“变”与“促变”

1.5　“变”与“促变”——肝癌临床研究的19年

汤钊猷：上海医科大学学报（人文社会科学），1987，（1）：4～8

我和我们研究室的同事从事肝癌临床研究已经19年了，其间，无论在肝癌的发现、诊断或治疗上都发生了极其深刻的变化。过去是“山重水复疑无路”，如今是“柳暗花明又一村”。肝癌研究的各个领域都充满了希望，临床研究比过去任何时候都更加生机勃勃。1958～1967年我院进行肝癌手术73例，其5年生存率仅4.5%，过去认为肝癌系“不治之癌”，确无虚假。1966～1977年手术200例，5年生存率提高到10.9%，似乎有所前进，但并不令人鼓舞。1978～1986年手术病人跃增至512例，总的5年生存率竟达31.1%。须知，所谓手术不单指切除，也包括探查未能切除者在内，因此，这个数字确乃古今中外所罕见。至今，我们已有59例生存5年以上的肝癌病人，而1971年一位外国学者（Curutchet）收集1905～1970年世界上45位作者的材料，只有45例生存5年以上者，即65年间平均每年不到1人。如今，肝癌病人治疗后，有重返球场、重执教鞭的，有恢复较重体力劳动的，甚至有结婚生儿育女的。不治之症正在逐步“变”为部分可治之症。我们这19年的工作，概括起来是四个字：“识变”与“促变”，即：认识到肝癌的现状是可以变的，在认识到这个变化的基础上增强我们的信心，从而投身到“促变”的实践中，在“促变”中挽救更多的肝癌病人，并从中得到鼓舞与教益。

“不变”是相对的、暂时的，“变”是绝对的、永无止境的

“变”的事实　肝癌的现代科学研究已有一百年历史，而最初的大半个世纪，似乎像石板一样，纹丝不动，几十年的记载都证明肝癌是“最难诊断”的“不治之症”。这段时期可以称之为“黑暗时期”。这个“不变”尽管延续了漫长岁月，但毕竟是暂时的。近二三十年间就肝癌研究的宏观而言，“病因研究有所更新，诊断有所突破，治疗有所提高，基础研究有所深入，而且全面防治在望”。过去认为饮酒、营养不良、肝吸虫感染等病因因素已被乙型肝炎感染、黄曲霉毒素等化学物污染和饮水污染等因素所取代。过去最难诊断的肝癌变为较易诊断的癌症，过去的绝症如今只要早期切除就有治愈可能，肝癌基础研究从进展甚微变为世界范围的热门领域，昔日的癌症堡垒如今已有可能同时开展较有效的一级、二级和三级预防（即病因预防、早诊早治和临床治疗）。就肝癌诊断而言，竟出现了戏剧性的变化：昔日最难诊断的癌症一跃而为较易诊断的病症，只要验一滴血，即可能作出颇为正确的诊断。这在其他癌症中还很少见到。短短的几十年，肝癌由“死后诊断”，经“临床诊断”，提高到目前的“亚临床诊断”阶段。现在已可能在肝癌症状与体征出现前一年甚至更早预报肝癌的存在。不仅定性诊断上有如此的提高，在定位诊断上也有了显著的变化：过去，病人感到不适，肝癌已有拳头大，但定位办法往往还“看”不出来；如今，对小至1～2厘米的肝癌亦已可能作出相当准确的定位。就诊断的手段而言，过去多用侵入性诊断方法（如肝穿刺、腹腔镜），而现在，非侵入性诊断手段（如超声显像、X线断层摄影等）已逐步成为主要手段。诊断水平的突破，使肝癌的临床研究从70年代起进入到一个崭新的阶段——“亚临床期的研究阶段”。它可以当之无愧地被称作肝癌临床研究的新里程碑。由于诊断上的戏剧性“变化”，引起了一系列连锁性“变化”，最终导致上述那个使人兴奋不已的5年生存率的显著提高。下面，再以数字来反映这一连锁“变化”：在1958～1967年、1968～1977年和1978～1986年的3个阶段中，由于诊断水平的变化，使小于5厘米的小肝癌在全组中的比例由1.4%、12.5%增至18.2%；由于小肝癌比例的增多，使肝癌治疗最有效的手段——“切除”有了用武之地，“切除”在全组中所占比例由32.9%增至54.9%；由于肝癌较小，根治性切除的比例也由最初的12.5%变为44.8%，切除的手术死亡率则由12.5%、14.8%，降至2.8%。同样，由于诊断上的突破，使肝癌早治成为可能，从而成为全组5年生存率提高的最主要因素。因此，“变”是永无止境的，认识到此点，可以增强攻克肝癌的信心。

