动物实验与医学研究和发展

3.3　实验动物、动物实验与医学研究和发展

汤钊猷：上海实验动物科学，1997，17：1～2

我是外科医生，由于参与和承担一些科研任务，在我大学毕业不久即与实验动物和动物实验打交道，至今整整40年，现在指导研究生，仍然离不开实验动物和动物实验。通过动物实验，我们提高了临床疗效、培养了人才、获得一些成果，并保持了我国肝癌研究的国际地位。我不是专门搞实验动物和动物实验的，因此不打算也不可能从理论上和历史的角度探讨编辑部给我的“实验动物、动物实验与医学研究和发展”这个大题目，而仅想通过个人的有限经历谈谈个人的点滴体会。

动物实验与血管外科的发展

记得1957年我毕业后3年，即参加由崔之义、冯有贤教授领导的血管外科研究。为了研究真丝人造血管，我们先后进行了几百次狗的动物实验，终于证明我国独创的真丝人造血管有其特点。与人造纤维血管相比，尽管其纤维强度不如后者，但由于它与新生的血管内膜和外膜间黏合较紧，因此达到同样耐久的结果。在“文革”期间，我们解剖一条老死的狗，发现10年前移植的真丝人造血管仍然通畅。真丝人造血管为数以百计的病人解除了病痛，并在国际外科大会上获得好评。在这项研究中，实验动物——狗和狗的动物实验立了大功。

动物实验与显微血管外科的发展

1962年国际上刚出现显微血管外科，我们也紧紧跟上，土法上马，用改装的解剖显微镜，在兔血管进行手术显微镜下的血管吻合。又是数以百计的兔子的动物实验，其结果从1964年起在杂志上陆续发表。兔的动物实验又一次转化为临床疗效——1964年发表了上臂完全离断再植成功，1965年取得拇指完全离断再植成功，1966年世界上首例足趾游离移植再造拇指的成功，就是显微血管外科技术与手外科、骨科结合的结果。实验动物——兔和兔的动物实验又立下不可磨灭的功劳。

裸鼠人肝癌模型的建立与肝癌研究

1968年我离开从事10年的血管外科，转到肝癌研究上来。但由于“文革”，动物实验也停了10年。党的十一届三中全会使春天回到大地，我的第一个研究生做的课题还是“实验动物与动物实验”。这回不再是狗和兔子，而是大鼠和小鼠。要研究肝癌就得有模型，我们从科学院引进了由亚硝胺诱发的大鼠肝癌移植模型。但鼠肝癌毕竟不完全等同于人肝癌。要移植人的肝癌到鼠身上而不被排斥，需要先天性免疫缺陷的裸鼠。1979年我到美国去接受“早治早愈”金牌奖，同时带回了两样可能是我国医学界最早引进的微电脑（Apple II plus）和裸小鼠。那时对裸小鼠的饲养和繁殖国内还没有经验，我们只好和病理教研室同仁一起摸索。裸鼠饲养需要SPF的条件，我们好不容易建立起裸鼠室，终于建成裸鼠人肝癌模型，并于1982年发表相关文章，是国内最早建成的裸鼠人肝癌移植模型，获得卫生部科技进步二等奖（图3.3-1，图3.3-2）。

1983年国家“六五”攻关开始，我们的“肝癌阳性扫描与导向治疗”课题中标。现在分析中标的原因：一是选题新，导向研究是当时国际的一个前沿课题；二是我们有裸鼠模型，有完成目标的条件。我们顺利地在裸鼠人肝癌模型进行了阳性显像和导向治疗的实验研究（图3.3-3）。由于课题完成较好，又连续获得“七五”和“八五”攻关中标。我们的实验室也因此得以逐步装备。通过数以千计的裸鼠人肝癌模型的实验，终于又给上百位不能切除的肝癌病人带来好处。这些病人经导向综合治疗后，其中1/3因肿瘤明显缩小而获得二期切除，有的病人至今已健在10年以上（图3.3-4）。1991年，我们的“不能切除肝癌的缩小后切除”课题获国家科技进步三等奖（图3.3-5），导向治疗起了重要作用，而裸鼠人肝癌模型对导向研究又起重要作用。在此期间，我们还曾建立起裸大鼠人肝癌模型，以供外科研究之用；我们还曾引进scid鼠，探索在scid鼠重建人的免疫系统以制备人源单抗。

图3.3-1　裸鼠人肝癌模型

图3.3-2　国内最早报道裸鼠人肝癌移植模型的研究

图3.3-3　用裸鼠人肝癌模型作导向研究

高转移人肝癌裸鼠模型的建立与肝癌转移研究

图3.3-4　导向综合治疗使肝癌明显缩小

图3.3-5　缩小后切除获国家科技进步奖

进入20世纪90年代，我们深感无论小肝癌切除、大肝癌切除或缩小后切除，都遇到肿瘤复发的问题。于是决定研究所的今后研究方向改为“肝癌复发转移的研究”，这是比以前的研究更为困难的课题。第一个问题还是模型。尽管15年前已建立了裸鼠人肝癌模型，但奇怪的是在病人身上转移的肝癌，移植到裸鼠后就再也不转移了。我的一位博士生根据“种子与土壤”的学说，将病人肝癌手术标本的完整组织接种到裸鼠的肝内，终于在30位病人标本接种的基础上获得一株成功。这株裸鼠人肝癌高转移模型至今已传代35代，仍保持其肝内、肺部和淋巴结高转移的特性（图3.3-6）。应用这个模型，我们研究了与肝癌侵袭性相关的一些因素，包括癌基因、抑癌基因、抗转移基因、生长因子、细胞外基质和肿瘤血管相关因素等；更重要的是可在裸鼠身上进行干预治疗研究以筛选抗转移的新药新途径，包括反义核酸（图3.3-7）、双特异抗体、基因治疗、分化诱导治疗等。又是数以百计的裸鼠被用去，我们相信也必将给病人带来好处。

由于有了实验动物和动物实验，使临床疗效得以提高，培养了几十位研究生，获得十几个国家和部委级科技进步奖，使我们在肝癌研究领域能不断跟上国际前沿，也使我国肝癌研究的国际地位得以保持。记得1978年我第一次出席第12届国际癌症大会，我们在国际上毫无地位，但1990年的第15届和1994年的第16届国际癌症大会上，我们成为肝癌分组会的共同主席和主席。近十几年来，我国的实验动物和动物实验方面已取得很大成绩，但仍存在不少问题需要解决，要靠专业与非专业人员的共同努力。相信在我国迈入21世纪之际，我国的“实验动物和动物实验”一定能够保证医药科技腾飞之需而再立新功。

图3.3-6　高转移人肝癌裸鼠模型成功建立

图3.3-7　反义H-ras治疗组肿瘤明显小于对照组