嗅觉和寻找道路的耗子

    在30年代末期，我在神经病院神经科做住院大夫期间，懂得了一点嗅觉的问题。那时，过去的神经外科主任埃尔斯伯格(j03eph ehbers)大夫还在那里工作。他在科学上着迷的是，用嗅觉的敏感性作为诊断胞内疾病的征象。他设计了一个有玻璃瓶和喷气的复杂系统，连上能正好插到鼻孔里的小管。他和他的助手用它来大致定量地测定两个鼻孔对极少量松相、樟脑、佳皮等的感受性。这个小组使用这个办法，能够判定某些位于额叶和颈叶深部某些肿瘤的位置。在这个医院里数目不多的病人中，其结果非常显著。但这个办法有个麻烦，做检查的技术员要有耐心，要有经验和高超的技艺，加上在住院病人中其结果有意义的只占如此小的比数，所以最后放弃了这个办法。神经外科的年轻大夫没有人对它有很大的兴趣，所以埃尔斯伯格退休后，这项研究就停了。 那时我对这个问题看了些书，发现关于嗅觉的文献既少又不够明确，好像大家对这个问题知道的都不多。嗅觉的感觉细胞是真正的脑细胞，也是唯一和外界接触、其本身直接感受外界环境信息的脑细胞。其他有关触、体位、听和视的感觉，都依赖一些高度特化的受体细胞在外围接受了适当的刺激后，发放神经冲动，冲动传送到脑内部的一个个中枢，它们才产生那些感觉。嗅神经细胞位于鼻子里高处的嗅粘膜的表面，它们最特别、最使人惊奇的是，它们在那里生生死死，繁殖替补。其它所有的脑神经细胞都没有这种分裂再生的能力；它们都在那里活一辈子；那些衰老死去的也不被替补。可是嗅觉神经细胞却不断生长。在小鼠，这些细胞群体更替的期间是2至3个星期。它们还有一个特点：尽管这些细胞直接和外界接触，而且它们正是位于富有各种细菌和病毒的一段空气通道中，但它们居于其中的这些组织却不发生感染。有一段时间，曾经以为婴儿瘫的病毒是通过嗅神经细胞进入脑内的，但是后来证实并非如此。现在大家认为这些细胞表面总有一薄层粘液，是这些粘液的抗微生物的性质保护了这些细胞。 不时地在生理学文献里刊登着有关嗅觉的新知识，而且从50年代开始，为嗅觉这个现象还连续开了一些国际性讨论会。我是个局外人，但我尽量接触有关它的资料。约在10年前，有一天我撞到了一些文献，是很早以前(早在1920年代)的观察，是关于猎犬嗅闻寻路的本领。在那时，已经做了很多扎实的工作，多数是由欧洲警方赞助的，工作是研究驯犬在有许多其他人足迹的野外追踪某一个人的本领。 其中有很多是铁事性的，根据的是狗在现场追踪试验和部门之间比赛时的一些单个的观察。但是软事的数量很多，而且也很一致，所以就成了大家都认可的共同看法：一只训练良好的猎犬，能够十分准确地辨别出一个人足迹发出的某种气味，在有了足迹的48小时之内都能追踪，而且能在遗留下来的许多其他人的足迹中区别出某个具体的足迹。 如果真是这样，那表明狗能根据嗅到的人足迹所散发出来的气味，将每一个人区别出来。但是已知还存在着能够做到这一点的另一个精密确切的生物系统，那就是存在于身体各个细胞表面上，表明为自我的那些免疫标志；由于能够识别这些化学物质，所以就能在移植了别人的皮肤之后，一定会像手术那样准确地将那移植的皮肤排斥掉；只有从一卵双胎之一取下皮肤，缝到双胎的另一个身上，才不会被排斥。除了在一卵双胎之间交互组织移植以外，什么时候都要发生这个现象。地球上40亿人中任何一个人的皮肤移植给任何一个其他人，都不会成功。近来已经可以移植肾脏，甚至心脏，但那是在用药物制服了淋巴细胞之后，因为通过免疫功能排斥非自我的组织的，正是淋巴细胞。 