卵巢上皮癌的侵袭与转移

卵巢恶性肿瘤具有较强的侵袭与转移能力，是导致治疗失败、影响患者生存的主要因素。卵巢恶性肿瘤的病理类型复杂，其中以卵巢上皮癌最为常见，占所有卵巢恶性肿瘤的85%～90%（SEER，2005），而且其转移方式独特，预后极差。本节主要就卵巢上皮癌的转移途径及特点进行介绍。

一、卵巢上皮癌的转移途径及特点

（一）种植转移

种植转移是卵巢上皮癌最常见的转移方式（Güth，2007），肿瘤穿透包膜，广泛种植在盆、腹腔内。种植部位主要有子宫直肠窝、双侧结肠旁沟等盆、腹腔腹膜及盆、腹腔脏器的浆膜面，膈肌也是常见的种植转移部位。根据中国医学科学院肿瘤医院总结1999～2003年初治疗的343例卵巢上皮癌，其中75%以上患者有盆、腹腔内广泛种植转移。导致卵巢上皮癌容易发生种植转移的机制尚不清楚。有假说认为卵巢上皮癌变的部位是卵巢表面的生发上皮，外侧没有类似肠管浆膜的解剖结构覆盖，肿瘤细胞容易脱落，游离的肿瘤细胞随腹腔内液体流动，种植到腹膜及腹腔内器官表面而形成转移灶。临床工作中确实经常见到Ⅰ期卵巢上皮癌就可在腹腔内找到脱落的肿瘤细胞。而腹水引流后腹壁穿刺孔以及手术切口见到肿瘤生长的现象表明，这些脱落的肿瘤细胞具有在种植部位形成肿瘤的能力。Meleka等曾报道左侧卵巢上皮癌发生上腹腔种植转移的概率较右侧卵巢上皮癌低，分别为15%和30%（Meleka，1975）。分析原因可能是腹腔内的肠管系膜等腹膜反折对腹腔的分割及膈肌运动等促使腹腔内液体流动的特点造成的。左侧腹、盆腔被乙状结肠系膜、横结肠系膜等分割成几部分，对液体的流动有一定的阻碍作用，而右侧腹腔的液体流动相对通畅，所以右上腹的种植转移更常见。这一现象支持上述假说的合理性。

另外有学者提出“多源性癌”的假说（Julian，1974）。该假说认为卵巢的生发上皮与腹膜及腹腔内器官表面的浆膜层均来源于胚胎的苗勒管上皮，可能在致癌因素的作用下都发生癌变，即卵巢上皮癌与腹腔内的癌灶为多源性癌，而非通过转移形成。支持这一假说的证据之一是原发腹膜癌与卵巢上皮癌在临床上具有非常相似的生物学行为和预后。

卵巢上皮癌种植灶的生长方式存在一定差异。多数种植灶向腹腔内生长，呈粟粒样散布于腹膜表面。这样的肿瘤在手术中容易剥除而实现满意减瘤。有些种植灶则在种植的部位向器官深部浸润生长，临床上常见子宫直肠窝的种植灶向深部浸润，累及盆底结缔组织，有少部分患者甚至可以穿透子宫直肠窝，向阴道内生长。此外，肠管表面的种植灶也可以向肠腔侧发展，累及肠管的黏膜层。这样的病例若达到满意减瘤的标准需要切除或部分切除受累器官。造成这种差异的原因可能由于肿瘤本身的侵袭性不同，侵袭性强者，肿瘤易于浸润到器官实质，这类患者的预后更差。导致肿瘤的这种生长方式差异的分子机制有待进一步研究。

（二）淋巴转移

卵巢的淋巴引流途径既可向上伴随卵巢血管进入腹主动脉旁淋巴结（右侧）或左肾门区淋巴结（左侧），也可向下自卵巢门引出的淋巴管经阔韧带进入闭孔淋巴结群，并与髂外、髂内淋巴结之间有交叉吻合支，另外还有副支引流沿圆韧带至髂外末端和腹股沟淋巴结（Plentl，1971）。肿瘤细胞可沿这些途径发生淋巴结转移。

1.淋巴结转移率　随着影像学检查技术的发展、手术技术的进步，以及尸检结果的相继报道，越来越多的证据表明淋巴转移是卵巢上皮癌常见的转移方式。早期和晚期卵巢上皮癌的淋巴结转移率分别为4%～25%和55%～75%（Di Re，2000），总的淋巴转移率为50%～60%，而且淋巴受累情况与预后相关。因此，国际妇产科联盟（FIGO）在1986年将淋巴结转移情况纳入卵巢上皮癌的分期标准。

影响淋巴结转移的因素包括肿瘤的分期、组织学分级、病理类型等。分期越晚、组织学分级越差，越容易发生淋巴结转移（表15-3，表15-4）。就病理类型而言，浆液性癌的淋巴结转移率较高（表15-5）。

