十七、类风湿关节炎和支原体 想在人类疾病问题中科学地论断你的作为，有个极大的困难，那就是能够据以论断的具体事实太少。它不是像物理学或甚至像生物学那样的科学；这两种科学已经积累了许多数据和事实，问题是在它们之中整理，找出关系，并据以提出理论。在本世纪的大多数时间内(这是医学历史上技术成就最大的时期)，通过与动物的疾病做一些比拟(有时它们和人的某些疾病只略微有些相似)，已经发现了一些线索。 和人的类风湿关节炎相当的动物自发疾病，只有支原体造成的感染。在几种家养动物(最使人信服的是猪)，支原体造成的关节病损在组织学的细节上和人的类风湿关节炎的简直无法区分。 由于有这个线索，世界上很多实验室都设法从类风湿关节炎的关节液和组织里培养支原体，但基本上都没有取得阳性结果。偶尔有少数阳性的报告，但是我的几个实验室却未能证实它们。虽然有很多培养失败的文献，但也不能排除这个可能性，所以问题仍然没有解决。支原体是一种既奇怪又难对付的生物；在已知的几种支原体所要求的培养基里，要有一些很特别的、不可理解的营养成分。过去几年之内，在仔细研究了半个世纪之久的一些植物和昆虫疾病中，发现了几种新的支原体。千万棵迈阿密棕桐树的枯黄病死，就是这样一种微生物引起的。因此，如果说人的类风湿关节炎和某种尚未鉴定出的支原体有关，那也不会使人过于惊奇。 还发现有一个很细微的线索：支原体这一类微生物特别容易被金子的盐类所损伤。还不清楚金的作用机制，但是它有效果却是铁的事实。还有一个铁的事实，50年前已经发现注射金的盐类有时能治好类风湿性关节炎。到今天为止，一般发现只有金子能治好这个疾病，但是因为金常引起重度的毒性反应，所以它的使用受到了限制。 然而，某些动物的疾病在形态学上的类似性，其本身并不能在判断时作为太大的依据，大多数有本领负责任的研究关节炎的人，对它的意义仍然抱有赞许的怀疑态度。与此同时，累积的许多证据表明在这个病之中，免疫系统出了点大毛病。现在，有些标准教科书将类风湿关节炎列在自身免疫疾病内，目前的解释是：形成了对抗自身组织的抗体，这个异常情况的后果就是关节的病损。但它是个未曾得到确证的理论，这个方面还有许多可以推敲之处。顺便说说，正因为如此，所以才有那么多的畅销简装书，说该用什么特别的饮食、矿泉浴、体育活动、打坐入定、各种维生素等，去治疗你的关节炎。它是个还没有解决的问题。 在这种情况下，谁都能被自己的信念所主宰，在这里，我谈谈自己的信念。它和动物支原体感染之间可能存在的那个哪伯是细微的联系，以及和金子的那个故事，都使我信服了。我真数不清在过去的20年里，我在实验室里浪费了多少时问，煮制一种又一种奇特的肉汤，想从发炎关节的液体里培养出支原体来，但从来只有阴性的结果。我被这个可能性迷住了，怎么也摆脱不了。要是涉及的不是这件事，我想我的行为会被划入偏执狂一类之中。在我实验室的记录里，不时地、但总是没完没了地谈论这个问题；在内毒素、链球菌、木瓜蛋白酶等等那些比较受人重视的实验的间隙里，支原体和关节炎，就份查尔斯王(k：ng charles)的头颅那样，不断地冒将出来。我就是放它不下。 在最近几年，我的立场有了点改变。好吧，也许坚信支原体是错了，那么相信l型细菌如何7在遗传上ij型细菌是很特别的一种微生物，但在形态上却和支原体很难区分。在实验室里把活细菌的壁剥去，然后用特制的能防止他们胀破的培养基培养，就能让这种去了外套并且比较脆弱的生物生长。一旦它们适应了在培养中生长，其结果就是形成和典型的支原体无法区别的茵落集落。 10年前，我在耶鲁任病理科的教授和院长时，我在实验室就开始用没有壁的细菌做工作，后来我把它们带到了斯隆一凯待琳。