我觉得很奇怪，怎么在进化之中会产生出分得很开、互不相关的两个系统，却有着同一种功能。我开始想象在进化的早期，这两个系统可能是由一个原始的系统发展而来，当时那个系统可能是为了最初的生物区别自己的和非自己的细胞的表面。已经知道，在最古老的后生动物(例如海绵和珊瑚)中就有许多这类机制。莫斯科纳(moseona)多年以前发现，把两种海绵的分散的细胞混在一起，放在盐水中混悬、搅动，两种细胞会聚集成两个集团，每个集团都只是由两种之一的细胞组成。这些细胞真地能把同一类的细胞辨别为自我，同时还能避免和非自我的细胞粘结在一起。西奥多(jacque：theod。r)从一个礁石上同一个品种但属于两个群体的软珊瑚中各取下一块，放在一起，发现它们在融合成了一个珊瑚群体之后，这两部分在最初靠在一起的那个界面处又互相分开了，界面那里的细胞都死了。近来希尔德曼(h z1demann)和他的同事在海绵上也见到同样的移植一排斥情况：同一群体的海绵会永久地融合在一起，但是属于同一品种但不属于同一群体的海绵，则在融合10至12天之后，又互相排斥。此外，海绵似乎对这件事情还有特别的记忆：将分开的这两块海绵换个表面再行接触起来，排斥的反应就加快了，发生在2至3天之后。这个现象很像在小鼠中的排斥移植物：第一次移植的异种小鼠皮肤在8至10天内排斥，但第二次再移植同一种组织时，则在3至4天内排斥。 在小鼠，排斥移植物的反应主要是靠一种淋巴细胞的功能，它称为t淋巴细胞，因为它来源于thymus——胸腺。这个反应受一组特殊的基因(称为h 2位点)的控制，它们都坐落在同一条染色体上。在人类，同样的一种管理区别自我和非我以及排斥移植组织的基因位点，称为hla位点。 几年以前，我受邀到一个讨论免疫研究未来方向的免疫学大会，做一次演讲，我谈了个体标志的问题，并且提出了一个看法：建立起组织相容性免疫标志，和利用嗅觉这两个精致而复杂的个体标志系统，如果它们在发生学上不密切相关，那么自然界就是过于大方和浪费能源了。那时我想在生物学上开个小小的玩笑，预言说，会发现标记这两个系统的是同丫组基因，而且还说有一天“会利用人类最亲密的朋友(狗)闻嗅出在组织相容上合适的供组织的人”。 不久以前，我和博伊斯(edward boy8e)博士谈论这个问题。他在斯隆·凯特琳有个研究室，每天都使用精心纯种交配培育的、有明确不同的许多株的小鼠。他的妻子珍妮特·博伊斯(jeanette boyse)直接负责监护着这些同基因异系(c。n—8enlc，为方便以下称它们为同系异——译者)小鼠的繁殖。这些小鼠在遗传上唯一不同之处，是它们第17根染色体上的h2位点有差别，这是管理移植物排斥的位点，是组织抗原性的“主要组织相容性复合体”的编码。这些小鼠都养在透明的罐子里，所以能密切而经常地监看它们的交配行为。博伊斯夫人刚刚发现某个品种的雄鼠愿意和具有不同h 2基因的雌鼠交配；因此，很可能雄鼠能够嗅出那个差别。由于这两种小鼠在遗传上只在h2上不同，其它完全相同，所以显然雄鼠嗅到的那个差别，就和自我和非我在气味上的不同有关。 没用多久，博伊斯夫妇和斯隆·凯特琳的两位年轻博士后成员山崎和山口，证明了h 2同系异小鼠在交配上的喜好性是真实的、确切的，在统计学上有显著的意义。我们这时就转到另一种较为简单但能够解决同一个问题的办法，在开始时，那就是训练寻路的小鼠。 简单说来，这项技术根据的是经典的y型迷路(迷宫)。从y的那两条文路飘来两种不同的气味，一个是寻路小鼠自己那个品种的气味，另一个是只有h 2位点不同于它的另一个同系异品种小鼠的气味。