表15-3　不同分期的卵巢上皮癌淋巴结转移率

表15-4　不同组织学分级的卵巢上皮癌淋巴结转移率

表15-5　不同病理类型的卵巢上皮癌淋巴结转移率

2.淋巴结转移的部位　从前述卵巢的淋巴引流途径可以推测，腹主动脉旁及盆腔淋巴结的转移均可发生，而且腹主动脉旁淋巴结转移的概率可能比盆腔淋巴结更高。近些年的研究结果证实了这一推测。1996～2000年，有116例Ⅲc～Ⅳ期卵巢上皮癌患者在Mayo Clinic接受了盆腔淋巴结切除术（110例）和/或腹主动脉旁淋巴结切除术（100例）（Pereira，2007）。病理结果显示，各组淋巴结阳性率以腹主动脉旁淋巴结组阳性率最高，为84%（84/100），其他淋巴结组的转移率相对较低（表15-6）。该研究中总计切除了2　705枚盆腔淋巴结，其中阳性者占16%（422枚），这一比例明显低于腹主动脉旁淋巴结（35%，456/1　313）（P＜0.001）。此外，该研究还指出阳性和阴性淋巴结的大小没有明显差异（1.8cm对1.6cm），大约50%肉眼外观正常的淋巴结存在转移。

Takeshima等（Takeshima，2005）对208例接受了全面分期手术及盆腔、腹主动脉旁淋巴结切除的原发卵巢上皮癌进行了回顾性分析，结果表明淋巴结转移的部位与卵巢上皮癌的病理类型有关。淋巴结受累数目≤3的浆液性腺癌患者中，阳性淋巴结数目共22枚，其中腹主动脉旁淋巴结占86.4%（19/22）。而11例非浆液性腺癌中的这一比例仅为53.8%（7/13，P＜0.05），差异明显。该结果提示浆液性腺癌腹主动脉旁淋巴结以及肠系膜上动脉水平的淋巴结是早期淋巴结转移的主要位置，而非浆液性癌发生盆腔淋巴结转移的可能与腹主动脉旁淋巴结相近。

表15-6　各组盆腔淋巴结的转移率

晚期患者肿瘤可进一步沿淋巴转移至纵隔及锁骨上淋巴结。中国医学科学院肿瘤医院总结1999～2003年初诊的46例Ⅳ期卵巢上皮癌中，有锁骨上（12例）或腋下（2例）淋巴结转移者共14例，即在Ⅳ期患者中的发生率约30%。

3.淋巴结切除对预后的影响　在明确了卵巢上皮癌患者具有较高的淋巴结转移率的同时，更多的研究开始探讨适当的淋巴结切除方式及其对预后的影响。但由于多数晚期卵巢上皮癌患者存在广泛的腹、盆腔种植转移，并导致局部解剖结构明显改变，一方面使手术难度增大、时间延长，另一方面患者难以承受如此大的手术创伤，术后发生并发症的风险升高。因此，直到近年，对不同淋巴结切除方式在卵巢上皮癌治疗中的意义仍未得到十分明确的结论。

一项发表在2005年的JNCI上的大样本随机分组研究中（Panici，2005），将427例获得满意减瘤（残存肿瘤＜1cm）的Ⅲb～Ⅳ期卵巢上皮癌患者随机分为2组，一组（A组：n＝216）接受系统盆腔及腹主动脉旁淋巴结切除，另一组（B组：n＝211）仅切除肿大的淋巴结（直径≥1cm），术后的化疗原则相同。两组总计切除盆腔及腹主动脉旁淋巴结的中位数分别是51.5枚和4枚，淋巴结的阳性率分别是70%和42%（P＜0.001）。中位随访68.4个月的结果表明，A组的无进展生存（progression-free survival，PFS）数据优于B组：5年PFS分别是31.2%和21.6%；中位PFS分别是29.4和22.4个月。但是两组总生存期无明显差异（5年总生存率：48.5%和47%；中位生存期：58.7和56.3个月）。另一方面，与B组相比，A组手术时间明显延长，失血量增加，术中输血率升高，术后淋巴囊肿的发生率更高。由此，研究者指出对于满意减瘤的晚期卵巢上皮癌仅切除肿大淋巴结即可。

Chan等（Chan，2007）回顾性分析了1988～2001年来自美国SEER（Surveillance Epidemiology and End Results）项目的数据。该资料中包含13　918例Ⅲ～Ⅳ期卵巢上皮癌，其中4　260例（30.6%）实行了淋巴结切除术，切除淋巴结数目的中位值是6个。在所有患者中，淋巴结切除的范围与5年疾病生存率相关，淋巴结切除的数目为0、1、2～5、6～10、11～20和＞20枚时，患者的5年疾病生存率分别是26.1%、35.2%、42.6%、48.4%、47.5%和47.8%（P＜0.001）。对于Ⅲc期有淋巴结转移者而言，这一相关性同样存在：淋巴结切除的数目为1、2～5、6～10、11～20和＞20枚时，5年疾病生存率分别是36.9%、45.0%、47.8%、48.7%和51.1%（P＜0.05）。多因素分析表明，除了年龄、分期和病理分级外，淋巴结切除的范围和阳性淋巴结的数目也是独立的预后因素。