我从来还没有研究过有如此之多诱人但无法报道的方面的问题。我认为ij型苗是非常有趣的生物，能带领研究人员由花园中的一条小路走到另一条小路。这里有一个例子： 有一个能将正常的链球菌变成l型的好办法：向细菌生长的琼脂板上加上不同浓度的青霉素。青霉素能使这些细菌不合成细菌壁的成分；如果青霉素的浓度合适，就能既不杀死它们，又能制造出没有壁的细菌。它们形成菌落的方式立刻就改变了，他们生长所需的营养物质也变了，变得和支原体的相似了。称它们为l型，是因为它最初是由伦敦李斯特研究所记载的，而李的第一个字母是l。将这种细菌在青霉素内培养一段时候之后，就可以不再给它们抗生素，这时它们能长久地以无壁的形式生存下去。 一个冬天，我实验室内花园中的一条似乎已无前途的路豁然开朗了。我那时由于其它原因给一些脉鼠注射了青雷素，出乎我的意料，不到3天它们都死了。那时，我才知道了我在传染病方面的一些同事早已知道的事：青霉素能使脉鼠死亡。的确，如果弗劳里(f10rey)和弗莱明(f1eming)最初用了脉鼠做青霉素的实验，也许我们怎么也进不到抗生素的时代。对于为什么这种动物用了青霉素会死掉，从来也没有令人满意的解释。 我想这件事可能和青霉素能将正常细菌变为ij型细菌有关。已经知道脉鼠体内带有自已品种的链球菌和肺炎球菌，常常在它们的淋巴结内造成隐性的感染，但也有时爆发流行，成为严重的致死性感染。也许由于青霉素在这些动物体内的合适浓度，造成了有新的毒性的l型茵群。无论如何，这似乎是一个可以探讨的想法；我就定了几十只脉鼠，并且开始写出实验计划。由于学院购买部门常有的那种耽误，当我能去做的时候，已经到了3月中旬。 我们用致死量的青霉素注射了30只脉鼠，并且仔细地准备好，当它们死亡时做血液和各个组织的细菌培养。到第3天一切都已准备停当，但是一只脉鼠也没死亡，甚至没有有病的征象。又注射了一些青霉素，一次比一次剂量大，但是那些动物都活得很好。 我们认为，一定是弄错了脉鼠的品种。我们又向康涅狄克和纽约的其它饲养商订购了一些，又重新开始。这时已是4月下旬。我们进行了一个更大、更有秩序的实验，因此后来的结果就使人印象更深：一只脉鼠也没死，甚至一只也没病。 我们回去查了文献，在有些地方找到了关于这个现象的差异的少数记载。荷兰一个实验室报道说，他们的脉鼠逐渐对青雷家有了抵抗力，因而他们把实验停了下来。但是大多数文章都说青雷素即使量十分小，也造成90％至100％的死亡。 我们把这件事放到了一边，在夏季和早秋忙起了其它事衍。这时，忘记了是由于什么原因，我们又重新试了起来，弄了10几只脉鼠做青霉素的实验。这时已经是11月上旬。这次所有的动物都在3天之内死了，一批接一批。我们又用了更多的脉鼠，它们全都受到了青雷家的毒害。在其后的5个月里，我的实验室堆满了为分离ij型细菌的培养物；虽然我们的结果仍然都是阴性。但我们对预期的结果很乐观，很热心。这时到了3月下旬，一切都停摆不动了，青霹素不再造成死亡了。从那以后，我们建立了一个实验室常规，每两星期给6只脉鼠注射青雷素。在夏季和早秋没有死亡；然后从11月开始又发生死亡，一直到3月，这时又停止了下来。 我们这样做了3年，青霜素造成死亡的时间一直不够长，不能让我们将预先计划的实验做完，也一直未能找出这个随季节变化的规则的道理，甚至也没能对这些情况写个有意思的说明拿去发表。那些发现现在还在我的笔记本里，定在那里，未得到解释，等待着再一个冬天。 在反复做肠鼠实验的那段时间内，我的同事麦格雷(d。rothy mcgregor)和我，一直不停地用类风湿关节炎患者的关节液和活体组织检查的滑膜组织分离l型细菌；这些标本都是纽约和纽黑文各个医院的外科同事热心提供的。