“变”的条件　肝癌诊断上的变化及其连锁反应导致的肝癌临床病期、治疗和预后等格局的变化，是以一定条件为前提的。这些条件可归纳为：新技术、新实践与新观念。诊断的突破源自于甲胎蛋白的发现。尽管1956年即已发现甲胎蛋白，但到1964年才与肝癌挂钩，至于早期发现的突破，则是从70年代才开始。甲胎蛋白至今仍被公认为各种肿瘤标记中最优者，成为从事其他实体瘤研究人员的“和氏之璧”，因为一旦在其他实体瘤也同样找到相应的标记，它们的临床格局也将产生质的飞跃。因此，甲胎蛋白的发现，是导致肿瘤标记研究持久热的主要根源。由此可见基础研究对临床研究的重要意义，没有基础研究的这一发现，就没有肝癌诊断的突破。但是，单有新技术的出现，单有基础研究的努力，还不等于就能实现这一飞跃，还必须有临床的“新实践”。如果不把这项新技术用于普查，诊断的飞跃仍无法实现。而这新实践的基础，是改变医生“等病人”的传统观念为医生“找病人”的“新观念”。当然，有了这一“新观念”也还不等于就能达到目标。1973年，国外在非洲用甲胎蛋白普查自然人群，就未能得出甲胎蛋白有早期诊断肝癌价值的结论。我国进行了较为细致的、较为科学的、持之以恒的新实践，终于证明了甲胎蛋白的早诊价值，实现了向亚临床肝癌的飞跃。所谓较细致、较科学的实践，是既使用不够敏感的琼脂扩散法和对流免疫电泳法来测甲胎蛋白，又使用较敏感的被动反向血凝法和放射免疫自显影法；不仅进行细致的测定，又进行严密的随访，尤其是手术验证，终于使甲胎蛋白对肝癌的早期诊断标准由过去的500纳克/毫升，提早到200纳克/毫升的水平。美国尽管在“新技术”条件方面胜于我国，但因缺乏“新实践”与“新观念”，从而在小肝癌的研究上落后于我国达10年之久。

“变”的规律　1982年我曾在《医学与哲学》杂志发表了一篇《试论早期肝癌研究之道》的文章，文内的小标题事实上反映了肝癌临床研究“变”的规律。它们是：肝癌预后的“好”与“坏”；肝癌发现的“等”与“找”；肝癌诊断的“难”与“易”；肝癌治疗的“是”与“非”；肝癌病程的“长”与“短”；肝癌发生中心的“多”与“少”；肝癌概念的“新”与“旧”；肝癌前途的“明”与“暗”。一言以蔽之，事物总是不断地向其对立（反面）方向转化（变化）。当人们都在谈论“肝癌是多中心发生”的时候，我们却在长期小肝癌的研究中看到另一个现象：手术时多数病人肿瘤只有一个，切除后不少不再复发，说明“多中心发生”固然存在，但“单中心发生”也不在少数，只是随着肿瘤的增大才发生播散形成多个。然而多中心论是根据近百年临床、病理与实验性肝癌的无数事实提出的，我们仅从临床角度提出“单中心发生论”尚不够有说服力。但一些最新的科学研究利用肝癌与乙型肝炎病毒有密切联系这一点，证明肝内不同的癌结节均源出于同一细胞，这就给单中心发生论提供了强有力的支持，这个肝癌发生的“多”与“少”，事实上导致了对肝癌的治疗采取“消极悲观”抑或“积极主动”的两种不同的态度。历史上无数事实一再证明，人类的进步恰恰是在新的条件下改变或修正了过去认为不可动摇的“原则”而取得的，但如果认为单中心发生是“绝对的”，则又可能犯新的错误。

肝癌研究中“促变”是可能的

“促变”的目标　事物总是不断地在“变”，在一定的条件下，促进事物这种本来的变化进程是可能的，但“促变”不可能超越事物本身的变化规律。例如，“人总是要死的”，我们无法达到“永生”，但却可能通过“促变”，使人长寿一些。医学的最终目标，事实上只是做“促变”工作，使人生存得长一些、好一些。一百年后，肝癌还是要死人的，但通过“促变”使肝癌病人死得少一些、晚一些，这是可能的。我们19年来的肝癌研究工作之一是“识变”，二是“促变”，而“识变”的目的是“促变”，其总目标是促进肝癌的治疗由“难”向“易”的转变。既然肝癌的诊断已实现了由“难”向“较易”的转变，那么治疗上的这一转变就应该是可能的。过去，病人是“活的进来，死的出去”；现在，大多数“活着出去”了。这就表明，我们在肝癌治疗上的“促变”工作已经取得了可喜的成果，国际上的反应也颇为强烈。

