指肠切除联合肝切除。HPD适应证为：①肿瘤侵犯附近器官，包括肝、十二指肠、胆总管的中下段、胰腺；②胰头后或肝总动脉旁淋巴结转移，此时单纯的淋巴结清扫是不彻底的；③无腹腔广泛播散和肝内广泛转移；④患者年龄＜65岁，一般情况良好者。Nakamura报道11例行HPD的Ⅳ期GBC患者，中位生存期为15个月，最长1例达39个月。Shiral报道17例行HPD的中晚期GBC患者，5年生存率29%，其中治愈性切除者达50%。

3.扩大区域淋巴结清扫（ERLND）　由于GBC淋巴结转移的发生率高，达48%～80%，而且可出现跳跃性转移，局部淋巴结清扫（肝十二指肠韧带）效果不佳，故日本学者主张ERLND。清扫的范围包括N1、N2和N3的淋巴结。当术中确认无淋巴结转移者，无须作ERLND。如术中确认（大体/冰冻切片）淋巴结转移N1或N2者；或肿瘤分期＞pT2者，由于有22%病例发生N3转移，则必须作ERLND。Noie报道32例ERLND联合HPD、PV切除者，5年生存率达76.2%，未行ERLND者均在5年内死亡。Sasaki报道16例Ⅳ期行ERLND＋HPD的GBC患者，5年生存率42.9%。扩大根治术使中晚期GBC患者的预后明显改善，但是由于手术创伤大，术后并发症发生率明显增高，达40%～60%，其中术后肝功能衰竭、胰漏等致命并发症不容忽视。因此，在决定扩大根治性手术前应围绕以下3个方面来综合考虑。

（1）患者的全身情况：包括年龄、营养状况、心肺功能、肝肾功能、有无并发感染及程度等。GBC患者多为老年患者，在行扩大根治术前应排除明显的心肺肝肾功能严重障碍、凝血功能障碍及腹水等。糖尿病、高血压、冠心病和阻塞性肺病是老年人常见疾病，但并不是根治性手术的禁忌证，进行治疗适当纠正后仍可考虑手术。

（2）肿瘤局部病变情况：术前B超、CT、MRI、胸片等提示尚无肝脏广泛转移和远处器官转移、门静脉主干未受明显侵犯和癌栓形成，术中探查证实无肝脏广泛转移和腹腔种植转移者可以考虑行扩大根治术。

（3）外科医生的临床经验与技能：在强调患者全身因素和局部状况对GBC扩大根治术影响的同时，也应高度重视外科医生的临床经验与技能是否能胜任GBC扩大根治术。GBC扩大根治术是一个技术难度高、创伤大的复杂手术，需要医生具有娴熟的技术，很好的耐心，细致地实施手术。在临床上常可遇到一些原本有手术根治机会的患者，因首次手术或治疗原则上的失误，造成难以挽回的结局。

（二）全身化疗

GBC的化疗效果不佳，迄今为止仍缺少系统的研究和行之有效的化疗方案。常用的化疗药物与其他消化道肿瘤化疗药物相似，主要有5-氟脲嘧啶（5-Fu）、阿霉素（ADM）、丝裂霉素（MMC）等。其中以5-Fu为主，联合ADM和MMC者疗效较好。目前GBC较多采用FAM方案，给药最大总剂量为5-Fu 8.0g，ADM 640mg，MMC 80mg。Kajanti等报道用FAM方案的缓解率达31%。Takada等报道一组712例Ⅱ～Ⅳ期GBC手术切除患者的前瞻性随机对照研究，结果表明术后化疗组的5年生存率及无瘤生存率明显高于单纯手术组。近年来应用吉西他滨（健择）、铂类、紫杉醇和四氢叶酸治疗GBC也取得了良好效果。

（三）介入区域性化疗

近年来有报道应用介入区域性化疗治疗GBC。具体方法是首先行选择性腹腔动脉造影，导管进入肝总动脉后，30分钟内持续输注丝裂霉素20mg，以后每隔6周重复一次上述治疗。从第2次起每次丝裂霉素剂量为10～15mg，每个患者至少接受5～7次治疗，总剂量为75～85mg。结果表明高选择性动脉内化疗对肿瘤局限于胆囊壁（NevinⅠ～Ⅲ期）者效果较好，但如果肿瘤侵犯至胆囊壁以外，区域性化疗则难以控制肿瘤的生长。

（四）TACE

自1965年Goldstain首次将TACE应用于肝脏恶性肿瘤治疗以来，TACE已被广泛用于不能切除的HCC的治疗，而且疗效肯定。TACE治疗GBC合并肝转移，文献报道不多。杜继东等报道了32例，化疗药物为丝裂霉素20mg、阿霉素40mg、5-Fu 2.0g，栓塞剂为碘化油10～20ml和明胶海绵颗粒。研究显示，TACE对GBC原发灶的有效率为72%，肝转移灶为59%，其中对多血供型的肝转移灶有效率可达90%。TACE能否改善GBC伴肝转移患者的预后，目前尚未见大宗病例报道。

（五）放射治疗

GBC对放射治疗有一定的敏感性。与单纯化疗相比，放射治疗显示出一定的优势，因此为防止和减少局部复发，欧美学者多主张辅助放疗。

1.外放射治疗　一般认为放射治疗可使黄疸、疼痛等症状获得缓解，在个别病例还可使肿瘤缩小。Kopelson报道，外放射治疗可使92%晚期GBC患者的疼痛和皮肤瘙痒获得缓解。Shimizu报道12例接受外放射治疗的不能切除的晚期GBC患者，只有2例存活11个月，其余10例均在4个月内死亡。目前有关单纯外放射治疗能否改善晚期GBC预后，单纯外放射治疗对晚期GBC的疗效如何，尚有待于大宗病例总结。

2.术中辅助放射治疗（IORT）/术后辅助放射治疗（PORT）　辅助放射治疗可提高GBC患者手术后的生存率。Todoroki报道85例作扩大手术切除的晚期GBC（Ⅳ期）患者，其中37例作IORT，术中待肿瘤切除后，在瘤床给予15～30Gy剂量进行放射治疗，其中19例于术后4～6周再作PORT，每次剂量为1.8～2.0 Gy，总剂量为40Gy。结果发现手术切除联合辅助放射治疗患者的5年生存率为8.9%，而单纯手术切除者则为2.9%，辅助放疗中有2例分别存活了8.5年和9.8年。另一项研究的结果则表明，对28例晚期GBC患者R1切除后行辅助放疗，5年生存率为17.2%，而19例单纯R1切除者，5年生存率为0%。因此作者认为辅助放射治疗可提高晚期GBC患者的生存率，尤其对于行R1切除的患者更为适合。