从第一次认为它是个好设想到现在，已经是10年了，我们一直研究着它，一次也没有培养出有点像l型菌落的东西，但是在培养了24小时左右之后的关节液离心沉淀物中，见到过一些东西，看起来有些像l型茵；我们还从大多数关节液和活体组织中培养出一种称为棒状杆菌的细菌。这些细菌看来都相似，行为也相似，从其它种类的关节炎的液体和滑膜组织中部没有分离到这种细菌。也许最后台发现这个设想是对的。也许那里有一种ij型细菌，习性类似文原体，也许它们是ij型棒状杆菌，也许它们和类风湿关节炎的原因有什么关系。我希望真会如此，因为对这个问题用了那么多的时间。 在1971年，加州大学戴维斯分校请我做为特聘(re8ents)教授去访问两周。这个美好的邀请有点让人受宠若惊，其中还包括一些悦意而又不是十分花密精力的任务，如做几个演讲，举行几次非正式的讨论会，还有机会第一手地去了解学习我所感兴趣的任何研究项目。我赶快接受了邀请。不论是什么条件我都会接受，但最吸引我的是发出邀请的科室以及让我去的那所大学的部门。那是它的兽医学院。 加州大学各个分校都各自发展了某个特别强的方面。过去几十年以来，戴维斯以拥有国内最好的兽医学院而著名。能和它相比的只有康奈尔、爱荷华和宾夕法尼亚。这个领域最初吸引了我是由于肖普(rjchard shope)的影响。在冲绳住在一个帐篷里的那几个月里，肖普成了我的好朋友，他常在漆黑的夜晚详细地告诉我兽医科学的成就以及他对兽医工作者的崇敬。他自己当然先是学的人医，但是他的大多数实验工作涉及的都是动物的疾病(在他的生涯中，很多时间用在了免乳头瘤和猪流感上)。在动物医生中，他有许多好朋友和同事。他有许多著名的荣誉学位，但他最感珍贵的，是乌得勒支大学的荣誉兽医博士学位。 在戴维斯兽医科学中心，给了我一个带有小实验室的办公室，并且允许我自己去转。那些大学生是相当令人惊奇的。作为一个教师和医生，过去我一直认为医学生是拔尖的，我完全没料到像戴维斯兽医学生是那么卓越的青年男女。我不无伤心地要说，他们的智力和热情，他们的好奇和质疑，以及最重要的他们作为大学生而具有的那种纯真的乐趣，使他们比我在医学院里所熟悉的那些青年更令人感到兴趣。 看着那些学生和教师巡视病兽也使我有些震惊。他们并不把他们服务的对象作为有趣的物件或需要解决的技术问题来对待，而我原来却以为会是那样。我们巡诊查视了病牛病马的棚，病猪的栏，装了几十只爱犬爱猫的小屋、鸟笼，甚至两个住着猴子和猩猩的锁着的病房；这些学者和他们的教授把这些动物都看作是独立的个体，它们都受到了很有感情、很受重视的对待。假如我躺在纽约市任何一个医院的病床上，所能期望得到的也就是那种感情和那种重视。 后来，在和学生的讨论会上，我发现戴维斯兽医学院的入学竞争程度和进入医学院一样激烈，甚至更有过之，但竞争的缘由却不相同。不同的学生在脑子里对事业有不同的看法，有些想专门于大的牧场，有的要专门于养马事业，有的要专门于城市的爱物宠物(鸟兽)，有一些则要在联邦农业部或兽医学院寻找研究工作或教职工作；但是似乎没有一个人脑子里想的是高收入，或是显赫的社会地位。他们之所以在那里，过那段最美好的时光，是因为他们喜欢动物。 邀请我的原因之一是我曾研究过支原体。由于科学上和经济上的原因，支原体在兽医界受到特殊的重视，因为它们造成严重的流行性致死的疾病：牛的胸膜肺炎；猪、羊(绵羊、山羊)的关节炎；鸡、火鸡和其它鸟类的肺炎和脑炎；还有很长的一个其它的单子。一种有如此广泛的动物宿主的病原体(甚至还扩展到迈阿密的棕搁材)，却似乎对人类没什么(至少相对说)兴趣，这可是个特别奇怪的事。