选对了路，就给小鼠一滴水做为奖赏；事先24小时不给寻路的小鼠水喝，以便让它们急切地想得到那滴饮水。开始训练的时候，先让小鼠区别樟脑和松柏的气味；当它们懂了的时候。再让它们区别自己的和另外一种完全不同的小鼠的气味；最后，让它们区别同系异品种的气味，具体说，就是区别b6(它自己)和b6h 2k(另外那个品种)小鼠的气味。 这些实验真有用，而且到现在还有用；它的可重复性和一致性都非常高。在过去两年里，已经教出了8个能够嗅出h2的聪明小鼠。每一次试验都让小鼠向靶的跑24次，y形两条路上的气味目标是随机更换的，让不知道结果是对还是错的第三者将选择的正确与否记录下来。当在y迷路的一条路的末端放上要检测的同类系小鼠的时候，每个寻路的小鼠都学会了区别它自己的和同系异小鼠的气味，而且在统计学上是有显著性的。在迷路末端的盒子里放上小鼠各种组织(包括脾、肝、肾、肺、脑等)匀浆(搅碎的组织)，它们的气味是分辨不出来的；放上胚胎鼠，它也区别不出。但是小鼠却能够辨别尿液，甚至其准确性还大于辨别整只的活鼠。将尿液放在培养皿里，甚至将尿液稀释40倍，寻路小鼠还能区别出同系异小鼠尿液的气味。这个有气味的物质非常稳定，煮沸一小时它还存在。它的分子很小，能够穿过透析袋。 后来我们发现，这两个同系异品种小鼠杂交后f2的分离株也能嗅出那个气味，这样就确切地排除了气味是由亲代环境或是由同窝使用的箱子传下来的了。 最好是能知道最后进入尿液、能够表示自己的那种有气味的物质，是体内什么细胞制造的。我想最可能是淋巴细胞本身，因为在造成同种移植排斥机制中起主要作用的是淋巴细胞。在蒙内尔研究所目前尚在进行的一项实验已经取得了一些证据，似乎支持这个设想。山崎将b6小鼠转化为同系异b6h2k小鼠，他是照射b6小鼠，将它的骨髓细胞完全杀死，然后输给它h2k族小鼠的淋巴细胞，让b6小鼠已经空了的骨髓腔里长满h2k细胞。这样就便过去纯粹的b6小鼠变成了其淋巴细胞有k标记物的小鼠(b6h2k)。将这个变了样的小鼠的尿液，放在y迷路上实验，看看受过训练的寻路小鼠认为它是什么气味。它分辨出那是k的尿液2这表明那个有气味的东西是由骨髓细胞(最可能是骨髓中的淋巴细胞)的活动而分泌到尿液中的，而且还可能在尿液中浓缩了。 这个气味还和所谓的布鲁斯效应(bnce e地ct)的中断妊娠现象有关。这个反应很特别，发生在一个刚妊娠的小鼠和另一个不相同的雄鼠接触的时候，这时妊娠立即中止，雌鼠又进入动情周期(即进入允许交配的时期——译者)。如果孕鼠仍接触原来使它怀孕的那种鼠，就不会发生这种现象。 使用了只是h 2有差别的同系异小鼠，山崎和他的小组发现把原来的那只雄鼠拿开，放入同一品种另一只雄鼠，并不引起布鲁斯效应；但是如果新的雄鼠在h2位点上有所不同，这时，大多数雌鼠的妊娠就会中止，并且恢复了动情周期。并不真需要有一个h 2不同的雄鼠出现在眼前，只要那个品种雄鼠的尿液在孕鼠的附近，就能造成同样的结果。· 相同系异雄鼠或它的尿液接触时，都不引起布鲁斯效应。因此，造成这个效应的一定是孕鼠感受到了两个清楚的不同情号，一个表明是雄性，另一个表明出现了一个h2位点不同的雄鼠。 对于布鲁斯效应我不知道有什么令人满意的解释，毫无目的论的解释。它也许是促进杂合性，并在一定程度上减少相近品种交配的一种建立在体内的反应。