上述两个大宗报道的结果仍然不尽一致。卵巢上皮癌的淋巴结转移率较高，切除是必要的，但淋巴结切除的方式和程度仍存争论。这些问题都需要进一步探讨，也许淋巴结切除的适当方式需要个体化的确定。

（三）血行转移

卵巢上皮癌可通过血行播散至肝、肺、脾、骨、脑等。中国医学科学院肿瘤医院总结初治343例卵巢上皮癌中Ⅳ期患者46例，占13.4%。这些有远处转移的患者中，恶性胸水17例，锁骨上或腋下淋巴结转移14例，肝脏转移9例，脾转移4例，肺转移2例，脐和腹壁转移2例，其中多脏器转移4例。

随着手术和化疗的进步，卵巢上皮癌患者的生存时间得以延长，血行播散导致远处转移的发生率逐渐增高，成为导致患者死亡的主要原因之一。肝、肺、胸膜、脑等是常见的远处转移器官，多数患者为多发转移。表15-7总结了不同器官远处转移的发生率（包括初诊和复发的患者，即在卵巢癌患者整个患病过程中远处转移的发生率）。Cormio等和Dauplat等的研究对Ⅲ～Ⅳ期卵巢癌进行了回顾性病例分析，其报道的转移率明显低于另外两项尸检研究的结果（Cormio，2003；Dauplat，1987；Reed，2000；Güth，2007）。这提示在临床诊治过程中可能有相当一部分远处转移因为缺乏症状或被其他明显的转移灶掩盖而忽视。发生远处转移的高危因素包括初次手术时有恶性腹水、腹腔内多发种植灶、腹部大的转移瘤和腹膜后淋巴结受累（Dauplat，1987）。

发生远处转移后，治疗多以全身化疗为主，有手术切除可能者可以考虑切除。但是脑转移比较特殊，因为血脑屏障的存在，化疗难以取得较好的疗效。从初诊到发生脑转移的中位时间大约在2年，Cohen等和Pectasides等的报道分别为1.84年和15.9个月（Cohen，2004；Pectasides，2005），也有报道脑转移在初诊后46个月左右发生（Kolomainen，2002）。这些研究的结果一致表明，脑转移患者其治疗方式是影响患者生存的因素，放疗联合手术或化疗优于单纯放疗或单纯手术。

表15-7　卵巢上皮癌不同器官远处转移的发生率

（四）局部蔓延

局部蔓延生长是多数恶性肿瘤的共同点之一。在解剖结构上，卵巢属于腹膜内器官，与输卵管相邻，因此卵巢癌通过局部蔓延而累及输卵管，并可沿输卵管进一步侵及子宫及盆腔其他组织。

二、卵巢上皮癌转移相关的分子和遗传机制

与其他恶性肿瘤一样，卵巢上皮癌的侵袭和转移机制一直是卵巢上皮癌研究的重点之一，为制定防治转移的策略提供依据。

目前认为，肿瘤的侵袭与转移主要经历以下几个阶段：细胞外基质及基底膜的降解，肿瘤细胞在血液、淋巴液等体液中的游走运动，肿瘤在非原发部位的再生长和肿瘤血管形成。很多参与这些过程的基因都被列为研究对象。例如基质金属蛋白酶家族、纤溶酶原激活系统、表皮生长因子及其受体家族、血管内皮生长因子（VEGF）等，都被认为可能与卵巢上皮癌的侵袭与转移相关。

随着基因组学和蛋白组学的发展及芯片等实验技术的不断完善，在整个基因组或蛋白组的水平比较原发灶与转移灶基因表达的差异，成为寻找转移相关基因的一个有效策略。这一策略已在乳腺癌的研究中取得了初步的成功。2007年美国食品与药品管理局批准了一项含有70个基因的cDNA芯片检查，用于预测淋巴结阴性乳腺癌的转移风险。该检查结果提示为低危的患者5年和10年无转移生存的概率分别为95%和90%，这类患者术后可不用化疗。相反，提示为高危的患者5年和10年内出现复发的概率分别为23%和29%（Vant Veer，2002；Van de Vijver，2002），提示这类患者可能需要术后辅助化疗。

在卵巢上皮癌的治疗中同样存在类似的问题有待解决，但是相关研究结果较少。Bignotti等采用寡核苷酸芯片的方法检测卵巢浆液性腺癌的卵巢原发灶（14例）和大网膜转移灶（17例）之间基因表达谱的差异（Bignotti，2007）。在转移灶过度表达的120个基因中鉴定出一系列可能预测侵袭与转移的基因，包括纤溶酶原活化因子、基质金属蛋白酶、胶原蛋白、肝素、透明质酸酶、胰岛素样生长因子受体（IGFR）、VEGF受体、内皮素A受体、成纤维生长因子受体（FGFR）、血小板反应素1和2（thrombospondin）、整合素A和B、基质细胞衍生因子1（CXCL12）。在转移灶中下调的基因有hepsin和testisin。这些基因预测肿瘤转移的能力和准确性还有待评价。转移相关基因的确定将为发展新的表型特异性诊断策略和指导卵巢上皮癌的个体化治疗奠定基础。