“促变”的途径　过去19年和未来的5～10年内，我们在肝癌治疗由“难”向“易”转化的“促变”工作可归结为四条途径：“早期治疗”、“积极治疗”、“综合治疗”和“特异治疗”。

“早期治疗”：肝癌“难”治的最根本原因是一旦病人感到不适而就医，大多为时已晚，肿瘤已有拳头大，难以切除，即使切除亦难以根治。为此“促变”的首要目标是早期治疗。由于早期诊断的突破，早期治疗就有了可能。然而实现了早期诊断不等于已实现了早期有效的治疗。“早治”的核心一是有效，二是早期。如早期仅使用药物治疗，则仍达不到“有效”的目的，因即使为小肝癌（通常指直径小于5厘米），其5年生存率仅12.2%，而使用手术切除，则5年生存率达67.8%。切除的关键又在于“更早期”，因肿瘤越小，切除后的5年生存率越高；＜2厘米者达82.5%，2.1～3.0厘米者66.8%，3.1～4.0厘米者68.1%，4.1～5.0厘米者39.5%，而＞5厘米者仅20.2%（图1.5-1）。说明同样是手术切除，疗效的好坏在于早晚。为此“早期治疗”的实质是在肿瘤长至4～5厘米大小以前作手术切除。既然切除最有效，我们在早治的“促变”工作中就抓住如何提高切除率和降低手术死亡率这个具体目标，而实现这个目标的障碍是88.2%的小肝癌均伴有肝硬化，从而难以耐受自50年代建立起并奉为肝外科原则的肝叶切除或规则性切除。如按老原则办事，其结果或者冒极高手术死亡率的风险，或者使病人失去切除的机会。然而实践是检验真理的标准，对位于右叶的小肝癌又有肝硬化者，采用局部切除代替传统的规则性切除，手术死亡率仅1.9%（大肝癌达8.2%），5年生存率达67.8%。说明在新的条件下（肿瘤小），对大肝癌而言不正确的做法（局部切除）变成了小肝癌治疗的正确原则。肝外科的历史也从早年采用局部切除开始，经规则性切除阶段，又在新的条件下（早期）回到局部切除——在“否定的否定”中不断提高。1968～1977年小肝癌中只有72.0%作切除，总的小肝癌5年生存率仅36.0%；而1978～1986年的小肝癌中94.6%获切除，使总的小肝癌5年生存率提高了1倍，达67.9%。我们通过“变”晚期治疗为早期治疗，达到了事半功倍之效，因为在666例大肝癌的手术中，仅获得29例5年生存者，而在119例小肝癌手术中，却得到30例5年生存者。小肝癌研究这一成果获得了美国（纽约）癌症研究所颁的金牌奖和国家科学技术进步奖一等奖。

图1.5-1　手术切除直径1厘米的小肝癌

“积极治疗”：“促变”并不因已取得的重大进展而到顶。在早期治疗中我们又遇到切除后复发与转移的问题。即使小肝癌切除后，5年复发率仍达40%。一些从事肝癌普查早治工作的单位在这个问题面前退下阵来，认为“肝癌即使早期切除最终仍死于复发”。历来的概念是术后癌复发或转移乃手术禁忌。我们反其道而行之，即复发与转移者行再手术，结果使小肝癌切除后5年生存率又提高了一步，而且发现再手术不仅有效地延长了病人生命，而且可能给病人带来第二次根治的希望（图1.5-2）。有的病人第一次术后3年就复发，而第二次手术后8年仍未再复发。但目前再手术之可取并未否定过去“复发乃手术禁忌”的结论，因为过去只有临床表现的（晚期）复发与转移，现在指无临床表现的“亚临床期转移与复发”，条件变了。再手术的“是”与“非”这个一字之差，导致5年生存率提高20%，这是目前使用其他任何方法（包括化疗、免疫或中药治疗）所无法达到的。