也许——这是我喜欢的目的论说法——只是因为在近处有一个不同的雄性，和原来与这个雌鼠交配的雄鼠在h2气味上不相同的雄性，就表示原来的那个父亲已经离开，已经不再期望他来保护未来的那窝小鼠；因此，已经到了让那个雌鼠放弃这次妊娠的时候，并且再从头开始。我们的实验并没有告诉我们这些，它只告诉我们：雄鼠气味的特殊性和免疫学上的特殊性，二者是由同一串密码编码的。 去年，博伊斯博士和我有机会观察了寻踪的狗是怎样行动的，先是在巴尔的摩警察部门的驯犬站，后来是在伦敦城南苏格兰场的驯犬站。我们看到了许多，足以使我们相信：真地能够特异地、有选择性地追踪一个人，它也是可以重复出来的现象。因此完全可以做一些实验解决：一卵双胎是不是留下有相同气味的踪迹的问题，甚至可以设法研究准确的追踪和人类hla类型的关系(我知道在这方面会有一些难以克服的技术问题)。无需说明，我们对这两方面都还没有开始进行工作，但就我们已经发现的一些情况来说，它们如果没有科学上的价值，至少也是蛮有兴趣的扶事。有一件我们过去不知道的奇怪之处是，狗在路上寻追某个人的时候，并不像在电影上那样，把鼻子贴近地面，而是在向前走的时候，把头伸得高高的，还伸向左右两侧。当那条路拐了个急弯的时候，狗一定会走过头，但当它回过头又抓住它的时候，靠的是闻嗅地面之上的空气；它不是从地面取得线索，也不从脚印上取得，而是从地面上散发出来的什么东西得来的。 在苏格兰场做实验的时候，我们带去了曾经放在两种同系异小鼠许多笼子里的一些纱布块，这两种小鼠只是在免疫性自我标志的基因上有差别。我们请驯大人看看他的狗能否区别这两种纱布。把那些纱布块随机地间隔一定距离放在一长段爱地里，让狗闻闻选定的那种气味。狗很快向前跑，头保持在纱布之上几寸高，最后它来到正确的那块纱布，用牙干净利落地叼起来，就像叼晚报那样把它送给自己的主人。整个过程似乎毫不费力，几乎完全像是自动的。从狗的观点看，它真是再简单不过了。如果我们人类具有能标出我们每一个人的外激素(我很高兴地要说，作为一般规律，我们闻不到它们；在这种情况下社交的生活已经够复杂了)，苏格兰场的狗一定能够闻得出来，并且可以很容易把任何一个尿液和其他所有的尿液标本的气味区别开。对此，我一点也不感到奇怪。 即使寻路的小民和y迷路在技术上有它的限制，现在也应该能多少弄清h2编码的尿液内那个气味物质的化学本质。的确，山崎和山口两位博士已经为此而将他们的实验室搬到了费城蒙内尔研究所内，因为有关气味物质的化学，是那里的高尖技术专长。的确有些有意思的问题。怎样的一种耐热物质能在结构上如此变化，为无数小鼠做出每一个小鼠独特的自我标志?而且以同样的办法标记出40亿个不同的人?我猜想它一定是一组化学物质，可能属于同一种类但在结构上有所差别、能够组成无限数量混合体的东西。可能只是组内的这个或那个成员的数量有点小小的改变，使每一个个体以气味发出一个独一无二的和弦。 也许是同样的一些成组的分子信号的安排，是造成无数免疫系统细胞标志类型的原因。可以想象组织的抗原也是同样的一组不同的信号，以不同的浓度来显示各自的独特性。不是不能想象：发现使嗅感觉细胞发出信号的那些分子构形，到头来，和激发t淋巴细胞的是相同的，或是极为相近的。把这个情况尽量扩展到可能扩展的地步，甚至还能想象，在胚胎细胞寻找目标之中，在海绵的保持自我之中，以及在一个阿米巴之内维持其内部隐私之中，都可能有这一类的信号安排在运转。如果真是这样，它就给单个细胞的生命添加了更多的复杂性。一个单细胞的生命也不简单，尽管我现在已经失去了这样说的权力，因为我已经失去了久远以前我在一个细胞阶段时的一切记忆。