肺有一种重要的疾病，我过去在洛克菲勒研究所曾对它做过研究，当时曾称为病毒性肺炎或原发性非典型肺炎，最后证明是一种支原体(现在称为肺炎支原体)造成的；现在还知道有几种支原体与生殖系统的感染有关(也可能和引起自发性流产有关)；但是除了这些疾病之外，认为人类不容易发生支原体的感染。但是，由于一些动物疾病在关节和血管的病理变化细节上，的确很保人的某些疾病(例如类风湿关节炎、狼疮、动脉的炎症、脑炎等等)，又由于我正好对这方面很感兴趣，所以才会邀我到戴维斯来。 戴维斯的艾德勒(henry adler)教授和他的禽病小组，多年来研究鹊鸡败血病支原体引起的一种禽的呼吸系统疾病。这种支原体有一个变种(s一6种)很特殊，因为它能在火鸡引起很不一般的神经性疾病。将s一6支原体的悬液给雏火鸡注射，第六七天火鸡就发生昏迷，12小时之内就会死去。死亡是由于有选择地破坏和阻塞了脑内的血管；除了脑内的以外，只有关节周围结缔组织中的血管受到影响。我对这些动脉的病损特别感兴趣，因为它们和人类结节性多动脉炎的病损非常相似。几年以前，我在耶鲁病理科时，就开始研究这种文原体。我还知道了s一6支原体对火鸡脑中的动脉有特异的亲合力；感染之后一到两天，在这些血管里就能查出支原体的抗原，它们在被覆细胞的下面密集成团，而且常扩展到动脉壁的全层。这些生物带有某种神经毒索(到现在还没搞清它的化学性质)，如果经静脉注射，它能在一个小时之内造成脑广泛损害的表现。这种牵累必须通过血道进入脑内才能发生作用；如果将同样的剂量或更大的剂量直接注射到脑内，则看不到有毒性的表现。这种毒家有很明显的物种特异性：它只作用于火鸡，对鸡、鸭、鸽子没有作用，对大鼠、小鼠、田鼠也没有作用；在火鸡，也只是对雏火鸡有作用。 在这之前，我曾在几年里研究过另一种感染大鼠、小鼠的文原体，溶神经支原体。它是非常脆弱的一种生物，在任何培养基里都很难生长，它产生另一种神经毒索，只作用于大鼠和小鼠，对其它实验室动物或鸟类没有影响。那个毒素本身也很娇搬，不容易对付。它可以经冰冻保存，但如果在室温下放几个小时，就完全失去作用。它在脑内造成的病变不累及动脉；它在大脑皮质构神经元之间造成广泛的囊状空隙，很保人类有些脑病中的海绵性病损。 这时，有了用金的盐类治疗类风湿关节炎的事。在1930年代后期，萨宾(aibert sab蛔)在感染的小鼠内发现了一种能引起大鼠和小鼠广泛关节炎的文原体——关节炎支原体，他是在做一个和这个没有关系的题目，是在将小鼠的组织悬液从一个动物传种到另一个动物的过程中发现的。那时，知道了金的盐类能治疗人的类风湿关节炎，因此萨宾没有冒多大的险，就用金治疗他的小鼠。效果非常显著：关节消了肿，支原体消失了。由于萨宾，从那时以来，发现金子对动物的各种支原体感染都有效。这是个很有意思但没有什么实用价值的发现，因为支原体的疾病可以用更便宜更安全的抗生索治疗；但它在思考探索上却有很大的用处。这对于类风湿关节炎可能是支原体的感染，又提供了一个间接的证据。作为题外的话，在这些意外偶然的发现之中，值得谈一谈法国医生福雷斯蒂埃(forestter)最初发现金对关节炎有效果的事。他在20年代研究结核病的治疗，试用了各种金属(包括金)的盐类。结核病都没有见好，但是其中一些病人还有类风湿关节炎，关节的病却被金治好了。 大鼠和小鼠的关节炎支原体感染仍然是个很有意思的疾病模型，但它和人类关节炎的类似性还不如另一种疾病，那是猪的一种自发病，在猪之间很容易传播(但不感染其它动物)，是由只见于猪的一种支原体
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