图1.5-2　小肝癌切除后3年肺转移，肺转移灶切除后25年未再复发

“综合治疗”：尽管开展普查或高危人群监测，但每天就诊的大多数病人仍为有症状的大肝癌，既然小肝癌易切，大肝癌难切，那么能否“变”大肝癌为小肝癌呢？在特效疗法问世以前，这种“变”有无成功的希望呢？“变”就是“变法”、“改革”，不改变传统的做法就没有成功的希望。我们采用“老法新用”、“老法合用”和“开展新法”的方针，即一方面将沿用已久的办法如肝动脉插管化疗、肝动脉结扎等加以改进；一方面开展新法，如用-196℃的液氮冷冻、高功率激光气化、栓塞治疗等。另一方面把这些新老方法进行“二联”、“三联”甚或“四联”的合用和前后序贯应用，结果意想不到地看到很多大肝癌缩小了。这个现象，我们采用裸鼠人肝癌模型进行试验得到了证实，即“三联”优于“二联”，“二联”优于“单用”；不仅有量变，而且有质变，单用的无一能使肿瘤消失，二联的亦只能提高抑制率，而三联的却出现了肿瘤完全消失。我们只是改变了对老的方法的使用，却达到了变无效为有效、变低效为高效的目的。按过去的做法，至此人们已心满意足，病人生命得以延长，然而病人最终仍死于癌症。是否可能变大肝癌的“不治”为“可治”呢？我们试用了二步切除，即第一步采用上述老法（传统称为姑息性外科）使肿瘤缩小，然后第二步加以切除，这同样是书本上所没有的。经过实践与随访，证明此法可取（图1.5-3）。采用姑息性外科，1958～1967年间无1年生存率，而1968～1977年虽然1年生存率提高到32.3%，但3年生存率仅1.8%，而无5年生存率，说明姑息性外科只能延长生命而不能根治。但1978～1986年间由于姑息性外科的“变法”加上“序贯切除”的配合，竟出现了16.1%的5年生存率。我们终于通过综合治疗与序贯切除使部分“不治”的大肝癌变为“可治”，使部分无根治希望的大肝癌变为有根治希望者，从而在大肝癌治疗上也出现了曙光。既重视局部，又重视整体；既注重单科深入发展，又强调多科的相互渗透与配合，将是最近的将来的一个趋势。

“特异治疗”：过去赖以提高疗效的法宝——“早期、积极与综合”尽管尚有发展余地，但要有大幅度的突破，还要寻找特异治疗，才可指望有质的飞跃。特异治疗指对肿瘤有杀伤而对机体损害较小，这就是为什么近5年来我们把“促变”的具体目标又扩大到“导向治疗”上来。这是世界上刚兴起的热门领域，如同军事上战略导弹一样，既有重要战略意义又是难度很大的课题。作为临床研究部门有无涉足这个领域的可能？我们的信条是：“难”可“变”为“易”，“外行”同样可“变”为“内行”。5年过去了，我们初步实现了这个目标，使用放射性核素标记的酸性铁蛋白抗体治疗了20位病人，使其中5人获得二步切除（图1.5-4）。二步切除率高于老的综合姑息外科治疗，它不仅给更多大肝癌患者带来根治希望，且可能是使整个肝癌疗效进一步提高的关键之一。

图1.5-3　大肝癌经综合治疗缩小后切除，病人长期生存

图1.5-4　经导向综合治疗，肝癌明显缩小后再切除，病人长期生存

“促变”的条件　总结过去19年肝癌治疗上的“促变”工作，有3个条件是必需的：一是通过实践了解事物本来的规律；二是信息，即间接实践；三是辩证思维，尤其是“否定之否定”。我们通过千例以上的临床实践，终于定出了在目前阶段肝癌治疗“促变”的对象——早、中期肝功能代偿的肝癌。其次我们掌握了世界肝癌治疗的最新动向，力求用最新的理论与技术作为“促变”的手段。例如一种造影用的油剂Lipiodol注入肝动脉后可较多较久地潴留于血管较丰富的肿瘤结节中，达到阻断肿瘤血供的目的，我们使用放射性碘取代此碘油中的碘，使这个疗法不单属栓塞治疗，而且又带有导向治疗性质，这种疗法世界上仅日本刚有报道。除“促变”对象明确，手段先进外，辩证思维更为重要。世间一切事物都是在“否定之否定”中前进，它是一种螺旋式的上升。以肝癌的放射治疗为例：最早认为放射对肝癌不敏感；1956年以后一些报道肯定了放射的效果，否定“变”为肯定；然而最初采用的全肝照射不久因出现一系列弊病而被局部照射所取代，它否定了全肝照射；其后又发现局部照射因偶遗漏癌灶而失败，于是移动条又以新的全肝照射否定了局部照射。目前由于手术探查以及高效定位诊断方法的应用，在明确标记指引下的局部照射又重新抬头；此外，过去每天照射的习惯又受到一天照2～3次的每日分段放疗的冲击，这种方法可以不增加放疗的不良反应而增加化疗同时使用的可能性。放疗就是这样走向新的高度。“放疗的变革”以及“导向治疗的开展”又使二步切除率由低逐渐“变”高，从而使原先无根治希望转化为有根治希望者的比例由少逐渐“变”多。反之，在任何环节上坚持形而上学的静止的观点，停止在一个水平上，则整个“促变”工作也将停滞不前。

攻克肝癌仍是任重道远，但曙光在望。一级、二级与三级预防三管齐下，胜利一定会到来的。